Alzheimers L Disability Brain Care 21st September Memory Lossc Sympathy Aging Tolerance c Lost Medicine Mind )LStQ/©hd Elderly 第五章 e 治疗阿尔茨海默病药物 )儿5 Mood SwingsCampaign St.mulat.on People Language Problems ifficulties Mental Support Aging Support Psychology Concern Neurology DisabilityDistraught Amesia Campaign Losing Grandmother Memony Los Forgetting
第五章 治疗阿尔茨海默病药物
阿尔茨海默病 (Alzheimer's Disease,AD):以潜隐性起病、痴呆缓慢进 行性加重为特征，以神经元变性、丢失引起的脑萎缩，老年斑(SP)和神经 原纤维缠结(neurofibrillar tangles,NFT)为主要病理改变，主要集中在项 叶、颢叶、额叶联合皮层，如大脑皮层、海马以及基底前脑等。 变性疾病 非变性疾病 阿尔茨海默病 血管性痴呆 痴呆的病因 路易体痴呆 感染性痴呆 Pick病 中毒性脑病 额颞叶痴呆等 脑积水等
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s Disease，AD)：以潜隐性起病、痴呆缓慢进 行性加重为特征，以神经元变性、丢失引起的脑萎缩，老年斑 (SP) 和神经 原纤维缠结 (neurofibrillar tangles，NFT) 为主要病理改变，主要集中在顶 叶、颞叶、额叶联合皮层，如大脑皮层、海马以及基底前脑等。 痴 呆 的 病 因 变性疾病 阿尔茨海默病 路易体痴呆 Pick病 额颞叶痴呆等 非变性疾病 血管性痴呆 感染性痴呆 中毒性脑病 脑积水等
505015050 65-6970-7475-7980-8485+ Dr Alois Alzheimer 1864-1915 Auguste D. German -First seen by Dr Alzheimer in NORMAL ALZHEIMER'S neuropathologist psychiatrist. 1901 when she was in her early 50s In a 1906 lecture he first described the -Memory impairment disease which now -Hallucinations anguage carries his name. Executive dysfunction anguage Memory
Dr Alois Alzheimer 1864 - 1915 Auguste D. -First seen by Dr Alzheimer in 1901 when she was in her early 50s -Memory impairment -Hallucinations -Executive dysfunction
ad and the brain Preclinical AD Mild to Moderate AD Severe AD Extreme Shrinkage of Cerebral Cortex ortical Shrink Extreme Shrinka学d Shrinkage of Hippocampus Hippocampus Hippocan 大脑皮层开始萎缩 ·内嗅皮层海马 广泛性大脑严重萎缩 ·Mild AD记忆缺失，困惑，判断困难， ·临床症状前10-20年 依赖他人照料，体重减轻，旗 情绪变化，焦虑 痫，感染，嗜睡，失禁 ·记忆损害 ·Moderate AD语言和思维困难，不 感染死亡 安，激惹神经志恍惚
Preclinical AD • 内嗅皮层-海马 • 临床症状前10-20 年 • 记忆损害 AD and the Brain Mild to Moderate AD • 大脑皮层开始萎缩 • Mild AD 记忆缺失, 困惑,判断困难， 情绪变化，焦虑 • Moderate AD 语言和思维困难，不 安，激惹 神经志恍惚 Severe AD • 广泛性大脑严重萎缩 • 依赖他人照料，体重减轻，癫 痫，感染，嗜睡,失禁 • 感染死亡
AD病理特征 老年斑(Amyloid Plaques)、神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangles) Amyloid Plaques AB40~42聚合 淀粉样蛋白假说： *AB沉积是AD发病的中心环节 *A形成受遗传因素和环境因素影响 *减少或清除已形成的AB斑块的措施 可以预防和治疗AD Neurofibrillary tangles(NFTs):细胞骨架微管相 关蛋白质“tau”聚集. Tau蛋白过度磷酸化：CDK5、GSK-3邹 微管解聚
AD病理特征 老年斑（Amyloid Plaques ）、神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles） Neurofibrillary tangles（NFTs）: 细胞骨架微管相 关蛋白质“tau”聚集. Tau蛋白过度磷酸化：CDK5、GSK-3β 微管解聚 Amyloid Plaques Ab40~42 聚合 淀粉样蛋白假说: *Aβ沉积是AD发病的中心环节 *Aβ形成受遗传因素和环境因素影响 *减少或清除已形成的Aβ斑块的措施 可以预防和治疗AD
Immunisation with AB42 200um Amyloid Plaque Bacskai et al.(2003)PNAS Schenk D,Barbour R,Dunn W,et al.(1999)Immunization with amyloid-B attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse.Nature,400:173-177
Amyloid Plaque Bacskai et al. (2003) PNAS Immunisation with Ab42 Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al. (1999) Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature, 400: 173-177
Neurofibrillary Tangles,NFTs
Neurofibrillary Tangles，NFTs
病因及发病机制 遗传因素 神经递质障碍 细胞骨架改变 氧化应激 细胞凋亡 炎性免疫反应
病因及发病机制 遗 传 因 素 神 经 递 质 障 碍 细 胞 骨 架 改 变 氧 化 应 激 细 胞 凋 亡 炎 性/ 免 疫 反 应
AB的积累： AB过量表达 Microglia Aβ降解酶降解减少 Blood vessel AB通过血脑屏障的清除减少等 Neuron AB的积累导致 突触功能减弱 Mitochondria 影响相关的信号转导 Oligomers Truncated E4 改变神经元活性 Signaling molecules 引发胶质细胞释放神经毒性物 AB-degrading 脂转运蛋白ApoE4会减少AB的清除，促 Impaired enzymes 进AB的沉积，在Stressed:细胞内， synapse a-Synuclein ApoE4被降解为具有神经毒性的片段， Neurite Amyloid 扰乱细胞骨架和影响线粒体的功能。 plaque APP/AB ApoE4 Neurofibrillary tangles ApoE4 Tau ApoE4激活周细胞和内皮细胞中促炎细胞 因子亲环蛋白A一基质金属蛋白酶-9 Aging,Comorbidities (Head injury, Copathogens (a-Synuclein, (GypA-MMP-9)信号通路，影响血脑屏障 Cardiovascular risks, Diabetes mellitus, TDP-43,etc.) Inflammation,etc) Neurodegeneration Cognitive deficits
Aβ的积累： Aβ过量表达 Aβ降解酶降解减少 Aβ通过血脑屏障的清除减少等 Aβ的积累导致 突触功能减弱 影响相关的信号转导 改变神经元活性 引发胶质细胞释放神经毒性物 脂转运蛋白ApoE4会减少Aβ的清除，促 进Aβ的沉积，在Stressed细胞内， ApoE4被降解为具有神经毒性的片段， 扰乱细胞骨架和影响线粒体的功能。 ApoE4激活周细胞和内皮细胞中促炎细胞 因子亲环蛋白 A -基质金属蛋白酶-9 (CypA-MMP-9) 信号通路，影响血脑屏障
遗传因素 Chromo- Gene defect Phenoty pe some 21 β-APP mutations TAILAβpeptides,orAβ40 peptides 19 ApoE4 polymorphism Density of AB plaques vascular deposits 14 Presenilin 1 mutation TProduction of AB42 peptides 1 Presenilin 2 mutation Production of AB42 peptides B-APP amyloid precursor protein APP Chromosome 1 Chromosome 14 Chromosome 19 Chromosome 21 APP PS-1 APOE PS2
遗传因素 Chromosome Gene defect Phenotype 21 β-APP mutations ↑All Aβ peptides, or Aβ40 peptides 19 ApoE4 polymorphism ↑Density of Aβ plaques & vascular deposits 14 Presenilin 1 mutation ↑Production of Aβ42 peptides 1 Presenilin 2 mutation ↑Production of Aβ42 peptides β-APP = amyloid precursor protein = APP