第十七章出生缺陷 出生缺陷( birth defect也称为先天畸形( congenital malformation), 是患儿在出生时即在外形或体内所形成的(非分娩损伤所引起的)可 识别的结构或功能缺陷。出生缺陷的发生原因比较复杂,有些与遗传 因素有关;有些与环境因素有关;有些则是遗传因素与环境因素共同 作用的结果。出生缺陷一词一般不包括代谢缺陷的患者。 Kennedy(1967)综合分析了世界各国近2000万新生儿的畸形发 生状况,结果显示:根据医院出生记录统计的畸形儿发生率为126%, 根据儿科医生查体结果统计出的畸形儿发生率为45%。1966年世界 卫生组织对16个国家25个妇幼保健中心的421781例产妇进行了规 范化统计,结果显示:畸形儿占总数的1.73%。在出现的各种畸形中, 四肢畸形占26%,神经管畸形占17%,尿生殖系统畸形占14%6,颜 面畸形占9%,消化系统畸形占8%,心血管畸形占4%,多发畸形占 2%。据报道,1965年日本新生儿的畸形发生率为6%,1984年上升 为14%,20年内增长了1倍多 从1986年10月至1987年9月,我国卫生部组织由华西医科大 学负责及29个省市自治区945所医院和妇幼保健院参加,对全国 1243284例围产儿进行了监测,结果显示:畸形儿的发生率为1.3%, 其中以神经管畸形和唇腭裂畸形的出现率最高 近些年来,随着现代工业发展和环境污染的加重,出生缺陷的发 生率有上升趋势。同时,由于生活水平的提高和医疗条件的改善,感 染性疾病、营养性疾病和老年性疾病的发病率和死亡率明显下降。因 此,出生缺陷便成了危害人类健康的严重疾患,受到世界各国的高度 重视。近年对出生缺陷进行了广泛的监测和病因学调査,并开展了深 入的实验研究,取得长足的进展 第一节出生缺陷的临床
1 第十七章 出生缺陷 出生缺陷（birth defect）也称为先天畸形（congenital malformation）， 是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩损伤所引起的）可 识别的结构或功能缺陷。出生缺陷的发生原因比较复杂，有些与遗传 因素有关；有些与环境因素有关；有些则是遗传因素与环境因素共同 作用的结果。出生缺陷一词一般不包括代谢缺陷的患者。 Kennedy（1967）综合分析了世界各国近 2000 万新生儿的畸形发 生状况，结果显示：根据医院出生记录统计的畸形儿发生率为 1.26％， 根据儿科医生查体结果统计出的畸形儿发生率为 4.5％。1966 年世界 卫生组织对 16 个国家 25 个妇幼保健中心的 421781 例产妇进行了规 范化统计，结果显示：畸形儿占总数的 1.73％。在出现的各种畸形中， 四肢畸形占 26％，神经管畸形占 17％，尿生殖系统畸形占 14％，颜 面畸形占 9％，消化系统畸形占 8％，心血管畸形占 4％，多发畸形占 22％。据报道，1965 年日本新生儿的畸形发生率为 6％，1984 年上升 为 14％，20 年内增长了 1 倍多。 从 1986 年 10 月至 1987 年 9 月，我国卫生部组织由华西医科大 学负责及 29 个省市自治区 945 所医院和妇幼保健院参加，对全国 1243284 例围产儿进行了监测，结果显示：畸形儿的发生率为 1.3％， 其中以神经管畸形和唇腭裂畸形的出现率最高。 近些年来，随着现代工业发展和环境污染的加重，出生缺陷的发 生率有上升趋势。同时，由于生活水平的提高和医疗条件的改善，感 染性疾病、营养性疾病和老年性疾病的发病率和死亡率明显下降。因 此，出生缺陷便成了危害人类健康的严重疾患，受到世界各国的高度 重视。近年对出生缺陷进行了广泛的监测和病因学调查，并开展了深 入的实验研究，取得长足的进展。 第一节 出生缺陷的临床
出生缺陷的类型 从1958年~1982年间,Wlis、Grag和More根据出生缺陷的 胚胎发生过程,先后提出了大致相同的畸形分类方法。根据这种分类 方法,出生缺陷可分为以下几种类型 )整胚发育畸形 多由严重遗传缺陷引起,大都不能形成完整的胚胎并早期死亡而 吸收或流产 (二)胚胎局部发育畸形 由胚胎局部发育紊乱引起,涉及范围并非一个器官,而是多个器 官。例如头面发育不全等 (三)器官和器官局部畸形 由某一器官不发生或发育不全所致,例如双侧或单侧肺不发生 室间隔膜部缺损等。 (四)组织分化不良性畸形 这类畸形的发生时间较晚且肉眼不易识别。例如骨发育不全等。 (五)发育过度性畸形 由器官或器官的一部分增生过度所致,例如在房间隔形成期间第 二隔生长过度而引起的卵圆孔闭合或狭窄、多指(趾)畸形等。 (六)吸收不全性畸形 在胚胎发育过程中,有些结构全部吸收或部分吸收,如果吸收不 全,就会出现畸形。例如蹼状指(趾)等 (七)超数和异位发生性畸形 由于器官原基超数发生或发生于异常部位而引起,如多孔乳腺、 异位乳腺等 (八)发育滞留性畸形 器官发育中途停止,器官呈中间状态。例如双角子宫、隐睾等。 (九)重复畸形
2 一、出生缺陷的类型 从 1958 年～1982 年间，Willis、Grag 和 Moore 根据出生缺陷的 胚胎发生过程，先后提出了大致相同的畸形分类方法。根据这种分类 方法，出生缺陷可分为以下几种类型。 （一）整胚发育畸形 多由严重遗传缺陷引起，大都不能形成完整的胚胎并早期死亡而 吸收或流产。 （二）胚胎局部发育畸形 由胚胎局部发育紊乱引起，涉及范围并非一个器官，而是多个器 官。例如头面发育不全等。 （三）器官和器官局部畸形 由某一器官不发生或发育不全所致，例如双侧或单侧肺不发生、 室间隔膜部缺损等。 （四）组织分化不良性畸形 这类畸形的发生时间较晚且肉眼不易识别。例如骨发育不全等。 （五）发育过度性畸形 由器官或器官的一部分增生过度所致，例如在房间隔形成期间第 二隔生长过度而引起的卵圆孔闭合或狭窄、多指（趾）畸形等。 （六）吸收不全性畸形 在胚胎发育过程中，有些结构全部吸收或部分吸收，如果吸收不 全，就会出现畸形。例如蹼状指（趾）等。 （七）超数和异位发生性畸形 由于器官原基超数发生或发生于异常部位而引起，如多孔乳腺、 异位乳腺等。 （八）发育滞留性畸形 器官发育中途停止，器官呈中间状态。例如双角子宫、隐睾等。 （九）重复畸形
重复畸形是由于单卵孪生的两个胎儿未能完全分离,致使胎儿整 体或部分结构不同程度地重复出现。这是人类最早认识和描述的一种 畸形 世界卫生组织(WHO)在疾病的国际分类中,根据出生缺陷的发 生部位进行分类,并对各种畸形编排了分类代码。目前世界各国对出 生缺陷的调査统计大都釆用这种分类方法,并根据本国的具体情况略 加修改补充。其中12种出生缺陷是世界各国常规监测的对象,是国 际学术和资料交流中的代表性畸形。在我国的出生缺陷监测中,以这 12种出生缺陷为基础,并根据我国的具体情况增加了多见或比较多见 的9种畸形;其中尿道上裂和尿道下裂合为一类,上肢和下肢短肢畸 形也合为一类,共19种(表17-1) 表17-1我国监测的19种出生缺陷 出生缺陷 国际分类编码 出生缺陷 国际分类编码 无脑儿 740 短肢畸形(上、下肢)·755.2~755.3 脊柱裂 先天性髋关节脱位 755.6 脑积水 742 畸形足 腭裂 749.0 多指与并指(趾) 755.0~ 全部唇裂 749.1~749.2 血管瘤(73cm) 先天性心血管病 746~747 色素痣(73cm) 757.1 食管闭锁及狭窄 750.2 Down综合征 759.3 直肠及肛门闭锁 751.2 幽门肥大 750.1 内脏外翻 膈疝 尿道上、下裂 7522~752.3 *为国际常规监测的12种出生缺陷 二、出生缺陷的诊断 由于完全防止畸形的发生几乎是不可能的,所以胎儿宫内早期诊 断是预防的必要补充。随着医学的发展,越来越多的畸形可以在出生
3 重复畸形是由于单卵孪生的两个胎儿未能完全分离，致使胎儿整 体或部分结构不同程度地重复出现。这是人类最早认识和描述的一种 畸形。 世界卫生组织（WHO）在疾病的国际分类中，根据出生缺陷的发 生部位进行分类，并对各种畸形编排了分类代码。目前世界各国对出 生缺陷的调查统计大都采用这种分类方法，并根据本国的具体情况略 加修改补充。其中 12 种出生缺陷是世界各国常规监测的对象，是国 际学术和资料交流中的代表性畸形。在我国的出生缺陷监测中，以这 12 种出生缺陷为基础，并根据我国的具体情况增加了多见或比较多见 的 9 种畸形；其中尿道上裂和尿道下裂合为一类，上肢和下肢短肢畸 形也合为一类，共 19 种（表 17-1）。 表 17-1 我国监测的 19 种出生缺陷 出生缺陷 国际分类编码 出生缺陷 国际分类编码 无脑儿* 740 短肢畸形（上、下肢）* 755.2～755.3 脊柱裂* 741 先天性髋关节脱位* 755.6 脑积水* 742 畸形足 754 腭裂* 749.0 多指与并指（趾） 755.0～755.1 全部唇裂* 749.1～749.2 血管瘤（73cm） 620 先天性心血管病 746～747 色素痣（73cm） 757.1 食管闭锁及狭窄* 750.2 Down 综合征* 759.3 直肠及肛门闭锁* 751.2 幽门肥大 750.1 内脏外翻 606 膈疝 603 尿道上、下裂* 752.2～752.3 *为国际常规监测的 12 种出生缺陷 二、出生缺陷的诊断 由于完全防止畸形的发生几乎是不可能的，所以胎儿宫内早期诊 断是预防的必要补充。随着医学的发展，越来越多的畸形可以在出生
前作出明确诊断,有些畸形还可进行宫内治疗。曾生育过严重畸形儿 的孕妇,多次发生自然流产、死胎、死产的孕妇,孕早期服用过致畸 药物或有过致畸感染或接触过较多射线,长期处于污染环境及羊水过 多或过少的孕妇,均应进行宫内诊断。 产前出生缺陷的诊断方法主要包括:①通过羊膜囊穿刺吸取羊水 分析胎儿的代谢状况、胎儿的染色体组成、基因是否有缺陷等;②通 过绒毛膜活检分析胚体细胞的染色体组成;③在B超的引导下将胎儿 镜插入羊膜腔中直接观察胎儿的体表(四肢、五官、手指、脚趾和生 殖器官等)是否发生畸形,并可以通过活检钳采集胎儿的皮肤组织和 血液等样本做进一步检查;④B型超声波检查是一种简便易行且安全 可靠的宫内诊断方法,可在荧光屏上清楚地看到胎儿的影像,不仅能 诊断胎儿外部畸形,还可诊断某些明显的内脏畸形(先心、内脏外翻、 多囊肾、神经管缺损、无脑儿、脑积水、水肿儿、葡萄胎等);⑤将 水溶性造影剂注入羊膜腔,便可在X线荧屏上观察胎儿的大小和外部 畸形。如果将某种脂溶性造影剂注入羊膜腔,使其吸附于胎儿体表, 便可在ⅹ线下清楚地观察胎儿的外部畸形;⑥脐带穿刺( cordocentesis) 是在B超引导下于孕中期、孕晚期(17周~32周)经母腹抽取胎儿 静脉血用于染色体或血液学各种检査,亦可作为因羊水细胞培养失 败,或在错过绒毛和羊水取样时机的补充。有关内容详见第十八章及 有关章节 三、神经管缺损 在胚胎发育的第4周,中枢神经系统形成一个与表面外胚层脱离 的、关闭的位于胚体背部中轴线上的神经管,神经管的头部发育增大 形成脑,其余部分仍保持管状,形成脊髓。如果由于某种原因神经沟 未能关闭,于是神经组织就依然露在外面,这样的缺损可长达胚胎身 体的全长,也可以只局限于一小区域,通常称为开放性神经管缺损。 如果局限于脊髓的部分,这种异常通常就叫做脊髓裂( myeloschisis), 而头端部分的未关闭则叫无脑畸胎。脊髓裂必然合并脊柱裂( spina
4 前作出明确诊断，有些畸形还可进行宫内治疗。曾生育过严重畸形儿 的孕妇，多次发生自然流产、死胎、死产的孕妇，孕早期服用过致畸 药物或有过致畸感染或接触过较多射线，长期处于污染环境及羊水过 多或过少的孕妇，均应进行宫内诊断。 产前出生缺陷的诊断方法主要包括：①通过羊膜囊穿刺吸取羊水 分析胎儿的代谢状况、胎儿的染色体组成、基因是否有缺陷等；②通 过绒毛膜活检分析胚体细胞的染色体组成；③在 B 超的引导下将胎儿 镜插入羊膜腔中直接观察胎儿的体表（四肢、五官、手指、脚趾和生 殖器官等）是否发生畸形，并可以通过活检钳采集胎儿的皮肤组织和 血液等样本做进一步检查；④B 型超声波检查是一种简便易行且安全 可靠的宫内诊断方法，可在荧光屏上清楚地看到胎儿的影像，不仅能 诊断胎儿外部畸形，还可诊断某些明显的内脏畸形（先心、内脏外翻、 多囊肾、神经管缺损、无脑儿、脑积水、水肿儿、葡萄胎等）；⑤将 水溶性造影剂注入羊膜腔，便可在 X 线荧屏上观察胎儿的大小和外部 畸形。如果将某种脂溶性造影剂注入羊膜腔，使其吸附于胎儿体表， 便可在X线下清楚地观察胎儿的外部畸形；⑥脐带穿刺（cordocentesis） 是在 B 超引导下于孕中期、孕晚期（17 周～32 周）经母腹抽取胎儿 静脉血用于染色体或血液学各种检查，亦可作为因羊水细胞培养失 败，或在错过绒毛和羊水取样时机的补充。有关内容详见第十八章及 有关章节。 三、神经管缺损 在胚胎发育的第 4 周，中枢神经系统形成一个与表面外胚层脱离 的、关闭的位于胚体背部中轴线上的神经管，神经管的头部发育增大 形成脑，其余部分仍保持管状，形成脊髓。如果由于某种原因神经沟 未能关闭，于是神经组织就依然露在外面，这样的缺损可长达胚胎身 体的全长，也可以只局限于一小区域，通常称为开放性神经管缺损。 如果局限于脊髓的部分，这种异常通常就叫做脊髓裂（myeloschisis）， 而头端部分的未关闭则叫无脑畸胎。脊髓裂必然合并脊柱裂（spina
bifida)。无脑儿和各种类型的脊柱裂是常见的神经管缺损畸形(图 17-1),民间称之为“蛤蟆胎”、“怪胎”。其它为裸脑、脑膨出、脑积 水等 神经管畸形的病因比较复杂。有遗传因素(多基因遗传)和环境 因素(维生素叶酸缺乏、髙热、酒精及药物致畸等)以及这些因素共 同干扰神经管的闭合。此病常造成死胎、死产、瘫痪。 17-1各种类型脊柱裂示意 (一)脊柱裂 脊柱裂包括许多缺损。从字面上解释,它表示一个分裂的脊柱 其最简单的形式是脊椎的背部没有互相合并。这样的异常往往位于腰 骶部,外面有皮肤覆盖着,并且除了在患部的表面有一小簇毛外,是 不引人注意的,称为隐性脊柱裂( spina bifida occulta)。在这种情况下, 脊髓和脊神经通常是正常的,没有神经症状。 如果缺损涉及一两个脊椎,则脊膜就从这个孔突出,在表面就能 看到一个用皮肤包着的囊,称为脊膜突出( meningocele);有时这个 囊很大,不但包含着脊膜,而且还包含着脊髓及其神经。于是这种异 常就叫做脊髓脊膜突;另一种脊柱裂是由神经沟没有关闭而形成的, 于是神经组织就很广泛地露在表面,称为脊髓突出或脊髓裂 ( myelocele)。偶尔,这种神经组织呈现有过度的生长,而这种过多 的组织通常在出生前不久或在出生后不久即坏死 脊髓脊膜突岀通常合并着延髓和一部分小脑向尾端移位到椎管。 上位的颈神经根往往从其椎间孔的水平向着尾端固定在骶部的脊髓 下降。由于枕骨大孔被延髓或小脑所阻塞,所以脊髓脊膜突出往往合 并脑积水。这些异常的合并发生就叫做阿-希氏畸形( Arnold-Chaiari malformation (二)无脑畸胎 无脑畸胎( anencephalus)的特点是神经管的头部没有合拢,并且 在出生时脑是一块露在外面的变性组织。这种缺损几乎总是通连到
5 difida）。无脑儿和各种类型的脊柱裂是常见的神经管缺损畸形（图 17-1），民间称之为“蛤蟆胎”、“怪胎”。其它为裸脑、脑膨出、脑积 水等。 神经管畸形的病因比较复杂。有遗传因素（多基因遗传）和环境 因素（维生素叶酸缺乏、高热、酒精及药物致畸等）以及这些因素共 同干扰神经管的闭合。此病常造成死胎、死产、瘫痪。 图 17-1 各种类型脊柱裂示意图 （一）脊柱裂 脊柱裂包括许多缺损。从字面上解释，它表示一个分裂的脊柱， 其最简单的形式是脊椎的背部没有互相合并。这样的异常往往位于腰 骶部，外面有皮肤覆盖着，并且除了在患部的表面有一小簇毛外，是 不引人注意的，称为隐性脊柱裂（spina bifida occulta）。在这种情况下， 脊髓和脊神经通常是正常的，没有神经症状。 如果缺损涉及一两个脊椎，则脊膜就从这个孔突出，在表面就能 看到一个用皮肤包着的囊，称为脊膜突出（meningocele）；有时这个 囊很大，不但包含着脊膜，而且还包含着脊髓及其神经。于是这种异 常就叫做脊髓脊膜突；另一种脊柱裂是由神经沟没有关闭而形成的， 于是神经组织就很广泛地露在表面，称为脊髓突出或脊髓裂 （myelocele）。偶尔，这种神经组织呈现有过度的生长，而这种过多 的组织通常在出生前不久或在出生后不久即坏死。 脊髓脊膜突出通常合并着延髓和一部分小脑向尾端移位到椎管。 上位的颈神经根往往从其椎间孔的水平向着尾端固定在骶部的脊髓 下降。由于枕骨大孔被延髓或小脑所阻塞，所以脊髓脊膜突出往往合 并脑积水。这些异常的合并发生就叫做阿-希氏畸形（Arnold-Chaiari malformation）。 （二）无脑畸胎 无脑畸胎（ancncephalus）的特点是神经管的头部没有合拢，并且 在出生时脑是一块露在外面的变性组织。这种缺损几乎总是通连到一
个颈部开放的脊髓。没有颅盖,因而使头部具有特别的外观:眼向前 突出,没有颈部,脸面和胸部的表面处在一个平面上。由于这种胎儿 缺少吞咽的控制机构,所以妊娠最后两个月的特点就是羊水过多 ( hydramnios)。在用X光检查胎儿时,这种异常能很容易被认出,因 为没有颅盖。无脑畸胎是一种常见的异常(1:100),并且女性比男 性多4倍。同样地,在白人中也比在黑人中多4倍。 (三)神经管缺损的产前诊断 对曾有过神经管缺损生育史的孕妇、夫妇双方或一方有阳性家族 史、常规产前检查有阳性发现者都应该考虑实施产前诊断 检查内容包括:①在孕16周~18周,抽取孕妇静脉血检测其血 清甲胎蛋白(AFP),当受试者血清AFP值高于标准值时,则可视为 阳性;②孕14周~18周即可作超声波检査,一般可明确诊断;③当 孕母血清AFP测定结果两次阳性,而B超检査不能明确诊断时应作 穿刺检查,穿刺时间最佳为孕16周~20周,将穿刺所取羊水进行AFP 和乙酰胆碱酯酶;④于孕20周后进行ⅹ线检査,可作为神经管缺损 的补充诊断;⑤其它实验室检査可辅助神经管缺损的诊断 四、先天性心脏病 先天性心脏病是胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病,是 少年儿童最常见的心脏病。近年来,心血管外科进展迅速,绝大多数 先天性心脏大血管畸形均能得到矫治,成功率逐步提高。 过去估计先天性心脏病(简称先心病)发生率为0.3%左右,近 年随着诊断水平提高,据新近几个大系列的调查统计,存活新生儿中 先心病发生率在070%~1.17%之间,平均为0.8%国内报道0.3% 1%。先心病合并其他系统疾病依次为:肌肉系统(88%),中枢神 经系统(8.5%),泌尿系统(5.3%)和消化系统(42%)。由于在 发生学上心脏和血液同源于中胚层血岛,故不少血液病(地中海贫血、 凝血系统疾患等)均可伴有先心病。其病因是遗传-环境相互作用的结 果
6 个颈部开放的脊髓。没有颅盖，因而使头部具有特别的外观：眼向前 突出，没有颈部，脸面和胸部的表面处在一个平面上。由于这种胎儿 缺少吞咽的控制机构，所以妊娠最后两个月的特点就是羊水过多 （hydramnios）。在用 X 光检查胎儿时，这种异常能很容易被认出，因 为没有颅盖。无脑畸胎是一种常见的异常（1∶1000），并且女性比男 性多 4 倍。同样地，在白人中也比在黑人中多 4 倍。 （三）神经管缺损的产前诊断 对曾有过神经管缺损生育史的孕妇、夫妇双方或一方有阳性家族 史、常规产前检查有阳性发现者都应该考虑实施产前诊断。 检查内容包括：①在孕 16 周～18 周，抽取孕妇静脉血检测其血 清甲胎蛋白（AFP），当受试者血清 AFP 值高于标准值时，则可视为 阳性；②孕 14 周～18 周即可作超声波检查，一般可明确诊断；③当 孕母血清 AFP 测定结果两次阳性，而 B 超检查不能明确诊断时应作 穿刺检查，穿刺时间最佳为孕 16 周～20 周，将穿刺所取羊水进行 AFP 和乙酰胆碱酯酶；④于孕 20 周后进行 X 线检查，可作为神经管缺损 的补充诊断；⑤其它实验室检查可辅助神经管缺损的诊断。 四、先天性心脏病 先天性心脏病是胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病，是 少年儿童最常见的心脏病。近年来，心血管外科进展迅速，绝大多数 先天性心脏大血管畸形均能得到矫治，成功率逐步提高。 过去估计先天性心脏病（简称先心病）发生率为 0.3％左右，近 年随着诊断水平提高，据新近几个大系列的调查统计，存活新生儿中 先心病发生率在 0.70％～1.17％之间，平均为 0.8％。国内报道 0.3％～ 1％。先心病合并其他系统疾病依次为：肌肉系统（8.8％），中枢神 经系统（8.5％），泌尿系统（5.3％）和消化系统（4.2％）。由于在 发生学上心脏和血液同源于中胚层血岛，故不少血液病（地中海贫血、 凝血系统疾患等）均可伴有先心病。其病因是遗传-环境相互作用的结 果
从遗传学的角度,先心病的病因包括三大类:①多基因遗传所致 的先心病,此类患者以心血管畸形为惟一的临床异常;②染色体畸变 所致先心病;③单基因遗传的先心病。在后两类病变中,先心病患者 多伴有心外其他系统的畸形或病损,常为其多系统损害的一个组成部 分,仅极少数单基因遗传病以先心病为惟一病损。据 Pexieder(1981) 的统计,由遗传因素决定或与遗传有关的先心病占此病总数的95%~ 98%。而单纯由环境因素引起的先心病仅占2%~5%。房间隔缺损、 室间隔缺损、法乐氏四联症等为先心病常见类型 (一)房间隔缺损 房间隔缺损( atrial septal defect,ASD)简称房缺,是原始心房间 隔在发生上吸收和融合时出现异常,左右心房之间仍残留未闭的房间 孔。房缺可单独存在,也可与其他心血管畸形合并存在。房缺约占先 天性心脏病的15%,发病率为0.7%~0.9%。约84%的病例为单独出 现。按缺损部位可分为六类:①中央型房缺也称为卵圆孔型、Ⅱ孔型 房缺,是最常见的类型,位于房间隔中心,此型占76%;②上腔型房 缺也称为静脉窦型,位于房间隔后上方,缺损与上腔静脉入口没有明 确的界限,常合并右上肺静脉畸形引流,此型占3.5%;③下腔型房 缺位于房间隔后下方,没有完整的房间隔边缘,左心房后壁构成缺损 的后缘,此型占12%;④原发孔房缺又称Ⅰ孔型房缺,常为心内膜垫 缺损的一部分,呈半月形,常伴二尖瓣或/和三尖瓣裂,形成二尖瓣 或/和三尖瓣关闭不全,此型也称为部分型房室管畸形;⑤冠状窦型房 缺是由于胚胎时冠状窦与左房分隔不全或全无分隔,使左心房的血能 经冠状窦入右心房,此型常伴有左上腔静脉存在;⑥混合型房缺有两 种以上缺损同时存在。房缺伴先天性或后天性二尖瓣狭窄者称为 Lutembacher综合征。 典型病例只需经过心脏听诊、X线、心电图和超声心动图无创检 査就能明确诊断,无需进行右心导管或心脏造影检查,但当合并肺动 脉高压时应作右心导管检查测定肺动脉压力,估计手术危险性和预 后。本病主要的治疗方法是手术修补 (二)室间隔缺损
7 从遗传学的角度，先心病的病因包括三大类：①多基因遗传所致 的先心病，此类患者以心血管畸形为惟一的临床异常；②染色体畸变 所致先心病；③单基因遗传的先心病。在后两类病变中，先心病患者 多伴有心外其他系统的畸形或病损，常为其多系统损害的一个组成部 分，仅极少数单基因遗传病以先心病为惟一病损。据 Pexieder（1981） 的统计，由遗传因素决定或与遗传有关的先心病占此病总数的 95％～ 98％。而单纯由环境因素引起的先心病仅占 2％～5％。房间隔缺损、 室间隔缺损、法乐氏四联症等为先心病常见类型。 （一）房间隔缺损 房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）简称房缺，是原始心房间 隔在发生上吸收和融合时出现异常，左右心房之间仍残留未闭的房间 孔。房缺可单独存在，也可与其他心血管畸形合并存在。房缺约占先 天性心脏病的 15％，发病率为 0.7％～0.9％。约 84％的病例为单独出 现。按缺损部位可分为六类：①中央型房缺也称为卵圆孔型﹑Ⅱ孔型 房缺，是最常见的类型，位于房间隔中心，此型占 76％；②上腔型房 缺也称为静脉窦型，位于房间隔后上方，缺损与上腔静脉入口没有明 确的界限，常合并右上肺静脉畸形引流，此型占 3.5％；③下腔型房 缺位于房间隔后下方，没有完整的房间隔边缘，左心房后壁构成缺损 的后缘，此型占 12％；④原发孔房缺又称Ⅰ孔型房缺，常为心内膜垫 缺损的一部分，呈半月形，常伴二尖瓣或／和三尖瓣裂，形成二尖瓣 或/和三尖瓣关闭不全，此型也称为部分型房室管畸形；⑤冠状窦型房 缺是由于胚胎时冠状窦与左房分隔不全或全无分隔，使左心房的血能 经冠状窦入右心房，此型常伴有左上腔静脉存在；⑥混合型房缺有两 种以上缺损同时存在。房缺伴先天性或后天性二尖瓣狭窄者称为 Lutembacher 综合征。 典型病例只需经过心脏听诊、Ｘ线、心电图和超声心动图无创检 查就能明确诊断，无需进行右心导管或心脏造影检查，但当合并肺动 脉高压时应作右心导管检查测定肺动脉压力，估计手术危险性和预 后。本病主要的治疗方法是手术修补。 （二）室间隔缺损
室间隔缺损( ventricular septal defect,SD)简称为室缺,是常 见的先心病。群体发病率12‰~3.1‰,占先心病的25%~44%,早 年资料国内仅占155%。女性患病率稍高,但男女性别间无显著差异。 室间隔在胚胎期发育不全,形成异常交通,在心室水平产生左向右的 血流分流,它通常是单独存在,但也可是某种复杂心脏畸形的组成部 分。本病也是合并其它系统出生缺陷最多的一种先心病,24%~50% 的室缺伴心外畸形,包括骨骼畸形(15%)、先天愚型(15%)、肾 畸形(8%)、唇或腭裂(8%)等。根据胚胎发育情况可将室缺分为 膜部缺损,漏斗部缺损和肌部缺损三大类型,其中膜部型最多见,而 肌部型最少见,从临床实用角度,各型又可分出若干亚型。缺损大小 可从筛孔状到整个室间隔缺如。一般缺损直径多在10mm左右,大者 可达20mm。室缺与邻近组织的关系最主要是与传导组织的解剖关系, 希氏束(又称房室束)与膜部缺损的后下角关系密切,它总是隐行于 肌肉之中,而缺损边缘的纤维环中无传导组织。 根据病史、体征、Ⅹ线和心电图检查,再结合超声心动图、心导 管检査和心血管造影,可明确诊断。外科手术修补是本病的主要治疗 方法 (三)法乐氏四联症 法乐氏四联症( tetralogy of fallot)也称紫绀四联症、 Fallot四联 症、法乐四联症。是一种常见的先天性心脏病,占12%~14%,在紫 绀型心脏畸形中占首位,为50%~90%,人群发病率为0.3‰~1‰, 其病理基础是一种属于大血管圆锥动脉干转位的发育畸形,主要缺陷 包括肺动脉狭窄、室间隔缺损,升主动脉骑跨及右心室肥厚。 根据临床表现,心电图、ⅹ线检查、超声心动图,右心导管检查 和右室造影可明确诊断 第二节出生缺陷的病理生理学 出生缺陷的发生因素
8 室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）简称为室缺，是常 见的先心病。群体发病率 1.2‰～3.1‰，占先心病的 25％～44％，早 年资料国内仅占 15.5％。女性患病率稍高，但男女性别间无显著差异。 室间隔在胚胎期发育不全，形成异常交通，在心室水平产生左向右的 血流分流，它通常是单独存在，但也可是某种复杂心脏畸形的组成部 分。本病也是合并其它系统出生缺陷最多的一种先心病，24％～50％ 的室缺伴心外畸形，包括骨骼畸形（15%）、先天愚型（15%）、肾 畸形（8%）、唇或腭裂（8%）等。根据胚胎发育情况可将室缺分为 膜部缺损，漏斗部缺损和肌部缺损三大类型，其中膜部型最多见，而 肌部型最少见，从临床实用角度，各型又可分出若干亚型。缺损大小 可从筛孔状到整个室间隔缺如。一般缺损直径多在 10mm 左右，大者 可达 20mm。室缺与邻近组织的关系最主要是与传导组织的解剖关系， 希氏束（又称房室束）与膜部缺损的后下角关系密切，它总是隐行于 肌肉之中，而缺损边缘的纤维环中无传导组织。 根据病史、体征、Ｘ线和心电图检查，再结合超声心动图、心导 管检查和心血管造影，可明确诊断。外科手术修补是本病的主要治疗 方法 （三）法乐氏四联症 法乐氏四联症（tetralogy of Fallot）也称紫绀四联症、Fallot 四联 症、法乐四联症。是一种常见的先天性心脏病，占 12％～14％，在紫 绀型心脏畸形中占首位，为 50％～90％，人群发病率为 0.3‰～1‰， 其病理基础是一种属于大血管圆锥动脉干转位的发育畸形，主要缺陷 包括肺动脉狭窄、室间隔缺损，升主动脉骑跨及右心室肥厚。 根据临床表现，心电图、Ｘ线检查、超声心动图，右心导管检查 和右室造影可明确诊断。 第二节 出生缺陷的病理生理学 一、出生缺陷的发生因素
出生缺陷的发生因素包括遗传因素和环境因素。有些出生缺陷主 要由遗传因素决定,有些主要由环境因素决定,有些则是遗传因素和 环境因素的共同作用。 Wilson(1972)综合分析了5次国际出生缺陷 讨论会的资料,表明遗传因素引起的出生缺陷占25%,环境因素占 10%,原因不明者占65%; Nelson(1989)发表的资料显示遗传因素 引起的出生缺陷占36%,环境因素占20%,原因不明者占44%(表 17-2)。这一方面说明,随着科学的进步越来越多的原因不明缺陷得到 解释,另一方面也显示遗传因素在出生缺陷发生中的重要地位。 表17269277新生儿中出生缺陷的病因分类 病因类型 数量 百分比 染色体畸变 单基因突变 家庭性因素 14.5 多基因遗传 356 致畸剂 3.2 宫内因素 2.5 双胎或多胎因素 6 其他未知因素 43.2 总计 100.0 (一)遗传因素与出生缺陷 遗传因素引起的出生缺陷包括染色体畸变及基因突变 神经和性腺组织对染色体的异常十分敏感,有染色体畸变的个体 常发生智能发育不全和不育。而且最常见的畸形之一是神经管发育的 缺陷。染色体畸变包括染色体数目的异常和染色体结构异常。染色体 数目减少可引起出生缺陷,常染色体的单体型胚胎几乎不能存活,性 染色体的单体型胚胎约有97%死亡,3%成活,但有畸形,如先天性 卵巢发育不全即 Turner综合征(45,X)。染色体数目的增多也可引起 畸形,三体型多见,如21号染色体的三体可引起Down综合征,18 号染色体的三体可引起 Edward综合征,13号染色体三体可引起 Patau 综合征,性染色体数目增多(47,XⅩY)可引起先天性睾丸发育不全
9 出生缺陷的发生因素包括遗传因素和环境因素。有些出生缺陷主 要由遗传因素决定，有些主要由环境因素决定，有些则是遗传因素和 环境因素的共同作用。Wilson（1972）综合分析了 5 次国际出生缺陷 讨论会的资料，表明遗传因素引起的出生缺陷占 25％，环境因素占 10％，原因不明者占 65％；Nelson（1989）发表的资料显示遗传因素 引起的出生缺陷占 36％，环境因素占 20％，原因不明者占 44％（表 17-2）。这一方面说明，随着科学的进步越来越多的原因不明缺陷得到 解释，另一方面也显示遗传因素在出生缺陷发生中的重要地位。 表 17-2 69277 新生儿中出生缺陷的病因分类 病因类型 数量 百分比 染色体畸变 157 10.1 单基因突变 家庭性因素 多基因遗传 致畸剂 宫内因素 双胎或多胎因素 其他未知因素 总计 48 225 356 49 39 6 669 1549 3.1 14.5 23.0 3.2 2.5 0.4 43.2 100.0 （一）遗传因素与出生缺陷 遗传因素引起的出生缺陷包括染色体畸变及基因突变。 神经和性腺组织对染色体的异常十分敏感，有染色体畸变的个体 常发生智能发育不全和不育。而且最常见的畸形之一是神经管发育的 缺陷。染色体畸变包括染色体数目的异常和染色体结构异常。染色体 数目减少可引起出生缺陷，常染色体的单体型胚胎几乎不能存活，性 染色体的单体型胚胎约有 97％死亡，3％成活，但有畸形，如先天性 卵巢发育不全即 Turner 综合征（45，X）。染色体数目的增多也可引起 畸形，三体型多见，如 21 号染色体的三体可引起 Down 综合征，18 号染色体的三体可引起 Edward 综合征，13 号染色体三体可引起 Patau 综合征，性染色体数目增多（47，XXY）可引起先天性睾丸发育不全
( Klinefelter综合征)。染色体的结构畸变也可引起畸形,如5号染色 体短臂末端断裂缺失可引起猫叫综合征。 基因突变也可导致出生缺陷(表17-3)。现认为5%左右的出生缺 陷是由基因突变引起的。由基因突变引起的出生缺陷主要有软骨发育 不全、肾上腺大、小头畸形、无虹膜、多囊肾、皮肤松垂症,睾丸女 性化综合征等。 表173导致出生缺陷的基因 基因蛋白质类型 综合征出生缺陷 BOR转录因子 Branchio-oto- renal外耳畸形、听力伤失、肾缺陷 COL2A细胞外基质蛋白 stickler 骨发育不良、唇裂、近视 EMX2转录因子 脑裂 转录因子 Ellis-van creveld骨发育不良、多指、心脏缺陷 GLI3 转录因子 Greig GL/B 转录因子 Pallister-Hall GLI3 转录因子 Polydactyly type A HOXAI3转录因子 Hand- foot-genital多指、肾脏和生殖缺陷 HOXD3转录因子 Synpolydactyly 多指、指与指融合 KIT 受体分子 piebaldism 局部皮肤色素减弱 LMXI 转录因子 Nail-patella 骨、肾脏、指甲异常 MITE 转录因子 Waardenburg 色素减弱、听力障碍 MSXI 转录因子 唇裂、腭裂,缺指 oggi 细胞外蛋白 多发性 synostosis骨融合、听力障碍 转录因子 Ec 四肢、牙齿和毛发缺陷 PAX2 转录因子 肾脏和视神经缺陷 PAX3 转录因子 色素减弱、听力障碍 PaX6 转录因子 Aniridia 发育不良 PAX9 转录因子 Oligodontia 牙齿缺如 EG转录因子 牙齿、耳畸形 SaLLI 转录因子 Townes-Brocks 肾脏、四肢、耳畸形 信号分子 Holoprosencephaly脑发育异常 SOX9 转录因子 Campomelic 发育不良、骨异常、性反转 SOX10转录因子 Hirschsprung 肠蠕动缓慢 TBX3 转录因子 上肢畸形、乳房及生殖腺异常 TBX5 转录因子 Holt-Oram 上肢畸形、心脏缺陷 TCOFl 转录因子 Treacher Collins 小颌、外耳缺陷 W 转录因子 Denys-drash 肾脏缺陷、性反转 7-DHCR裂解酶 Smth- Lemli-Opitz智力障碍、多发性器官缺陷
10 （Klinefelter 综合征）。染色体的结构畸变也可引起畸形，如 5 号染色 体短臂末端断裂缺失可引起猫叫综合征。 基因突变也可导致出生缺陷（表 17-3）。现认为 5%左右的出生缺 陷是由基因突变引起的。由基因突变引起的出生缺陷主要有软骨发育 不全、肾上腺大、小头畸形、无虹膜、多囊肾、皮肤松垂症，睾丸女 性化综合征等。 表 17-3 导致出生缺陷的基因 基因 蛋白质类型 综合征 出生缺陷 BOR1 COL2A1 EMX2 EvC GLI3 GLI3 GLI3 HOXA13 HOXD13 KIT LMX1 MITF MSX1 Noggin P63 PAX2 PAX3 PAX6 PAX9 RIEG1 SALL1 SHH SOX9 SOX10 TBX3 TBX5 TCOF1 WT1 7-DHCR 转录因子 细胞外基质蛋白 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 受体分子 转录因子 转录因子 转录因子 细胞外蛋白 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 信号分子 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 转录因子 裂解酶 Branchio-oto-renal stickler Schizencephaly Ellis-van Creveld Greig Pallister-Hall Polydactyly type A Hand-foot-genital Synpolydactyly piebaldism Nail-patella Waardenburg － 多发性 synostosis Ectrodactyly － Waardenburg Aniridia Oligodontia Rieger Townes-Brocks Holoprosencephaly Campomelic Hirschsprung Ulnar-mammary Holt-Oram Treacher Collins Denys-drash Smith-Lemli-Opitz 外耳畸形、听力伤失、肾缺陷 骨发育不良、唇裂、近视 脑裂 骨发育不良、多指、心脏缺陷 多指、肾脏和生殖缺陷 多指、指与指融合 局部皮肤色素减弱 骨、肾脏、指甲异常 色素减弱、听力障碍 唇裂、腭裂，缺指 骨融合、听力障碍 四肢、牙齿和毛发缺陷 肾脏和视神经缺陷 色素减弱、听力障碍 发育不良 牙齿缺如 牙齿、耳畸形 肾脏、四肢、耳畸形 脑发育异常 发育不良、骨异常、性反转 肠蠕动缓慢 上肢畸形、乳房及生殖腺异常 上肢畸形、心脏缺陷 小颌、外耳缺陷 肾脏缺陷、性反转 智力障碍、多发性器官缺陷