医学遗传学——15免疫缺陷

第十五章免疫缺陷 免疫系统是人体中至关重要的系统,与许多疾病的发生和疾病的 易感性有着直接或间接的关系。免疫系统的建立和完善决定于遗传物 质的组成结构和后天发育的环境。本章主要讨论免疫系统相关的基因 结构、遗传调控和遗传性免疫缺陷问题 第一节红细胞抗原遗传与新生儿溶血症 、红细胞抗原的遗传系统 1900年, Landsteiner首次发现了人类的ABO血型。迄今为止, 在人类中已经发现了23个红细胞抗原系统。表15-1列出了这23个血 型抗原系统的简况。 表15-123个红细胞血型系统 系统命名 系统符号抗原数 基因命名染色体定位 001 ABO ABO ABO 9q341-q342 002 MNS MNS 40 GYPA, GYPB, GYPE 4q28-q31 003P 22q11.2-qter 004Rh 45 RHD. RHCE lp36.2-p34 005 Lutheran LU 18 19q12-q13 006 Kell KEL 22 KEL 7q23 007 Lewis FUT3 19p13.3 008 Duffy FY 6 lq22-q23 009 Kidd JK JK 18q11-q12 010 Diego 9 AEI 7q12-q21 011 Yt 2 ACHE 7q22 012 013 Scianna SC lp36.2-p22.1 014 Dombrock (未知

第十五章 免疫缺陷 免疫系统是人体中至关重要的系统，与许多疾病的发生和疾病的 易感性有着直接或间接的关系。免疫系统的建立和完善决定于遗传物 质的组成结构和后天发育的环境。本章主要讨论免疫系统相关的基因 结构、遗传调控和遗传性免疫缺陷问题。 第一节 红细胞抗原遗传与新生儿溶血症 一、红细胞抗原的遗传系统 1900 年，Landsteiner 首次发现了人类的 ABO 血型。迄今为止， 在人类中已经发现了 23 个红细胞抗原系统。表 15-1 列出了这 23 个血 型抗原系统的简况。 表 15-1 23 个红细胞血型系统 编码 系统命名 系统符号 抗原数 基因命名 染色体定位 001 ABO ABO 4 ABO 9q34.1-q34.2 002 MNS MNS 40 GYPA,GYPB,GYPE 4q28-q31 003 P P1 1 P1 22q11.2-qter 004 Rh Rh 45 RHD, RHCE 1p36.2-p34 005 Lutheran LU 18 LU 19q12-q13 006 Kell KEL 22 KEL 7q23 007 Lewis LE 3 FUT3 19p13.3 008 Duffy FY 6 FY 1q22-q23 009 Kidd JK 3 JK 18q11-q12 010 Diego DI 9 AEI 17q12-q21 011 Yt YT 2 ACHE 7q22 012 Xg XG 1 XG Xp22.32 013 Scianna SC 3 SC 1p36.2-p22.1 014 Dombrock DO 5 DO （未知）

015 Colton 016 Landsteiner -Wiener LW 19p13.2-cen 017 Chido/Rodge CH/RG 9 C4A C4B 6p21.3 018Hh H FUTI 019Kx KX Xp21.1 020 Gerbich 7 GYPC 2 Cromer CROM 10 DAF 1q32 Kno KN CRI Ig32 023 2 CD44 lpg 血型系统的抗原物质可以使用血清学方法予以检测。这些抗原由 一个或数个紧密连锁基因位点所编码。与临床关系最紧密的红细胞血 型系统是ABO和Rh系统 (一)ABO血型系统 ABO血型系统是正常人血清中已知惟一存在天然抗体的血型系 统。除红细胞外,许多其他组织细胞中(如淋巴细胞、血小板、内皮 细胞和上皮细胞等)也存在该系统的抗原,因此红细胞外的ABO系 统又称为组织血型( histo- blood group)抗原,它是输血和器官移植中 重要的血型系统。此外,80%的汉族个体的体液中(脑脊液除外)也 存在ABO抗原物质,为分泌型ABO抗原;血清中的ABO天然抗体 是如何产生的,目前还不清楚。 ABO抗原物质由三组基因(IA-Bi、Hh和Sese)所编码,这三 组基因各有自己的座位,其中PBi位于9g341-q342,与胸苷激酶 连锁,Hh与Se-se紧密连锁,位于19号染色体上。 ⅠA基因的编码产物为N-乙酰半乳糖胺转移酶,该酶的作用是将 N-乙酰半乳糖胺转移到H抗原上形成A抗原;P基因的编码产物为 D-半乳糖转移酶,该酶的作用是将D-半乳糖转移到H抗原上形成B 抗原。Ⅳ、P均为显性基因,而i基因则为隐性基因(无编码产物)。 IAB基因型的个体表现出共显性,既有A抗原,也有B抗原,形成 AB型血型。诉基因型的个体既无A抗原,也无B抗原,形成O型血 型。Ⅳ/ⅣA和IAi形成A型血型;/B和IBi形成B型血型 H基因的编码产物为L-岩藻糖转移酶,该酶的作用是将L岩藻糖

015 Colton CO 3 AQP1 7p14 016 Landsteiner-Wiener LW 3 LW 19p13.2-cen 017 Chido/Rodgers CH/RG 9 C4A, C4B 6p21.3 018 Hh H 1 FUT1 19q13 019 Kx KX 1 KX Xp21.1 020 Gerbich GE 7 GYPC 2q14-q21 021 Cromer CROM 10 DAF 1q32 022 Knops KN 5 CR1 1q32 023 Indian IN 2 CD44 11p13 血型系统的抗原物质可以使用血清学方法予以检测。这些抗原由 一个或数个紧密连锁基因位点所编码。与临床关系最紧密的红细胞血 型系统是 ABO 和 Rh 系统。 （一）ABO 血型系统 ABO 血型系统是正常人血清中已知惟一存在天然抗体的血型系 统。除红细胞外，许多其他组织细胞中（如淋巴细胞、血小板、内皮 细胞和上皮细胞等）也存在该系统的抗原，因此红细胞外的 ABO 系 统又称为组织血型（histo-blood group）抗原，它是输血和器官移植中 重要的血型系统。此外，80%的汉族个体的体液中（脑脊液除外）也 存在 ABO 抗原物质，为分泌型 ABO 抗原；血清中的 ABO 天然抗体 是如何产生的，目前还不清楚。 ABO 抗原物质由三组基因（I A-I B-i、H-h 和 Se-se）所编码，这三 组基因各有自己的座位，其中 I A-I B-i 位于 9q34.1-q34.2，与胸苷激酶 连锁，H-h 与 Se-se 紧密连锁，位于 19 号染色体上。 I A 基因的编码产物为 N-乙酰半乳糖胺转移酶，该酶的作用是将 N-乙酰半乳糖胺转移到 H 抗原上形成 A 抗原；I B基因的编码产物为 D-半乳糖转移酶，该酶的作用是将 D-半乳糖转移到 H 抗原上形成 B 抗原。I A、I B均为显性基因，而 i 基因则为隐性基因（无编码产物）。 I A/IB 基因型的个体表现出共显性，既有 A 抗原，也有 B 抗原，形成 AB 型血型。i/i 基因型的个体既无 A 抗原，也无 B 抗原，形成 O 型血 型。I A/ IA 和 I A/i 形成 A 型血型；I B/IB和 I B/i 形成 B 型血型。 H 基因的编码产物为 L-岩藻糖转移酶，该酶的作用是将 L-岩藻糖

转移到前体物质( precussor substances,PS)上形成H抗原(图15-1)。 图151ABO血型系统抗原合成途径示意图 1952年 Blende在印度孟买发现了一个特殊的血型家系,O型个 体中的血清含有抗A抗体,与A型血的人婚配后生有AB型子女。研 究发现,这种O型个体中H抗原是阴性的,H基因突变为无效的h 基因,不能产生H抗原。尽管这样的个体可能含有F或/和PB基因 但不能产生A抗原或和B抗原,但其I或和B基因可以遗传给下一 代。这种特殊的O型称为孟买型( Bombay phenotype),用Oh表示 Se基因的产物也是L岩藻糖转移酶,功能与H基因相同,但其 主要在分泌腺中发挥作用,它决定了个体是否为分泌型个体。Se/Se、 Se/se基因型的个体为分泌型;se/se基因型的个体为非分泌型 常规ABO血型的检测主要应用血清学方法,即利用已知抗体检 测抗原或已知抗原检测抗体。近年来利用分子生物学技术进行ABO 精细分型已经在一些实验室中开展,取得了良好的验证和效果 (二)Rh血型系统 1940年 Landsteiner和 Wiener发现,以恒河猴( macaque)红细 胞免疫家兔,家兔的抗血清能够凝集约85%的白种人红细胞。由此可 将人群划分为Rh阳性(凝集者)和Rh阴性(不凝集者)两大类。与 此相关的血型系统称为Rh血型系统。Rh阳性者红细胞表面含有Rh 抗原,Rh阴性者红细胞表面不含有Rh抗原,但体内也不含Rh天然 抗体。Rh阴性个体经Rh阳性红细胞致敏后可产生抗体。我国Rh阴 性者比例不到1% Rh血型遗传机制曾有不同学说,直到20世纪80年代分子生物学 技术的应用才统一起来。编码Rh抗原的基因位于1p362p34,由两 个相关的结构基因RHD和RHCE组成。RHD编码Dld抗原,RHCE 编码C/c和E/e抗原,两个基因紧密连锁,单倍型排列有8种形式, 即Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE,均为共显性基因。 理论上在人群中应该有6种抗原,但d抗原始终未被发现。有研究报

转移到前体物质（precussor substances，PS）上形成 H 抗原（图 15-1）。 图 15-1ABO 血型系统抗原合成途径示意图 1952 年 Bhende 在印度孟买发现了一个特殊的血型家系，O 型个 体中的血清含有抗 A 抗体，与 A 型血的人婚配后生有 AB 型子女。研 究发现，这种 O 型个体中 H 抗原是阴性的，H 基因突变为无效的 h 基因，不能产生 H 抗原。尽管这样的个体可能含有 I A 或/和 I B基因， 但不能产生 A 抗原或/和 B 抗原，但其 I A或/和 I B基因可以遗传给下一 代。这种特殊的 O 型称为孟买型（Bombay phenotype），用 Oh 表示。 Se 基因的产物也是 L-岩藻糖转移酶，功能与 H 基因相同，但其 主要在分泌腺中发挥作用，它决定了个体是否为分泌型个体。Se/Se、 Se/se 基因型的个体为分泌型；se/se 基因型的个体为非分泌型。 常规 ABO 血型的检测主要应用血清学方法，即利用已知抗体检 测抗原或已知抗原检测抗体。近年来利用分子生物学技术进行 ABO 精细分型已经在一些实验室中开展，取得了良好的验证和效果。 （二）Rh 血型系统 1940 年 Landsteiner 和 Wiener 发现，以恒河猴（macaque）红细 胞免疫家兔，家兔的抗血清能够凝集约 85%的白种人红细胞。由此可 将人群划分为 Rh 阳性（凝集者）和 Rh 阴性（不凝集者）两大类。与 此相关的血型系统称为 Rh 血型系统。Rh 阳性者红细胞表面含有 Rh 抗原，Rh 阴性者红细胞表面不含有 Rh 抗原，但体内也不含 Rh 天然 抗体。Rh 阴性个体经 Rh 阳性红细胞致敏后可产生抗体。我国 Rh 阴 性者比例不到 1%。 Rh 血型遗传机制曾有不同学说，直到 20 世纪 80 年代分子生物学 技术的应用才统一起来。编码 Rh 抗原的基因位于 1p36.2-p34，由两 个相关的结构基因 RHD 和 RHCE 组成。RHD 编码 D/d 抗原，RHCE 编码 C/c 和 E/e 抗原，两个基因紧密连锁，单倍型排列有 8 种形式， 即 Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE 和 dCE，均为共显性基因。 理论上在人群中应该有 6 种抗原，但 d 抗原始终未被发现。有研究报

道d基因实际上是D基因的突变或缺失,为无效基因。在发现的5种 抗原中,D的抗原性最强,其次为E、C、c、e。Rh阳性个体既有RHD 基因,也有RHCE基因,而Rh阴性个体仅有RHCE基因。从结构上 来说,C、c、E、ε都是一条跨膜12次的肽链,由于某些位点氨基酸 的变化而表达出不同的抗原表位(但不含D抗原表位),因而可被不 同的抗体所识别,这些抗原均由RHCE基因编码。D抗原也是一条跨 膜12次的肽链,也有抗原表位变化(但不含C、c、E、e抗原表位), 由RHD基因编码 、新生儿溶血症 新生儿溶血症( hemolytic disease of the newborn)或称胎儿有核 细胞增多症( erythroblastosis fetalis),系由胎母红细胞抗原不相容所 致。在妊娠2个月时,5%~10%妇外周血中可以找到胎儿红细胞 妊娠7~9个月时,有10%~20%的胎儿血液进入母体循环,其数量在 0.1~30ml不等。进入母体的胎儿细胞有可能作为异物引起免疫应答 反应,使母体产生免疫性不完全抗体lgM,并可通过胎盘屏障进入胎 儿循环,导致对胎儿红细胞的大量破坏,引起胎儿或新生儿的免疫性 溶血。新生儿溶血症的症状大多数比较轻,并且出生时无明显贫血, 几天后出现贫血和黄疸,少数病例可导致死胎、流产或早产;或出生 后即表现出贫血、水肿、肝脾肿大、腹水、心脏扩大,死亡率较高, 幸存者常有神经系统发育障碍和运动能力障碍。 在所有红细胞血型系统中,ABO血型不和所导致的新生儿溶血症 最为常见,约占85%;其次为Rh血型系统,约占145%,其他血型 系统则极少。 (一)ABO血型不相容溶血症 理论上,任何母婴ABO血型不和均可引起溶血,但实际上,ABO 溶血病好发于O型母亲所生的A型婴儿,B型婴儿次之。之所以好发 于A型婴儿是由于A抗原的抗原性大于B抗原。虽然母体中抗A和 抗B抗体均为lgM,一般不能通过胎盘屏障进入胎儿体内,但也有人

道 d 基因实际上是 D 基因的突变或缺失，为无效基因。在发现的 5 种 抗原中，D 的抗原性最强，其次为 E、C、c、e。Rh 阳性个体既有 RHD 基因，也有 RHCE 基因，而 Rh 阴性个体仅有 RHCE 基因。从结构上 来说，C、c、E、e 都是一条跨膜 12 次的肽链，由于某些位点氨基酸 的变化而表达出不同的抗原表位（但不含 D 抗原表位），因而可被不 同的抗体所识别，这些抗原均由 RHCE 基因编码。D 抗原也是一条跨 膜 12 次的肽链，也有抗原表位变化（但不含 C、c、E、e 抗原表位）， 由 RHD 基因编码。 二、新生儿溶血症 新生儿溶血症（hemolytic disease of the newborn）或称胎儿有核 细胞增多症（erythroblastosis fetalis），系由胎母红细胞抗原不相容所 致。在妊娠 2 个月时，5%～10%孕妇外周血中可以找到胎儿红细胞； 妊娠 7～9 个月时，有 10%～20%的胎儿血液进入母体循环，其数量在 0.1～30ml 不等。进入母体的胎儿细胞有可能作为异物引起免疫应答 反应，使母体产生免疫性不完全抗体 IgM，并可通过胎盘屏障进入胎 儿循环，导致对胎儿红细胞的大量破坏，引起胎儿或新生儿的免疫性 溶血。新生儿溶血症的症状大多数比较轻，并且出生时无明显贫血， 几天后出现贫血和黄疸，少数病例可导致死胎、流产或早产；或出生 后即表现出贫血、水肿、肝脾肿大、腹水、心脏扩大，死亡率较高， 幸存者常有神经系统发育障碍和运动能力障碍。 在所有红细胞血型系统中，ABO 血型不和所导致的新生儿溶血症 最为常见，约占 85%；其次为 Rh 血型系统，约占 14.5%，其他血型 系统则极少。 （一）ABO 血型不相容溶血症 理论上，任何母婴 ABO 血型不和均可引起溶血，但实际上，ABO 溶血病好发于 O 型母亲所生的 A 型婴儿，B 型婴儿次之。之所以好发 于 A 型婴儿是由于 A 抗原的抗原性大于 B 抗原。虽然母体中抗 A 和 抗 B 抗体均为 IgM，一般不能通过胎盘屏障进入胎儿体内，但也有人

能够产生IsG型抗A和抗B抗体,它们能够进入胎儿体内。具有lgG 型抗A和抗B抗体的O型母亲比A型或B型母亲明显为多,而且抗 体平均效价也较高,所以O型母亲好发。胎儿体内的血清和组织中A 抗原和B抗原对进入体内的抗体有一定的吸收作用,在一定程度上降 低了溶血病的发生。 (二)Rh血型不相容溶血症 Rh溶血病好发于母亲是Rh阴性而新生儿是Rh阳性的新生儿中, 由于我国Rh阴性个体很少,所以发病比例并不高,但病症较ABO新 生儿溶血重。Rh溶血病很少发生于第一胎,因为进入母体的胎儿细胞 数量少,产生的抗体也少,不至于引起胎儿或新生儿溶血。在第一次 分娩时(或自然流产、人工流产、剖腹产等),由于胎盘损伤、渗血, 可有一定数量的胎儿细胞进入母体,使其致敏。当再次妊娠时,再次 进入母体的胎儿细胞虽然数量不多,但由于是“再次免疫”,几天之 内就可以产生足够的抗体,并且是容易穿透胎盘的IgG型抗体,因而 造成胎儿溶血 如果母亲在妊娠第一胎前接受过Rh阳性血液的输血,或当年母 亲本人出生时,有其母亲Rh阳性血液进入,使其已经致敏,这种情 况就有可能导致第一胎胎儿溶血。生过Rh溶血病患儿的母亲,再次 妊娠时是否会再发,取决于胎儿父亲是否为Rh阳性纯合子,如是纯 合子则以后每胎都不能幸免;如是杂合子则有12再发风险。 Rh溶血病的病症较重,常导致胎儿宫内死亡或新生儿黄疸。为了 防止Rh溶血病的发生,可在第一胎出生后72小时内给予母亲抗D血 清制剂注射,以破坏母体内的胎儿细胞,再次妊娠到29周时,再次 注射抗D血清制剂,可有效地防止Rh溶血病。对Rh阴性个体的各 种原因流产、宫外孕以及输过Rh阳性血液者,也应该注射抗D血清 制剂。 第二节HLA系统与医学

能够产生 IgG 型抗 A 和抗 B 抗体，它们能够进入胎儿体内。具有 IgG 型抗 A 和抗 B 抗体的 O 型母亲比 A 型或 B 型母亲明显为多，而且抗 体平均效价也较高，所以 O 型母亲好发。胎儿体内的血清和组织中 A 抗原和 B 抗原对进入体内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降 低了溶血病的发生。 （二）Rh 血型不相容溶血症 Rh 溶血病好发于母亲是Rh 阴性而新生儿是Rh 阳性的新生儿中， 由于我国 Rh 阴性个体很少，所以发病比例并不高，但病症较 ABO 新 生儿溶血重。Rh 溶血病很少发生于第一胎，因为进入母体的胎儿细胞 数量少，产生的抗体也少，不至于引起胎儿或新生儿溶血。在第一次 分娩时（或自然流产、人工流产、剖腹产等），由于胎盘损伤、渗血， 可有一定数量的胎儿细胞进入母体，使其致敏。当再次妊娠时，再次 进入母体的胎儿细胞虽然数量不多，但由于是“再次免疫”，几天之 内就可以产生足够的抗体，并且是容易穿透胎盘的 IgG 型抗体，因而 造成胎儿溶血。 如果母亲在妊娠第一胎前接受过 Rh 阳性血液的输血，或当年母 亲本人出生时，有其母亲 Rh 阳性血液进入，使其已经致敏，这种情 况就有可能导致第一胎胎儿溶血。生过 Rh 溶血病患儿的母亲，再次 妊娠时是否会再发，取决于胎儿父亲是否为 Rh 阳性纯合子，如是纯 合子则以后每胎都不能幸免；如是杂合子则有 1/2 再发风险。 Rh 溶血病的病症较重，常导致胎儿宫内死亡或新生儿黄疸。为了 防止 Rh 溶血病的发生，可在第一胎出生后 72 小时内给予母亲抗 D 血 清制剂注射，以破坏母体内的胎儿细胞，再次妊娠到 29 周时，再次 注射抗 D 血清制剂，可有效地防止 Rh 溶血病。对 Rh 阴性个体的各 种原因流产、宫外孕以及输过 Rh 阳性血液者，也应该注射抗 D 血清 制剂。 第二节 HLA 系统与医学

人类白细胞抗原( human leucocyte antigen,HLA)又称为主要组 织相容性抗原(MHA),它分布在所有有核细胞表面,由于这类抗原 首先在白细胞上发现,所以被称为白细胞抗原,这类抗原决定着机体 的组织相容性,对排斥应答起着决定性作用。编码这类抗原的基因群 称为主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex,MHC), 在人类称为HLA复合体,或称HLA系统。该领域的研究发展十分迅 速,为许多疾病特别是自身免疫性疾病、肿瘤、感染性疾病的预防 诊断和治疗提供帮助。 HLA复合体是人类中最复杂、最富有多态性的遗传系统。HLA 复合体位于6p2131,全长3600kb,已经确定地基因位点有224个, 其中128个为功能型基因,具有表达产物。HLA复合体具有一下几个 特点:①是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域,128个功能 性基因中398%具有免疫功能;②是基因密度最高的一个区域,平均 每16kb就有一个基因;③是最富有多态性的一个区域,因此也是 个理想的遗传标记区域。至2001年初,已正式命名的等位基因数目 达1341个,但高度多态性为在器官移植中选择合适的供体带来了困 难;④是与疾病关联最为密切的一个区域。 HLA系统的结构和组成 HLA系统共分三个基因区:I类、Ⅱ类和Ⅲ类,其排列顺序见图 15-2。 图152ⅢA系统染色体定位和排列顺序示意图 (一)HLA-类基因区 HLA-|类基因区由4个部分组成:经典基因、非经典基因、假基 因和MC基因。他们并非集中排列,而是相互交织排列在该区中。具 体的排列参见图15-3。 5-3HA-类基因区各基因排列示意图

人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）又称为主要组 织相容性抗原（MHA），它分布在所有有核细胞表面，由于这类抗原 首先在白细胞上发现，所以被称为白细胞抗原，这类抗原决定着机体 的组织相容性，对排斥应答起着决定性作用。编码这类抗原的基因群 称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）， 在人类称为 HLA 复合体，或称 HLA 系统。该领域的研究发展十分迅 速，为许多疾病特别是自身免疫性疾病、肿瘤、感染性疾病的预防、 诊断和治疗提供帮助。 HLA 复合体是人类中最复杂、最富有多态性的遗传系统。HLA 复合体位于 6p21.31，全长 3600kb，已经确定地基因位点有 224 个， 其中 128 个为功能型基因，具有表达产物。HLA 复合体具有一下几个 特点：①是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，128 个功能 性基因中 39.8%具有免疫功能；②是基因密度最高的一个区域，平均 每 16kb 就有一个基因；③是最富有多态性的一个区域，因此也是一 个理想的遗传标记区域。至 2001 年初，已正式命名的等位基因数目 达 1341 个，但高度多态性为在器官移植中选择合适的供体带来了困 难；④是与疾病关联最为密切的一个区域。 一、HLA 系统的结构和组成 HLA 系统共分三个基因区：I 类、II 类和 III 类，其排列顺序见图 15-2。 图 15-2 HLA 系统染色体定位和排列顺序示意图 （一）HLA-Ⅰ类基因区 HLA-Ⅰ类基因区由 4 个部分组成：经典基因、非经典基因、假基 因和 MIC 基因。他们并非集中排列，而是相互交织排列在该区中。具 体的排列参见图 15-3。 图 15-3 HLA-Ⅰ类基因区各基因排列示意图

1.经典基因由HLA-A、HLAB和HLAC组成,是三个发现 最早的基因位点。他们均编码抗原分子的重链(α链),而抗原分子 的轻链(β链)则由β2微球蛋白基因(位于15号染色体上)编码。 这些抗原广泛分布于机体的有核细胞表面。已知HLA-A具有207个 等位基因;HLA-B有412个;HAC有100个 2.非经典基因由HLAE、HLAF和HA-G组成,这些抗原 呈局限性分布。HLAE分子是NK细胞抑制性受体CD94NKG2的特 异性配体;HLAG仅表达在与母体组织直接接触的胎儿滋养层细胞 上。非经典基因等位基因数均很少。3.假基因由HLAL、HLAH、 HLAJ和HLA-X组成。这些基因均因突变而无表达产物。4.MIC基 因( MHC class i chain- related,MIC)由MICA、MICB、MICC、 MICD和MCE组成。MICA与MICB为功能基因,其他为假基因 MIC-A具有51个等位基因,主要表达在胃肠道细胞上,并受到热休 克蛋白的调节。其他MIC基因至今未发现等位基因 (二)HLA-类基因区HLA-类基因区由HLA-1类经典基因 (DR区;DQ区和DP区)和HLA-1类非经典基因组成,具体的排 列参见图154 图1544HLA-‖类基因区各基因排列示意图 1.经典基因经典基因由DR区、DQ区和DP区组成,各自呈 现集中排列 DR区含DRA和DRB,而DRB又可细分成DRB~DRB9。DRB 的基因类型和数目随单倍型的不同而变化,即组合的数目和顺序不 同,如DRBI-DRB6-DRB5-DRB9的排列组合,但DRB1是每一个人 都具有的。DRA和DRB共同决定了组成由血清方法检出的DRl DRl8抗原的特异性。DRB1的等位基因数已知达271个,是类区 域中多态性最丰富的基因。 DQ区含DQA1、DQB1、DQA2、DQB2和DQB3,其中A1和

1．经典基因 由 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 组成，是三个发现 最早的基因位点。他们均编码抗原分子的重链（α链），而抗原分子 的轻链（β链）则由β2 微球蛋白基因（位于 15 号染色体上）编码。 这些抗原广泛分布于机体的有核细胞表面。已知 HLA-A 具有 207 个 等位基因；HLA-B 有 412 个；HLA-C 有 100 个。 2．非经典基因 由 HLA-E、HLA-F 和 HLA-G 组成，这些抗原 呈局限性分布。HLA-E 分子是 NK 细胞抑制性受体 CD94/NKG2 的特 异性配体；HLA-G 仅表达在与母体组织直接接触的胎儿滋养层细胞 上。非经典基因等位基因数均很少。3．假基因 由 HLA-L、HLA-H、 HLA-J 和 HLA-X 组成。这些基因均因突变而无表达产物。4．MIC 基 因（MHC class I chain-related，MIC） 由 MIC-A、MIC-B、MIC-C、 MIC-D 和 MIC-E 组成。MIC-A 与 MIC-B 为功能基因，其他为假基因。 MIC-A 具有 51 个等位基因，主要表达在胃肠道细胞上，并受到热休 克蛋白的调节。其他 MIC 基因至今未发现等位基因. （二）HLA-Ⅱ类基因区 HLA-Ⅱ类基因区由 HLA-Ⅱ类经典基因 （DR 区；DQ 区和 DP 区）和 HLA-Ⅱ类非经典基因组成，具体的排 列参见图 15-4。 图 15-4 HLA-Ⅱ类基因区各基因排列示意图 Ⅰ 1．经典基因 经典基因由 DR 区、DQ 区和 DP 区组成，各自呈 现集中排列。 DR 区含 DRA 和 DRB，而 DRB 又可细分成 DRB1～DRB9。DRB 的基因类型和数目随单倍型的不同而变化，即组合的数目和顺序不 同，如 DRB1-DRB6-DRB5-DRB9 的排列组合，但 DRB1 是每一个人 都具有的。DRA 和 DRB 共同决定了组成由血清方法检出的 DR1～ DR18 抗原的特异性。DRB1 的等位基因数已知达 271 个，是Ⅱ类区 域中多态性最丰富的基因。 DQ 区含 DQA1、DQB1、DQA2、DQB2 和 DQB3，其中 A1 和

B1是功能基因,共同编码DQ分子。已知DQA1的等位基因有20个; DQB1的等位基因有45个。 DP区含DPA1、DPB1、DPA2和DPB2,其中A1和B1是功能基 因 非经典基因由DM、TA、IM和DO区组成,DM又由两个 基因组成,DMA和DMB,集中排列;其他区则交错排列。 (三)HLA-Ⅲ类基因区 HLA-1基因区由多种类型的基因组成,是人类基因组中基因密 度最大的区域(图15-5)。 图15-5HLA-Ⅲ类基因区各基因排列示意图 在HA-Ⅲ类基因区中,C2、Bf和C4为补体基因,C4基因中的 C4A和C4B具有高度同源性,C4A通常为长基因(2kb),C4B则有 长基因(22kb)和短基因(16kb)两种形式,长基因是由于C4B基因 的第9内含子插入了一个65kb的片断所致。C4基因具有高频无效等 位基因,C4A的无效等位基因频率在5%~15%之间;C4B的无效等 位基因频率在10%~20%之间。高频不表达可能与自身免疫性疾病的 易感性有关。 CYP21为21羟化酶基因,由CYP2A和CYP2B组成。CYP21A 是假基因, CYP21B编码肾上腺21-羟化酶。HSP70编码70kD热休克 蛋白;TNF编码肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor,TNF);LTA编 码淋巴毒素α;LTB编码淋巴毒素β 二、HLA与疾病的关联 关联( association)是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频 率高于随机同时出现的频率的现象。在进行关联分析时,可通过在群 体中比较患者与正常人某些特定等位基因及其产物的频率来进行。关 联程度用相对风险率( relative risk,RR)表示(Wolf公式,其中P:

B1 是功能基因，共同编码 DQ 分子。已知 DQA1 的等位基因有 20 个； DQB1 的等位基因有 45 个。 DP 区含 DPA1、DPB1、DPA2 和 DPB2，其中 A1 和 B1 是功能基 因。 2．非经典基因 由 DM、TA、LM 和 DO 区组成，DM 又由两个 基因组成，DMA 和 DMB，集中排列；其他区则交错排列。 （三）HLA-Ⅲ类基因区 HLA-Ⅲ类基因区由多种类型的基因组成，是人类基因组中基因密 度最大的区域（图 15-5）。 图 15-5 HLA-Ⅲ类基因区各基因排列示意图 在 HLA-Ⅲ类基因区中，C2、Bf 和 C4 为补体基因，C4 基因中的 C4A 和 C4B 具有高度同源性，C4A 通常为长基因（22kb），C4B 则有 长基因（22kb）和短基因（16kb）两种形式，长基因是由于 C4B 基因 的第 9 内含子插入了一个 6.5kb 的片断所致。C4 基因具有高频无效等 位基因，C4A 的无效等位基因频率在 5%～15%之间；C4B 的无效等 位基因频率在 10%～20%之间。高频不表达可能与自身免疫性疾病的 易感性有关。 CYP21 为 21-羟化酶基因，由 CYP21A 和 CYP21B 组成。CYP21A 是假基因，CYP21B 编码肾上腺 21-羟化酶。HSP70 编码 70kD 热休克 蛋白；TNF 编码肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）；LTA 编 码淋巴毒素 α；LTB 编码淋巴毒素 β。 二、HLA 与疾病的关联 关联（association）是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频 率高于随机同时出现的频率的现象。在进行关联分析时，可通过在群 体中比较患者与正常人某些特定等位基因及其产物的频率来进行。关 联程度用相对风险率（relative risk，RR）表示（Woolf 公式，其中 P：

病人数;C:对照人数;+:具有某等位基因;-:无某等位基因): RR=(P+×C-)/(P-×C+) HLA系统是第一个被发现与疾病有明确关联的遗传系统。自上世 纪60年代后期,国际间开展了大量研究工作,对500多种疾病进行 了分析,已发现有60多种疾病与HLA系统有关联,表10-2列举了 些与HLA关联的疾病 表10-2HLA与某些疾病的关联 疾病 HLA分患者频率对照频率相对风险率 (%) 强直性脊椎炎( ankylosing B27 spondylitis, AS Reiter病 B27 >85 >40 急性前葡萄膜炎( acute anterior B27 亚急性甲状腺炎( subacute thyroiditis)B35 银屑病( psoriasis vulgaris) 发作性睡眠( narcolepsy) 38 突眼性甲状腺肿( graves disease) 重症肌无力( myasthenia gravis) Addison病 类风湿关节炎( rheumatoid arthritis 乳糜泻( celiac disease) DQ2 多发性硬化( multiple sclerosis) DR2, 1型糖尿病( typel DM) D O8 23 DO 近年来对HLA系统与疾病关联的研究已从单一基因扩展到整个 HLA复合体中的某一段。实践证明,这种关联研究可能比单个基因型 表型研究更有意义。例如北美白种人DR4和B62抗原携带者患类风 湿性关节炎的RR值分别为50和25,而B62-BfC4A-C4B-DR4携带 者的RR值为16.1,大大高于DR4和B62的RR值之和。据推测,某 些疾病的易感基因可能不是单一座位的等位基因,而可能是多个基因

病人数；C：对照人数；+：具有某等位基因；-：无某等位基因）： RR=（P+×C ˉ）／（P ˉ×C+） HLA 系统是第一个被发现与疾病有明确关联的遗传系统。自上世 纪 60 年代后期，国际间开展了大量研究工作，对 500 多种疾病进行 了分析，已发现有 60 多种疾病与 HLA 系统有关联，表 10-2 列举了一 些与 HLA 关联的疾病。 表 10-2 HLA 与某些疾病的关联 疾病 HLA 分 子 患者频率 （%） 对照频率 （%） 相对风险率 （%） 强直性脊椎炎（ ankylosing spondylitis，AS） B27 >95 9 >150 Reiter 病 B27 >85 9 >40 急 性 前 葡 萄 膜 炎 （ acute anterior uveitits） B27 68 9 >20 亚急性甲状腺炎（subacute thyroiditis） B35 70 14 14 银屑病（psoriaisis vulgaris） CW6 87 33 7 发作性睡眠（narcolepsy） DQ6 >95 33 >38 突眼性甲状腺肿（grave’s disease） DR3 65 27 4 重症肌无力（myasthenia gravis） DR3 50 27 2 Addison 病 DR3 69 27 5 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis） DR4 81 33 9 乳糜泻（celiac disease） DQ2 99 28 >250 多发性硬化（multiple sclerosis） DR2， DQ6 86 33 12 1 型糖尿病（ type1 DM） DQ8 81 23 14 DQ6 <1 33 0.02 近年来对 HLA 系统与疾病关联的研究已从单一基因扩展到整个 HLA 复合体中的某一段。实践证明，这种关联研究可能比单个基因型 -表型研究更有意义。例如北美白种人 DR4 和 B62 抗原携带者患类风 湿性关节炎的 RR 值分别为 5.0 和 2.5，而 B62-Bf-C4A-C4B-DR4 携带 者的 RR 值为 16.1，大大高于 DR4 和 B62 的 RR 值之和。据推测，某 些疾病的易感基因可能不是单一座位的等位基因，而可能是多个基因

座等位基因组成的基因群,因此联合研究可能会在寻找疾病易感性基 因中提供更有价值的信息 HLA抗原在多数情况下可能并不是病因,而仅是一种遗传标志, 它与种族、民族和群体有关,在研究其与疾病关联时,必须考虑这个 因素。HIA与疾病关联的机制目前还不清楚,可能的机制有:①分子 模拟学说。HA分子可能与某种病原体分子结构上有相似之处,使机 体不能对病原体产生有效的免疫应答,或者在对病原体的免疫应答中 同时损害了机体自身。如AS患者细胞表面B27抗原与肺炎菌的成分 有一段共同的氨基酸序列;②受体学说。HLA抗原可能作为病原体的 受体,二者结合导致机体损伤;或者与膜受体相似而竞争性结合激素; ③连锁不平衡学说。真正的疾病易感性基因并不是HLA基因,而仅 是作为可供检出的遗传标记的HLA基因与真正的易感性基因紧密连 锁;④自身抗原提呈学说,HLAⅡ类分子在结合并提呈抗原到反应性 T细胞的过程中,Ⅱ类抗原表达过少或过多,不同亚区的a链和β链 发生错配,形成新的抗原性,产生了自身组织的损伤;⑤免疫耐受学 说,人体内存在某物质的耐受性片断,此片断为HLA分子递呈以后, 机体免疫系统便对该物质建立免疫耐受,与某些疾病相关的保护性 HLA基因产物与该耐受性片断的亲和力高,而易感HLA基因产物与 该片断的亲和力较低 HLA抗原与器官移植 器官移植是临床上重要的治疗手段,而器官移植所面临的最大难 题之一是排斥反应。当供体和受体之间存在抗原差异时,受体的免疫 系统就能够识别异己而引发强弱不等的排斥,这种过程称为组织不相 容性( histoincompatibility)。在排斥反应中,HLA系统起着最重要的 作用,其次红细胞血型也发挥了重要作用。由于HLA的高度多态性, 决定了不同个体间差异的多样性,因此在人群中,特别是无血缘关系 的人群中,找到ⅢLA相同的概率非常低,因此在进行器官移植前, 供体必须进行严格的组织配型,使受体和供体之间的HLA尽可能地

座等位基因组成的基因群，因此联合研究可能会在寻找疾病易感性基 因中提供更有价值的信息。 HLA 抗原在多数情况下可能并不是病因，而仅是一种遗传标志， 它与种族、民族和群体有关，在研究其与疾病关联时，必须考虑这个 因素。HLA 与疾病关联的机制目前还不清楚，可能的机制有：①分子 模拟学说。HLA 分子可能与某种病原体分子结构上有相似之处，使机 体不能对病原体产生有效的免疫应答，或者在对病原体的免疫应答中 同时损害了机体自身。如 AS 患者细胞表面 B27 抗原与肺炎菌的成分 有一段共同的氨基酸序列；②受体学说。HLA 抗原可能作为病原体的 受体，二者结合导致机体损伤；或者与膜受体相似而竞争性结合激素； ③连锁不平衡学说。真正的疾病易感性基因并不是 HLA 基因，而仅 是作为可供检出的遗传标记的 HLA 基因与真正的易感性基因紧密连 锁；④自身抗原提呈学说，HLA-II 类分子在结合并提呈抗原到反应性 T 细胞的过程中，II 类抗原表达过少或过多，不同亚区的α链和β链 发生错配，形成新的抗原性，产生了自身组织的损伤；⑤免疫耐受学 说，人体内存在某物质的耐受性片断，此片断为 HLA 分子递呈以后， 机体免疫系统便对该物质建立免疫耐受，与某些疾病相关的保护性 HLA 基因产物与该耐受性片断的亲和力高，而易感 HLA 基因产物与 该片断的亲和力较低。 三、HLA 抗原与器官移植 器官移植是临床上重要的治疗手段，而器官移植所面临的最大难 题之一是排斥反应。当供体和受体之间存在抗原差异时，受体的免疫 系统就能够识别异己而引发强弱不等的排斥，这种过程称为组织不相 容性（histoincompatibility）。在排斥反应中，HLA 系统起着最重要的 作用，其次红细胞血型也发挥了重要作用。由于 HLA 的高度多态性， 决定了不同个体间差异的多样性，因此在人群中，特别是无血缘关系 的人群中，找到 HLA 相同的概率非常低，因此在进行器官移植前， 供体必须进行严格的组织配型，使受体和供体之间的 HLA 尽可能地