医学遗传学——08群体遗传

第八章基因变异的群体行为 基因变异是人类进化的基础,构成了群体中的个体多样性.由于 群体是由一群可以相互婚(交)配的个体组成,如果仅仅从个体的遗 传结构是难以解释群体的遗传组成及其随时间和空间的变化规律,而 且基因型和表型存在复杂关系,因此,研究群体中基因的分布及逐代 传递中影响基因频率和基因型频率的因素,追踪基因变异的群体行 为,应用数学手段研究基因频率和相对应的表型在群体中的分布特征 和变化规律,这就是群体遗传学的研究内容,也是人类遗传学、人类 进化和后基因组学研究的中心任务。 第一节群体的遗传平衡 按照遗传学的分离率和自由组合率,当两个杂合个体婚配后,子 代3A4表现显性性状,14表现为隐性性状,因此在群体中随着隐性性 状的减少,显性性状将会增加,最终大多数为显性性状;然而实际上 并非如此;在随机婚配的大群体中,没有受到外在因素影响的情况下 显性性状并没有随着隐性性状的减少而增加,不同基因型相互比例在 一代代传递中保持稳定,这就是Hady- Weinberg平衡律。 、 Hardy-Weinberg平衡律 Hardy- Weinberg平衡律是1908年由英国数学家 GH Hardy和德国 内科医生 WEinberg分别提出的,它是遗传学中最基本的原理之 奠定了现代群体遗传学最重要的理论基础;即在一个大群体中,如果 是随机婚配,没有突变,没有自然选择,没有大规模迁移所致的基因 流,群体中的基因频率和基因型频率一代代保持不变 假设在一个理想的群体中,某个基因座上的两个等位基因A和a, 其频率分别为p和q;因为一个基因座只有两个等位基因,因此p+q=1

第八章 基因变异的群体行为 基因变异是人类进化的基础，构成了群体中的个体多样性．由于 群体是由一群可以相互婚（交）配的个体组成，如果仅仅从个体的遗 传结构是难以解释群体的遗传组成及其随时间和空间的变化规律，而 且基因型和表型存在复杂关系，因此，研究群体中基因的分布及逐代 传递中影响基因频率和基因型频率的因素，追踪基因变异的群体行 为，应用数学手段研究基因频率和相对应的表型在群体中的分布特征 和变化规律，这就是群体遗传学的研究内容，也是人类遗传学、人类 进化和后基因组学研究的中心任务。 第一节 群体的遗传平衡 按照遗传学的分离率和自由组合率，当两个杂合个体婚配后，子 代 3/4 表现显性性状，1/4 表现为隐性性状，因此在群体中随着隐性性 状的减少，显性性状将会增加，最终大多数为显性性状；然而实际上 并非如此；在随机婚配的大群体中，没有受到外在因素影响的情况下， 显性性状并没有随着隐性性状的减少而增加，不同基因型相互比例在 一代代传递中保持稳定，这就是 Hardy-Weinberg 平衡律。 一、Hardy-Weinberg 平衡律 Hardy-Weinberg 平衡律是1908 年由英国数学家 GH Hardy 和德国 内科医生 W Weinberg 分别提出的，它是遗传学中最基本的原理之一， 奠定了现代群体遗传学最重要的理论基础；即在一个大群体中，如果 是随机婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移所致的基因 流，群体中的基因频率和基因型频率一代代保持不变。 假设在一个理想的群体中，某个基因座上的两个等位基因 A 和 a， 其频率分别为p 和q；因为一个基因座只有两个等位基因，因此p+q=1

这一群体中的每种基因型频率可以通过不同等位基因的组合得出(表 8-1)。 表8-1第一代的两个等位基因频率和基因型频率 卵A(p) AA (p2) Aa(pq) 子a(q) Aa(pq a(q2) 从表8-1可得到不同基因型频率,这是精子和卵子随机婚配的第 代基因型频率。如果这些个体相互婚配,可以得到第二代基因型频 率并发现基因型的分布特点(表8-2、8-3) 表8-2第二代基因型频率 AA(p) AAXAA(p) AA×Aa(2p2q) AAaa(pq) AaxAA(2pq) Aa×Aa(4p2q2) Aaxaa(2pg,) a(q2) aaxAA(p-q2) aaaA(2pg) aaaa(g) 表8-3各种婚配的后代基因型分布 婚配类型 频率 AAXAA AAXAa 4pq 2pq 2pq AAX aa 2pq Aa xAa 4pq aax aa 4 表中结果显示:AA后代=p+2pq+pq2p3(p32+2pq+q2)→p3(p+q}=p2; Aa后代=2pq+4p2q2+2pq3=2pq(p2+2pq+q2)2pq(p+q)2=2pq;而Aa后代 p2q2+2pq3+q4=q(p2+2pq+q2)=q(p+q)=q2

这一群体中的每种基因型频率可以通过不同等位基因的组合得出（表 8-1）。 表 8-1 第一代的两个等位基因频率和基因型频率 精 子 A（p） a（q） 卵 A（p） AA（p²） Aa（pq） 子 a（q） Aa（pq） aa（q²） 从表 8-1 可得到不同基因型频率，这是精子和卵子随机婚配的第 一代基因型频率。如果这些个体相互婚配，可以得到第二代基因型频 率并发现基因型的分布特点（表 8-2、8-3）。 表 8-2 第二代基因型频率 AA(p²) Aa(2pq) aa(q²) AA( p²) AA×AA(p4 ) AA×Aa(2p³q) AA×aa(p²q²) Aa(2pq) Aa×AA(2p³q) Aa×Aa(4p²q²) Aaxaa(2pq³) aa(q²) aaxAA(p²q²) aaxAa(2pq³) aaxaa(q 4 ) 表 8-3 各种婚配的后代基因型分布 婚配类型 频率 后 代 AA Aa aa AA×AA AA×Aa AA×aa Aa×Aa Aa×aa aa×aa p 4 4p³q 2p²q² 4p²q² 4pq³ q 4 p 4 2p³q p²q² 2p³q 2p²q² 2p²q² 2pq³ p²q² 2pq³ q 4 表中结果显示：AA 后代=p 4+2p³q+p²q²=p²(p²+2pq+q²)=p²(p+q)²=p²； Aa 后代=2p³q+4p²q²+2pq³=2pq(p²+2pq+q²)=2pq(p+q)²=2pq；而 Aa 后代 =p²q²+2pq³+q 4=q²(p²+2pq+q²)=q²(p+q)²=q²

从表8-2和表8-3可以看出在这一群体中第一代和第二代的基因 型频率是一致的。实际上无论经过多少代,基因型频率将保持不变, 每种基因型的个体数量随着群体大小而增减,但是相对频率不变,这 就是 Hardy- Weinberg平衡的推理。当证明每个基因型的相对比例保持 不变,即p2、2pq和q的比例,那么这个群体可以说是处于 Hardy- Weinberg平衡。 Hardy- Weinberg平衡的应用 Hardy- Weinberg平衡最重要的医学应用是通过某一性状(疾病) 频率在群体中的分布情况,确定等位基因频率和杂合子频率,然而首 先必须判定该群体的基因型和等位基因频率是否处于 Hardy-Weinber 平衡。 (一) Hardy- Weinberg平衡的判定 当鉴定了某一群体特定性状的基因型频率,就可以得知这个群体 的该性状是否处于 Hardy- Weinberg平衡。假设某一基因座的一对等位 基因A和a,有三种基因型AA,Aa/aA和a,在随机1000人的群 体中,观察的基因型分布如下:AA为600人、Aa/aA为340人、aa 为60人。 从这个数据可以得到A等位基因频率p是(2×600+340)/2000 等于0.77,而等位基因a的频率q是(2×60+340)/2000等于023, 这些数据是在该群体中的观察值,如果是 Hardy-Weinberg平衡,预期 值如表8-4 表8-4不同基因型频率的预期值和观察值 基因型 预期值 观察值 5929(p2×1000 Aaaa 354.2(2pq×1000 60 X=1.607p>0.05

从表 8-2 和表 8-3 可以看出在这一群体中第一代和第二代的基因 型频率是一致的。实际上无论经过多少代，基因型频率将保持不变， 每种基因型的个体数量随着群体大小而增减，但是相对频率不变，这 就是 Hardy-Weinberg 平衡的推理。当证明每个基因型的相对比例保持 不变，即 p²、2pq 和 q²的比例，那么这个群体可以说是处于 Hardy-Weinberg 平衡。 二、Hardy-Weinberg 平衡的应用 Hardy-Weinberg 平衡最重要的医学应用是通过某一性状（疾病） 频率在群体中的分布情况，确定等位基因频率和杂合子频率，然而首 先必须判定该群体的基因型和等位基因频率是否处于 Hardy-Weinberg 平衡。 （一）Hardy-Weinberg 平衡的判定 当鉴定了某一群体特定性状的基因型频率，就可以得知这个群体 的该性状是否处于 Hardy-Weinberg 平衡。假设某一基因座的一对等位 基因 A 和 a，有三种基因型 AA，Aa／aA 和 aa，在随机 1000 人的群 体中，观察的基因型分布如下：AA 为 600 人、Aa／aA 为 340 人、aa 为 60 人。 从这个数据可以得到 A 等位基因频率 p 是（2×600＋340）／2000 等于 0.77，而等位基因 a 的频率 q 是（2×60＋340）／2000 等于 0.23， 这些数据是在该群体中的观察值，如果是 Hardy-Weinberg 平衡，预期 值如表 8-4。 表 8-4 不同基因型频率的预期值和观察值 基因型 预期值 观察值 AA 592.9(p 2×1000) 600 Aa/aA 354.2(2pq×1000) 340 aa 52.9(q2×1000) 60 X 2 =1.607 p＞0.05

用检验等位基因频率和基因型频率分布是否符合 Hardy- Weinberg平衡,根据值查分布表得到p值;当p>005 时,表示预期值和观察值之间没有显著差异,可以认为等位基因频率 和基因型频率分布符合 Hardy-Weinberg平衡,当p<0.05时,表示预 期值和观察值之间有显著差异,则认为等位基因频率和基因型频率分 布不符合 Hardy- Weinberg平衡 另假设某一基因座的一对等位基因B和b,在1000人群体中,该 基因型频率分布是:BB为600人、Bb/bB为320、bb为80人。 因此可以得到B和b等位基因频率分别是p=(2×600+320) 2000=0.76和q=(2×80+320)2000=024,通过比较基因型观察 值和期望值(表8-5),经Ⅺ检验证明有显著差异。因此,对于该基 因座随着BB纯合子的减少,Bb杂合子增加,该群体偏离了 Hardy- Weinberg平衡,原因可能是某些因素如杂合子优势或负性选型 婚配造成杂合子频率增加。通常对于大多数遗传性状,群体是处于 Hardy- Weinberg平衡的 表8-5不同基因型频率的预期值和观察值 预期值 观察值 5776(p2×1000 600 Bb/bB 3648(2pq×1000) 320 576(q2×1000) X=15.0816p<0.05 目前可采用HWE软件作2检验判定基因型的 Hardy-Weinberg平 衡吻合度( ttp: //inkage. rockefeller. edu/software/utilities)。此外,一群体 MN血型基因型的 Hardy-Weinberg平衡检验如表8-6。 表8-6MN血型的观察值和期望值的X2检验

用 X2 检 验 等 位 基 因 频 率 和 基 因 型 频 率 分 布 是 否 符 合 Hardy-Weinberg 平衡，根据 X2 值查 X2分布表得到 p 值；当 p＞0.05 时，表示预期值和观察值之间没有显著差异，可以认为等位基因频率 和基因型频率分布符合 Hardy-Weinberg 平衡，当 p＜0.05 时，表示预 期值和观察值之间有显著差异，则认为等位基因频率和基因型频率分 布不符合 Hardy-Weinberg 平衡。 另假设某一基因座的一对等位基因 B 和 b，在 1000 人群体中，该 基因型频率分布是：BB 为 600 人、Bb/bB 为 320、bb 为 80 人。 因此可以得到 B 和 b 等位基因频率分别是 p＝（２×600＋320） ／2000＝0.76 和 q＝(2×80＋320)/2000＝0.24，通过比较基因型观察 值和期望值（表 8-5），经 X2 检验证明有显著差异。因此，对于该基 因座随着 BB 纯合子的减少，Bb 杂合子增加，该群体偏离了 Hardy-Weinberg 平衡，原因可能是某些因素如杂合子优势或负性选型 婚配造成杂合子频率增加。通常对于大多数遗传性状，群体是处于 Hardy-Weinberg 平衡的。 表 8-5 不同基因型频率的预期值和观察值 预期值 观察值 BB 577.6(p 2×1000) 600 Bb/bB 364.8(2pq×1000) 320 bb 57.6(q2×1000) 80 X 2 =15.0816 p< 0.05 目前可采用 HWE 软件作X2检验判定基因型的Hardy-Weinberg平 衡吻合度(fttp://linkage.sockefeller.edu/software/utilities)。此外，一群体 MN 血型基因型的 Hardy-Weinberg 平衡检验如表 8-6。 表 8-6 MN 血型的观察值和期望值的 X2 检验

MM MN NN 合计 观察值(O) 400 765 335 1500 405.6 5.6 1500 预期值(E) (p2×1500 (2pq×1500) (q2×1500 (O-E/E 0.077 0.35 0.32 X2=0.747 p=(400×2+765)/3000=0.52;q=235×2+765)/3000=0.48p>0.05 (二)等位基因频率和杂合子频率的计算 当已知一群体某一性状的频率,就可以确定等位基因频率和杂合 子频率。例如常染色体隐性遗传病囊性纤维化在欧洲白种人的发病率 约12000说明患者为突变基因的纯合子q2=1200,则q=√1/2000 145=0.022,p=1-1/45=4445=0,978,杂合子即携带突变基因的个体 pq2×4445×1/45=123=0043。因此,白种人中有4%为囊性纤维化 突变基因携带者,他们的生存和婚配是囊性纤维化突变基因遗传的重 要原因,因此对囊性纤维化家族的遗传咨询十分重要。 对于罕见的隐性遗传病(q2≤0.0001,p近似于1,因此,杂合 子频率(2pq)约为2q,也就是说杂合子频率是突变基因频率q的2 倍;所以,群体中杂合携带者的数量2q远远高于患者q3。如表8-7 所示,随着隐性遗传病的发病率下降(q2),携带者和患者的比率升高, 由此可见,对于隐性遗传病在制定筛查计划时有重要意义 表8-7基因型频率对携带者患者比率的影响 患病率 基因频率(q) 携带者频率(2pq)携带者/患者(2pq/) 1/1000 1/32 l/16 1000/16=62.5 1/5000 1/71 5000/36=139 1/10000 10000/50=200 1/50000 1/244 50000/112=446 l/100000 1/316 1/518 100000/158=633 Ⅹ连锁基因频率估计不同于常染色体基因,因为男性为半合子 男性发病率等于突变基因频率q。对于一种相对罕见的Ⅹ连锁隐性遗

MM MN NN 合计 观察值(O) 400 765 335 1500 预期值(E) 405.6 (p 2×1500) 748.8 (2pq×1500) 345.6 (q2×1500) 1500 (O—E)2 /E 0.077 0.35 0.32 X2=0.747 p=(400×2+765)/3000=0.52；q=(235×2+765)/3000=0.48 p>0.05 （二）等位基因频率和杂合子频率的计算 当已知一群体某一性状的频率，就可以确定等位基因频率和杂合 子频率。例如常染色体隐性遗传病囊性纤维化在欧洲白种人的发病率 约 1/2000，说明患者为突变基因的纯合子 q 2＝1/2000，则 q=√1/2000 =1/45=0.022，p=1-1/45=44/45=0.978，杂合子即携带突变基因的个体 2pq=2×44/45×1/45=1/23=0.043。因此，白种人中有 4%为囊性纤维化 突变基因携带者，他们的生存和婚配是囊性纤维化突变基因遗传的重 要原因，因此对囊性纤维化家族的遗传咨询十分重要。 对于罕见的隐性遗传病（q 2≤0.0001），p 近似于 1，因此，杂合 子频率（2pq）约为 2q，也就是说杂合子频率是突变基因频率 q 的 2 倍；所以，群体中杂合携带者的数量 2q 远远高于患者 q 2。如表 8-7 所示，随着隐性遗传病的发病率下降（q 2），携带者和患者的比率升高， 由此可见，对于隐性遗传病在制定筛查计划时有重要意义。 表 8-7 基因型频率对携带者/患者比率的影响 患病率 基因频率(q) 携带者频率(2pq) 携带者/患者(2pq/q2 ) 1/1000 1/32 1/16 1000/16=62.5 1/5000 1/71 1/36 5000/36=139 1/10000 1/100 1/50 10000/50=200 1/50000 1/244 1/112 50000/112=446 1/100000 1/316 1/518 100000/158=633 X 连锁基因频率估计不同于常染色体基因，因为男性为半合子， 男性发病率等于突变基因频率 q。对于一种相对罕见的 X 连锁隐性遗

传病如甲型血友病,其男性发病率为1/5000,q=1/5000,人群中 杂合子频率2q,即1/2500,男性患者比女性患者高q(男)>q2(女)。 相反,对于Ⅹ连锁显性遗传病,男性患者是女性患者的1/2 第二节影响遗传平衡的因素 Hardy- Weinberg平衡的群体是一个理想群体,这个群体为无选择、 无突变、无迁移、无限大的随机婚配群体,对人类某些基因如血型基 因、酶变异型基因等能够达到这些条件,但是,对于单基因遗传病, 些因素就可以影响基因分布或改变基因频率,从而破坏 Hardy- Weinberg平衡,这些因素包括:非随机婚配、突变、选择、遗 传漂变、基因流。 、非随机婚配 随机婚配指无须考虑配偶的基因型选择配偶;而非随机婚配可以 通过两种方式增加纯合子的频率。一种是选型婚配( assortative mating),即选择具有某些特征(如身高、智力、种族)的配偶;如果 这种选择发生在常染色体隐性遗传性聋哑病患者中,就将增加纯合患 者的相对频率;另一种是近亲婚配( consanguinous mating),即有共 同祖先血缘关系的亲属婚配,尽管表面上不改变等位基因频率,但可 以增加纯合子的比例,降低杂合子数量,因此使不利的隐性表型面临 选择,从而又最终改变了后代的等位基因频率。近亲婚配不仅提高了 后代的有害隐性基因纯合子的发生风险,而且增加了后代对多基因或 多因素疾病的出生缺陷的易感性,这是因为多基因病的患病风险与亲 属级别成正比。近亲的程度可以用亲缘系数( coefficient of relationship, r)来表示。亲缘系数是指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位 基因的概率。按照等位基因的分离规律,每传一代得到其中一个等位 基因的概率是12,双亲和子女之间的亲缘系数为1n,同胞之间的亲

传病如甲型血友病，其男性发病率为 1／5000，q＝1／5000，人群中 杂合子频率 2q，即 1／2500，男性患者比女性患者高 q（男）＞q（女）。 2 相反，对于 X 连锁显性遗传病，男性患者是女性患者的 1／2。 第二节 影响遗传平衡的因素 Hardy-Weinberg 平衡的群体是一个理想群体，这个群体为无选择、 无突变、无迁移、无限大的随机婚配群体，对人类某些基因如血型基 因、酶变异型基因等能够达到这些条件，但是，对于单基因遗传病， 一 些因素 就可以 影响基 因分布 或改变 基因频 率，从 而破坏 Hardy-Weinberg 平衡，这些因素包括：非随机婚配、突变、选择、遗 传漂变、基因流。 一、非随机婚配 随机婚配指无须考虑配偶的基因型选择配偶；而非随机婚配可以 通过两种方式增加纯合子的频率。一种是选型婚配（assortative mating），即选择具有某些特征（如身高、智力、种族）的配偶；如果 这种选择发生在常染色体隐性遗传性聋哑病患者中，就将增加纯合患 者的相对频率；另一种是近亲婚配（consanguinous mating），即有共 同祖先血缘关系的亲属婚配，尽管表面上不改变等位基因频率，但可 以增加纯合子的比例，降低杂合子数量，因此使不利的隐性表型面临 选择，从而又最终改变了后代的等位基因频率。近亲婚配不仅提高了 后代的有害隐性基因纯合子的发生风险，而且增加了后代对多基因或 多因素疾病的出生缺陷的易感性，这是因为多基因病的患病风险与亲 属级别成正比。近亲的程度可以用亲缘系数（coefficient of relationship， r）来表示。亲缘系数是指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位 基因的概率。按照等位基因的分离规律，每传一代得到其中一个等位 基因的概率是 1/2，双亲和子女之间的亲缘系数为 1/2，同胞之间的亲

缘系数也是1/2(表8-8)。 表8-8不同亲属级别的亲缘系数 亲属 级别 亲缘系数 双亲-子女 级亲属 同胞(兄弟姐妹) 一级亲属 叔(姑、舅、姨)-侄(甥) 二级亲属 祖-孙 二级亲属 ll 表/堂兄妹 三级亲属 (一)近婚系数 由于夫妇二人是近亲,他们可能从共同祖先传递到同一基因,婚 后又可能把同一基因传递到他们子女。这样,子女的这一对基因是相 同的。近亲婚配使子女中得到这样一对相同基因的概率,称为近婚系 *( inbreeding coefficient, F) 以常染色体上的某一基因座为例,计算一级亲属的近婚系数(图 8-1)。设一对同胞兄妹的父亲某一基因座有等位基因A1和A2,母亲 的这个基因座有等位基因A3和A4。他们的子女中,14为A1A3, 14为A1A4,14为A2A3,14为A2A4。这一对子女如果近亲婚配, 将来所生后代中,形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率即为其 近婚系数 国81同胞兄妹婚配中等位基因的传递:P、P2为父、母;B、B为兄、妹;S为子囡 从图8-1可以看出,P1把等位基因A1传递给的B1机会是12 BI得到等位基因A1后又把它传递给S的机会也是12;另一方面, P1的等位基因A1传给B2的机会也是12,B2的等位基因A1又把它 传递给S的机会也是12。因此,P1等位基因A1要经过4步传递, 才能使S的基因型为A1A1,其概率为(12)4。同理,P1的等位基 因A2也要经过4步传递,才能使S的基因型为A2A2。P2的等位基

缘系数也是 1/2（表 8-8）。 表 8-8 不同亲属级别的亲缘系数 亲属 级别 亲缘系数 双亲-子女 一级亲属 1/2 同胞(兄弟姐妹) 一级亲属 1/2 叔(姑、舅、姨)-侄(甥) 二级亲属 1/4 祖-孙 二级亲属 1/4 表/堂兄妹 三级亲属 1/8 （一）近婚系数 由于夫妇二人是近亲，他们可能从共同祖先传递到同一基因，婚 后又可能把同一基因传递到他们子女。这样，子女的这一对基因是相 同的。近亲婚配使子女中得到这样一对相同基因的概率，称为近婚系 数（inbreeding coefficient，F）。 以常染色体上的某一基因座为例，计算一级亲属的近婚系数（图 8-1）。设一对同胞兄妹的父亲某一基因座有等位基因 A1 和 A2，母亲 的这个基因座有等位基因 A3 和 A4。他们的子女中，1/4 为 A1A3， 1/4 为 A1A4，1/4 为 A2A3，1/4 为 A2A4。这一对子女如果近亲婚配， 将来所生后代中，形成 A1A1、A2A2、A3A3、A4A4 的总概率即为其 近婚系数。 图 8-1 同胞兄妹婚配中等位基因的传递：P1、P2 为父、母；B1、B2 为兄、妹；S 为子女 从图 8-1 可以看出，P1 把等位基因 A1 传递给的 B1 机会是 1/2， B1 得到等位基因 A1 后又把它传递给 S 的机会也是 1/2；另一方面， P1 的等位基因 A1 传给 B2 的机会也是 1/2，B2 的等位基因 A1 又把它 传递给 S 的机会也是 1/2。因此，P1 等位基因 A1 要经过 4 步传递， 才能使 S 的基因型为 A1A1，其概率为（1/2）4。同理，P1 的等位基 因 A2 也要经过 4 步传递，才能使 S 的基因型为 A2A2。P2 的等位基

因A3和A4也要各经4步传递,才能使S的基因型为A3A3和A4A4 这样,S形成纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率就是4× (1/2)4=1/4。因此,一级亲属间的近婚系数就是F=1/4。 如果是舅甥女(或姑侄)之间婚配(图8-2),P1的等位基因A1 经B1传递给S,需要传递2步;A1经B2和C传递给S,需要传递3 步。所以,P1的等位基因A1需要经过5步传递才能使S的基因型为 A1A1。同理P1的等位基因A2和P2的等位基因A3和A4都要经过 5步传递,才能使S的基因型为A2A2、A3A3和A4A4。因此,S成 为纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率为4×(12)=18,近 婚系数F=18。 图82舅甥女婚配中等位基因的传遡 图83表兄妹婚配中等位基因的传遡 如果是表兄妹婚配,则等位基因的传递比舅甥女婚配者又增加一 步,形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需传递6步,所以其近婚系 数为4×(l/2)=1/16(图8-3)。三级亲属的近婚系数F=1/16 在二级表兄妹婚配的情况下,P的等位基因A1经B1、Cl、Dl 传递给S需经过4步传递,S为A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需8 步传递,其近婚系数为4×(2)=164(图84),五级亲属的近婚系 数F=1/64。 图84二级表兄妹婚配中等位基因的传递图解 如果是X染色体上的等位基因,因为女性有两条X染色体,所 以她可能形成纯合子,会受到近亲婚配的影响;男性是半合子,近亲 婚配对他没有影响。因此,在计算X连锁基因的近婚系数时,只计算 女性的F值。从传递特点来看,男性的X连锁基因一定传给其女儿, 传递概率为1:相反,男性的ⅹ连锁基因不可能传给他的儿子,传递 概率为0。这样,Ⅹ连锁基因的近婚系数计算与常染色体基因者有所 不同

因 A3 和 A4 也要各经4 步传递，才能使 S 的基因型为 A3A3 和A4A4。 这样，S 形成纯合子 A1A1、A2A2、A3A3、A4A4 的总概率就是 4× （1/2）4=1/4。因此，一级亲属间的近婚系数就是 F=1/4。 如果是舅甥女（或姑侄）之间婚配（图 8-2），P1 的等位基因 A1 经 B1 传递给 S，需要传递 2 步；A1 经 B2 和 C 传递给 S，需要传递 3 步。所以，P1 的等位基因 A1 需要经过 5 步传递才能使 S 的基因型为 A1A1。同理 P1 的等位基因 A2 和 P2 的等位基因 A3 和 A4 都要经过 5 步传递，才能使 S 的基因型为 A2A2、A3A3 和 A4A4。因此，S 成 为纯合子 A1A1、A2A2、A3A3、A4A4 的总概率为 4×(1/2)5=1/8，近 婚系数 F=1/8。 图 8-2 舅甥女婚配中等位基因的传递 图 8-3 表兄妹婚配中等位基因的传递 如果是表兄妹婚配，则等位基因的传递比舅甥女婚配者又增加一 步，形成 A1A1、A2A2、A3A3、A4A4 各需传递 6 步，所以其近婚系 数为 4×(1/2)6=1/16（图 8-3）。三级亲属的近婚系数 F=1/16。 在二级表兄妹婚配的情况下，P1 的等位基因 A1 经 B1、C1、D1 传递给 S 需经过 4 步传递，S 为 A1A1、A2A2、A3A3、A4A4 各需 8 步传递，其近婚系数为 4×(1/2)8=1/64（图 8-4），五级亲属的近婚系 数 F=1/64。 图 8-4 二级表兄妹婚配中等位基因的传递图解 如果是 X 染色体上的等位基因，因为女性有两条 X 染色体，所 以她可能形成纯合子，会受到近亲婚配的影响；男性是半合子，近亲 婚配对他没有影响。因此，在计算 X 连锁基因的近婚系数时，只计算 女性的 F 值。从传递特点来看，男性的 X 连锁基因一定传给其女儿， 传递概率为 1；相反，男性的 X 连锁基因不可能传给他的儿子，传递 概率为 0。这样，X 连锁基因的近婚系数计算与常染色体基因者有所 不同

在姨表兄妹婚配中(图8-5),等位基因Ⅹ1由Pl经Bl、Cl传至 S,只需计为传递1步(B1转至C1);基因X1经B、C2传至S则 传递2步(B2传至C2和C2传至S)。所以,S为X1X1的概率为(12) 3。等位基因X2由P2经B1、C1传至S,需计为传递2步;基因X2 经B2、C2传至S,需计为3步。所以,S为的概率为(12)5。同理, S为2X2的概率也是(1/2)5。因此,对Ⅹ连锁基因来说,姨表兄 妹婚配的近婚系数F为(1/2)3+2×(1/2)5=3/16 图85姨表兄妹婚配中,ⅹ连锁基因的传遡囯86舅表兄妹婚配中,ⅹ连锁基因的传選 在舅表兄妹婚配中(图86),等位基因X1由Pl传至B2时中断, 所以,不能形成纯合子X1X1。等位基因X2由P2经B1、C1传至S, 只需计为传递2步;基因X2由P2经B2、C2传至S,也只需计为传 递2步。所以,S为X2X2的概率为(12)4。同理,S为X3X3的概 率也是(1/2)4。因此,对ⅹ连锁基因来说,舅表兄妹婚配的近婚系 数F为2×(1/2)4=1/8 在姑表兄妹婚配中(图8-7),等位基因Ⅹ1由P1传至BI时中断, 基因X2和X3由P2经B1传至C1时,传递中断,所以,不能形成纯 合子X1X1、X2X2和X3X3,其近婚系数F=0 图87姑表兄妹婚配中,X连锁基因的传递图解 图88堂兄妹婚配中,Ⅹ连锁基因的传递 如果堂表兄妹婚配(图8-8),基因X1由P1传到B时中断,基 因X2和X3由P2经B1传到C1时,传递中断,所以,也不能形成纯 合子X1X1、X2X2和X3X3,其近婚系数F=0。 因此,仅就ⅹ连锁基因来看,姨表兄妹婚配或舅表兄妺婚配比姑 表兄妹或堂表兄妹危害还要大 (二)平均近婚系数

在姨表兄妹婚配中（图 8-5），等位基因 X1 由 P1 经 B1、C1 传至 S，只需计为传递 1 步（B1 转至 C1）；基因 X1 经 B2、C2 传至 S 则 传递 2 步（B2 传至 C2 和 C2 传至 S）。所以，S 为 X1X1 的概率为（1/2） 3。等位基因 X2 由 P2 经 B1、C1 传至 S，需计为传递 2 步；基因 X2 经 B2、C2 传至 S，需计为 3 步。所以，S 为的概率为（1/2）5。同理， S 为 X2X2 的概率也是（1/2）5。因此，对 X 连锁基因来说，姨表兄 妹婚配的近婚系数 F 为（1/2）3+2×（1/2）5=3/16。 图 8-5 姨表兄妹婚配中，X 连锁基因的传递 图 8-6 舅表兄妹婚配中，X 连锁基因的传递 在舅表兄妹婚配中（图 8-6），等位基因 X1 由 P1 传至 B2 时中断， 所以，不能形成纯合子 X1X1。等位基因 X2 由 P2 经 B1、C1 传至 S， 只需计为传递 2 步；基因 X2 由 P2 经 B2、C2 传至 S，也只需计为传 递 2 步。所以，S 为 X2X2 的概率为（1/2）4。同理，S 为 X3X3 的概 率也是（1/2）4。因此，对 X 连锁基因来说，舅表兄妹婚配的近婚系 数 F 为 2×（1/2）4=1/8。 在姑表兄妹婚配中（图 8-7），等位基因 X1 由 P1 传至 B1 时中断， 基因 X2 和 X3 由 P2 经 B1 传至 C1 时，传递中断，所以，不能形成纯 合子 X1X1、X2X2 和 X3X3，其近婚系数 F=0。 图 8-7 姑表兄妹婚配中，X 连锁基因的传递图解 图 8-8 堂兄妹婚配中，X 连锁基因的传递 如果堂表兄妹婚配（图 8-8），基因 X1 由 P1 传到 B1 时中断，基 因 X2 和 X3 由 P2 经 B1 传到 C1 时，传递中断，所以，也不能形成纯 合子 X1X1、X2X2 和 X3X3，其近婚系数 F=0。 因此，仅就 X 连锁基因来看，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑 表兄妹或堂表兄妹危害还要大。 （二）平均近婚系数

评价近亲婚配对群体的危害时,除近亲婚配率以外,平均近婚系 数( average inbreeding coefficient,a)有重要作用。a值可按下列公式 计算 ∑MFi 其中,Mi为某型近亲婚配数,N为总婚配数,Fi为某型婚配的 近婚系数 例如,在一次群体普查中,某群体中共有1000例婚配,其中兄 妺1例,姑侄婚1例,舅甥女婚1例,表兄妹婚45例,二级表兄妹 婚18例,二级半表兄妹婚6例,三级表兄妹婚3例,其余均为非近 亲婚配。这个群体的平均近婚系数a可按上述公式计算 a=1/000×14+1/000×18+1/1000×1/8+45/1000×1/16+18/1000 1/64+6/1000×1/128+3/1000×1256=0.003315 般说来,a值如达到0.01即为高值。在发达国家的开放社会中, a值较低;在一些封闭或隔离的群体中或有特殊婚配风俗的人群中,a 值较高。表8-9是一些国家或地区的人群中a值的比较 表8-9不同国家、地区人群中a值的比较 国家或地区 调查年代 调查婚姻数 近亲婚率 平均近婚系数(a) 美国 1958 133228 0.11% 0.00008 德国 1946~1954 l19899 0.59% 0.00019 法国 530000 0.67% 0.00023 意大利 1956~1960 1646612 0.90% 0.00070 日本 1950 213148 0.004 南印度 950 26042 39.37% 0.02835 北京、湖北(汉) 1980~1 7729 14% 0.000665 甘肃(回) 1980~19 1376 9.70% 0.005 四川(彝) 1980~1981 2054 14.16% 0.00913 贵州赤水(苗) 1980~1981 234 0.007696 黑龙江(鄂伦春)1980~1981 183 1.6% 黑龙江(鄂温克)1980-19816634%0016

评价近亲婚配对群体的危害时，除近亲婚配率以外，平均近婚系 数（average inbreeding coefficient，a）有重要作用。a 值可按下列公式 计算： a = ∑Mi.Fi N 其中，Mi 为某型近亲婚配数，N 为总婚配数，Fi 为某型婚配的 近婚系数。 例如，在一次群体普查中，某群体中共有 1000 例婚配，其中兄 妹 1 例，姑侄婚 1 例，舅甥女婚 1 例，表兄妹婚 45 例，二级表兄妹 婚 18 例，二级半表兄妹婚 6 例，三级表兄妹婚 3 例，其余均为非近 亲婚配。这个群体的平均近婚系数 a 可按上述公式计算： a=1/1000×1/4+1/1000 ×1/8+1/1000×1/8+45/1000×1/16+18/1000× 1/64+6/1000×1/128+3/1000×1/256=0.003315 一般说来，a 值如达到 0.01 即为高值。在发达国家的开放社会中， a 值较低；在一些封闭或隔离的群体中或有特殊婚配风俗的人群中，a 值较高。表 8-9 是一些国家或地区的人群中 a 值的比较。 表 8-9 不同国家、地区人群中 a 值的比较 国家或地区 调查年代 调查婚姻数 近亲婚率 平均近婚系数(a) 美国 德国 法国 意大利 日本 南印度 北京、湖北（汉） 甘肃（回） 四川（彝） 贵州赤水（苗） 黑龙江（鄂伦春） 黑龙江（鄂温克） 1958 1946～1954 1956～1958 1956～1960 1950 1950 1980～1981 1980～1981 1980～1981 1980～1981 1980～1981 1980～1981 133228 119899 530000 1646612 213148 26042 7729 1376 2054 234 183 626 0.11％ 0.59％ 0.67％ 0.90％ 8.16％ 39.37％ 1.4％ 9.70％ 14.16％ 16.24％ 1.6％ 3.4％ 0.00008 0.00019 0.00023 0.00070 0.004 0.02835 0.000665 0.005 0.00913 0.007696 0.000256 0.000116