医学遗传学——14畸变染色体引起的疾病

第十四章染色体畸变引起的疾病 染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病( chromosomal disorder)。这类疾病的实质是染色体上的基因或基因群的增减或变位 影响了众多基因的表达和作用,严重地破坏了基因的平衡状态,因而 妨碍了人体相关器官的分化发育,造成机体形态和功能的异常。严重 者在胚胎早期夭折并引起自发流产,故染色体异常易见于自发流产胎 儿。少数即使能存活到出生,也往往表现有生长、智力或性发育异常 和先天性多发畸形。因此,染色体病对人类危害甚大,且又无治疗良 策,目前主要通过遗传咨询和产前诊断予以预防。染色体病表型的轻 重程度主要取决于染色体上所累及基因的数量和功能。 染色体病按染色体种类和表型可分为三种:常染色体病、性染色 体病和染色体异常的携带者。染色体病在临床上和遗传上一般有如下 特点:①染色体病患者均有先天性多发畸形(包括特殊面容)、生长 智力或性发育落后、特殊肤纹;②绝大多数染色体病患者呈散发性, 即双亲染色体正常,畸变染色体来自双亲生殖细胞或受精卵早期卵裂 新发生的染色体畸变,这类患者往往无家族史;③少数染色体结构畸 变的患者是由表型正常的双亲遗传而得,其双亲之一为平衡的染色体 结构重排携带者,可将畸变的染色体遗传给子代,引起子代的染色体 不平衡而致病,这类患者常伴有家族史。 第一节染色体病发病概况 染色体病的发生率 染色体异常常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或 发育异常患者、不育或流产夫妇。综合已报道资料,各类染色体畸变 的频率如表14-1。其中以染色体数目异常为主,特别是非整倍体中的 三体型

1 第十四章 染色体畸变引起的疾病 染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病（chromosomal disorder）。这类疾病的实质是染色体上的基因或基因群的增减或变位 影响了众多基因的表达和作用，严重地破坏了基因的平衡状态，因而 妨碍了人体相关器官的分化发育，造成机体形态和功能的异常。严重 者在胚胎早期夭折并引起自发流产，故染色体异常易见于自发流产胎 儿。少数即使能存活到出生，也往往表现有生长、智力或性发育异常 和先天性多发畸形。因此，染色体病对人类危害甚大，且又无治疗良 策，目前主要通过遗传咨询和产前诊断予以预防。染色体病表型的轻 重程度主要取决于染色体上所累及基因的数量和功能。 染色体病按染色体种类和表型可分为三种：常染色体病、性染色 体病和染色体异常的携带者。染色体病在临床上和遗传上一般有如下 特点：①染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、 智力或性发育落后、特殊肤纹；②绝大多数染色体病患者呈散发性， 即双亲染色体正常，畸变染色体来自双亲生殖细胞或受精卵早期卵裂 新发生的染色体畸变，这类患者往往无家族史；③少数染色体结构畸 变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，其双亲之一为平衡的染色体 结构重排携带者，可将畸变的染色体遗传给子代，引起子代的染色体 不平衡而致病，这类患者常伴有家族史。 第一节 染色体病发病概况 一、染色体病的发生率 染色体异常常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或 发育异常患者、不育或流产夫妇。综合已报道资料，各类染色体畸变 的频率如表14-1。其中以染色体数目异常为主，特别是非整倍体中的 三体型

表14-1染色体异常发生率 怀孕3个月以内流产母龄>35岁的胎儿活产儿 异常核型(总) 50% 2% 0.625% 数目异常 85% 60% 结构异常平衡 10% 结构异常不平衡 )新生儿染色体异常发生率 新生儿染色体异常发生率波动于4.7‰~84‰,平均0.625%,综合 普查结果列于表14-2,以数目异常为多。常见的常染色体数目异常有3 种:21三体、18三体及13三体;常见的性染色体数目异常有:45,Ⅹ、 47,XXX、47,XXY和47,ⅩYY。常染色体非整倍体及不平衡的染色 体结构重排患者在新生儿期即有明显或严重的临床表现,所以出生时 一般容易检出、诊断。但性染色体非整倍体中,除45,Ⅹ外,XXX、 XXY和XYY三体患者在出生和年幼时大多无明显异常,要到青春期因 第二性征发育障碍才会就诊。对平衡的染色体结构重排携带者,若无 家族史,则要到成年后因不育或流产时才会被检出,否则不易被发现。 表14-256952例新生儿染色体异常发生率 染色体异常类型 异常数 近似发病率 性染色体异常 37790例男性 1/385(男) 47, XXY l/1080 47,YY l/1080 其它 85389 l/1350 19173例女性 1/660(女) 45,Ⅹ 2 47, XXX 1/960 其它 7 1/2740 常染色体异常 56952例 1/695 三体 71 1/800 18三体 1/8140 13三体 l/19000 倍体 1/57000 结构异常 144 1/395 平衡的罗氏易位 l/1120 其它平衡易位 1/965 不平衡易位 l/1675 353 l/160 (二)自发流产胎儿

2 表14-1 染色体异常发生率 怀孕3个月以内流产 母龄＞35岁的胎儿 活 产 儿 异常核型(总) 数目异常 结构异常平衡 结构异常不平衡 50% 96％ — 4％ 2% 85％ 10％ 5％ 0.625% 60％ 30％ 10％ （一）新生儿染色体异常发生率 新生儿染色体异常发生率波动于4.7‰～8.4‰，平均0.625%，综合 普查结果列于表14-2，以数目异常为多。常见的常染色体数目异常有3 种：21三体、18三体及13三体；常见的性染色体数目异常有：45，X、 47，XXX、47，XXY和47，XYY。常染色体非整倍体及不平衡的染色 体结构重排患者在新生儿期即有明显或严重的临床表现，所以出生时 一般容易检出、诊断。但性染色体非整倍体中，除45，X外，XXX、 XXY和XYY三体患者在出生和年幼时大多无明显异常，要到青春期因 第二性征发育障碍才会就诊。对平衡的染色体结构重排携带者，若无 家族史，则要到成年后因不育或流产时才会被检出，否则不易被发现。 表14-2 56952例新生儿染色体异常发生率 染色体异常类型 异 常 数 近 似 发 病 率 性染色体异常 37779例男性 98 1/385（男） 47，XXY 35 1/1080 47，XYY 35 1/1080 其它 28 1/1350 19173例女性 29 1/660（女） 45，X 2 1/9600 47，XXX 20 1/960 其它 7 1/2740 常染色体异常 56952例 82 1/695 21三体 71 1/800 18三体 7 1/8140 13三体 3 1/19000 三倍体 1 1/57000 结构异常 144 1/395 平衡的罗氏易位 51 1/1120 其它平衡易位 59 1/965 不平衡易位 34 1/1675 总 计 353 1/160 （二）自发流产胎儿

自发流产胎儿中约有一半为染色体异常所致,其各类染色体异常 的频率与活产新生儿不同(表14-2、14-3、14-4)。自发流产胎儿中三 倍体和四倍体占20%,并不少见;但在新生儿中极其罕见,5万余例新 生儿中仅见1例三倍体,未见四倍体。流产胎儿中以45,X最为常见, 约占18%~20%,但在新生儿中仅占06%;其它性染色体异常(三体 型)在新生儿中相当常见,16三体在流产胎儿中最常见,但尚未见于 新生儿中 表14-3自发流产胎儿染色体异常发生率 近似% 非整倍体 常染色体单体 常染色体三体(总计) 16三体 16 18三体 21三体 5 三体 其它三体 23 三倍体 四倍体 结构重 表14410000例怀孕胎儿的染色体结果 类型 怀孕胎儿 自发流产 数 数目 活产儿 % 总计 10000 1500 15 8500 正常染色体 异常染色体 三倍体、四倍体 45.X 140 39 16三体 18三体 20 95 21三体 其它三体 209 ⅹXY,Xx,XYY 15 不平衡重排 27 23 平衡重排 19 39 95 (三)产前诊断胎儿 在产前诊断中,约有80%为高龄孕妇(大于35岁),这是因为染色 体异常中最常见三体型,尤其是Down综合征(21三体),其发生频率

3 自发流产胎儿中约有一半为染色体异常所致，其各类染色体异常 的频率与活产新生儿不同（表14-2、14-3、14-4）。自发流产胎儿中三 倍体和四倍体占20％，并不少见；但在新生儿中极其罕见，5万余例新 生儿中仅见1例三倍体，未见四倍体。流产胎儿中以45，X最为常见， 约占18%～20%，但在新生儿中仅占0.6%；其它性染色体异常（三体 型）在新生儿中相当常见，16三体在流产胎儿中最常见，但尚未见于 新生儿中。 表14-3 自发流产胎儿染色体异常发生率 类 型 近 似％ 非整倍体 45,X 20 常染色体单体 ＜1 常染色体三体（总计） 52 16三体 16 18三体 3 21三体 5 22三体 5 其它三体 23 三倍体 16 四倍体 6 结构重排 4 表14-4 10000例怀孕胎儿的染色体结果 类 型 怀孕胎儿 数 自发流产 活产儿 数目 ％ 总计 10000 1500 15 8500 正常染色体 9200 750 8 8450 异常染色体 800 750 94 50 三倍体、四倍体 170 170 100 ？ 45,X 140 139 99 1 16三体 112 112 100 ？ 18三体 20 19 95 1 21三体 45 35 78 10 其它三体 209 208 99.5 1 XXY, XXX, XYY 19 4 21 15 不平衡重排 27 23 85 4 平衡重排 19 3 16 16 其 它 39 37 95 2 （三）产前诊断胎儿 在产前诊断中，约有80％为高龄孕妇（大于35岁），这是因为染色 体异常中最常见三体型，尤其是Down综合征（21三体），其发生频率

有随母亲生育年龄的增加而增加的倾向,故对大于35岁的孕妇要进行 产前诊断。表14-5为活产儿及胎儿的Down综合征发生率与母亲生育年 龄的关系。从表中可以看出,Dow综合征无论在胎儿期还是出生时, 其发生率均随母亲年龄增大而增高;事实上仅有20%~25%的Dow综 合征胎儿能发育到出生。在产前诊断中,Down综合征约占染色体异常 的一半。 表14-5新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系 母亲年龄 出生时 羊水(16周 绒毛(9-11周) 15~1 l/1250 20~2 l/1400 25~29 l/1100 31 1/750 1/625 1/500 1/325 1/350 l/250 l/225 l/150 130 l/175 /120 1/100 l/100 1/75 1/100 1/75 1/85 2 1/65 1/45 25 l/20 l/25 1/20 (四)染色体异常胎儿自发流产后再发风险 流产胎儿的核型如果正常,再流产的胎儿多半核型正常;而当母 亲有过1例染色体异常的自发流产胎儿后,再发风险增高。在年龄较大 的母亲中,对母龄作校正后,其再发风险未显示出有意义的增高;但 在较年轻的母亲中却显示出较高的再发风险率(表14-6)。 表14-6自发流产胎儿染色体异常的再发风险 第一次流产 第二次流产胎儿染色体 胎儿染色体—总计 常 体 其它异常 总计 273 173(63%) 61(22%) 39(14%) 正常 157(58%) 122(78%) 18(11%) 17(11%) 体 72(26%) 33(46%) 30(42% 9(13% 其它异常4416%)18(41%)13(30% 130%)

4 有随母亲生育年龄的增加而增加的倾向，故对大于35岁的孕妇要进行 产前诊断。表14-5为活产儿及胎儿的Down综合征发生率与母亲生育年 龄的关系。从表中可以看出，Down综合征无论在胎儿期还是出生时， 其发生率均随母亲年龄增大而增高；事实上仅有20%～25%的Down综 合征胎儿能发育到出生。在产前诊断中，Down综合征约占染色体异常 的一半。 表14-5 新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系 母亲年龄 发 生 率 出 生 时 羊水(16周) 绒毛(9-11周) 15~19 1/1250 20~24 1/1400 25~29 1/1100 30 1/900 31 1/900 32 1/750 33 1/625 1/420 34 1/500 1/325 35 1/350 1/250 1/240 36 1/275 1/200 1/175 37 1/225 1/150 1/130 38 1/175 1/120 1/100 39 1/140 1/100 1/75 40 1/100 1/75 1/60 41 1/85 1/60 1/40 42 1/65 1/45 1/30 43 1/50 1/35 1/25 44 1/40 1/30 1/20 ≥ 45 1/25 1/20 1/10 （四）染色体异常胎儿自发流产后再发风险 流产胎儿的核型如果正常，再流产的胎儿多半核型正常；而当母 亲有过1例染色体异常的自发流产胎儿后，再发风险增高。在年龄较大 的母亲中，对母龄作校正后，其再发风险未显示出有意义的增高；但 在较年轻的母亲中却显示出较高的再发风险率（表14-6）。 表14-6 自发流产胎儿染色体异常的再发风险 第一次流产 胎儿染色体 第 二 次 流 产 胎 儿 染 色 体 总 计 正 常 三 体 其它异常 总计 273 173(63％) 61(22％) 39(14％) 正常 157(58％) 122(78％) 18(11％) 17(11％) 三体 72(26％) 33(46％) 30(42％) 9(13％) 其它异常 44(16％) 18(41％) 13(30％) 13(30％)

(五)生殖细胞的染色体异常 虽然人类卵细胞还不能作细胞遗传学分析,但可通过精子与仓鼠 卵细胞融合技术分析人精子中期染色体。还可采用分子细胞遗传学技 术直接检测人类精子的非整倍体,即测定间期细胞标本的特定染色体 的拷贝数。据报道,在核型正常的男性精子中出现1%~5%的非整倍 体;相互易位的男性携带者产生正常和平衡的染色体重排的精子近似 相等,另有约半数是不平衡核型的精子,但在男性易位携带者的活产 子代中不平衡的染色体重排者较少见 、染色体分析的临床指征 染色体核型分析是确定患者染色体十分正常的主要方法,但由于 染色体核型分析的工作量较大,故通常限于一些特殊面容、发育异常 或有致染色体畸变因素接触史者等特殊临床指征的患者,详细内容见 第十八章。 第二节常染色体病 常染色体病( autosomal disease)是由常染色体数目或结构异常引 起的疾病。常染色体病约占染色体病的2β3。包括三体综合征、单体综 合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等。常见的主要有 Down综合征,其次为18三体综合征,偶见13三体及5p-综合征等。患 者一般均有较严重或明显的先天性多发畸形、智力和生长发育落后, 常伴特殊肤纹,即所谓的“三联征”。 、Down综合征 Down综合征也称21三体综合征或先天愚型,是发现最早、最常见、 因而也是最重要的染色体病(表14-7)。1866年英国医生 J Down首先描 述,故命名为Down综合征( Down Syndrome,Ds,OMM#190685)

5 （五）生殖细胞的染色体异常 虽然人类卵细胞还不能作细胞遗传学分析，但可通过精子与仓鼠 卵细胞融合技术分析人精子中期染色体。还可采用分子细胞遗传学技 术直接检测人类精子的非整倍体，即测定间期细胞标本的特定染色体 的拷贝数。据报道，在核型正常的男性精子中出现1％～5％的非整倍 体；相互易位的男性携带者产生正常和平衡的染色体重排的精子近似 相等，另有约半数是不平衡核型的精子，但在男性易位携带者的活产 子代中不平衡的染色体重排者较少见。 二、染色体分析的临床指征 染色体核型分析是确定患者染色体十分正常的主要方法，但由于 染色体核型分析的工作量较大，故通常限于一些特殊面容、发育异常 或有致染色体畸变因素接触史者等特殊临床指征的患者，详细内容见 第十八章。 第二节 常染色体病 常染色体病（autosomal disease）是由常染色体数目或结构异常引 起的疾病。常染色体病约占染色体病的2/3。包括三体综合征、单体综 合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等。常见的主要有 Down综合征，其次为18三体综合征，偶见13三体及5p-综合征等。患 者一般均有较严重或明显的先天性多发畸形、智力和生长发育落后， 常伴特殊肤纹，即所谓的“三联征”。 一、Down综合征 Down综合征也称21三体综合征或先天愚型，是发现最早、最常见、 因而也是最重要的染色体病（表14-7）。1866年英国医生J Down首先描 述，故命名为Down综合征(Down Syndrome，DS，OMIM #190685)

本病具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点,并很早就 引起注意。1932年 Wardenburg曾提议用染色体异常解释本病。在建立 人类染色体分析技术后,1959年法国细胞遗传学家 Lejeune首先证实本 病的病因是多了一个小的G组染色体(后来确定为21号),故本病又称 为21三体综合征,详见第三节。 、18三体综合征 本病由 Edward等于1960年首先报告,故又称为 Edward综合征 ( Edward syndrome)。 (一)18三体综合征的临床特点 新生儿发病率约为13500~1/8000,但在某些地区或季节明显增 高,达到1/450~800。男女性别比为14,可能女性易存活。患者宫内 生长迟缓,小胎盘及单一脐动脉,胎动少,羊水过多,95%胎儿流产; 一般过期产,平均妊娠42周;出生时体重低,平均仅2243克,发育如 早产儿,吸吮差,反应弱,因严重畸形,出生后不久死亡,出生后1 在1个月内死亡,50%在2个月内死亡,90%以上1岁内死亡,只有极个 别病人活到儿童期(表14-7)。 (二)核型与遗传学 80%患者为47,+18,发生与母亲年龄增大有关;另10%为嵌合型, 即4647,+18;其余为各种易位,主要是18号与D组染色体易位,双亲 是平衡易位携带者而导致18三体综合征很少 13三体综合征 1957年 Bartholin等记述了该病的临床特征。1960年 Patau等确认其 为13三体,故又称为 Patau综合征。 (一)13三体综合征的临床特征 新生儿中的发病率约为1/25000,女性明显多于男性。发病率与母 亲年龄增大有关。患者的畸形比上述两种综合征严重(表14-7)。99%

6 本病具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点，并很早就 引起注意。1932年Wardenburg曾提议用染色体异常解释本病。在建立 人类染色体分析技术后，1959年法国细胞遗传学家Lejeune首先证实本 病的病因是多了一个小的G组染色体（后来确定为21号），故本病又称 为21三体综合征，详见第三节。 二、18三体综合征 本病由Edward等于1960年首先报告，故又称为Edward综合征 （Edward syndrome）。 （一）18三体综合征的临床特点 新生儿发病率约为1/3500～1/8000，但在某些地区或季节明显增 高，达到1/450～800。男女性别比为1:4，可能女性易存活。患者宫内 生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95％胎儿流产； 一般过期产，平均妊娠42周；出生时体重低，平均仅2243克，发育如 早产儿，吸吮差，反应弱，因严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3 在1个月内死亡，50％在2个月内死亡，90％以上1岁内死亡，只有极个 别病人活到儿童期（表14-7）。 （二）核型与遗传学 80％患者为47，+18，发生与母亲年龄增大有关；另10％为嵌合型， 即46/47，+18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体易位，双亲 是平衡易位携带者而导致18三体综合征很少。 三、13三体综合征 1957年Bartholin等记述了该病的临床特征。1960年Patau等确认其 为13三体，故又称为Patau综合征。 （一）13三体综合征的临床特征 新生儿中的发病率约为1/25000，女性明显多于男性。发病率与母 亲年龄增大有关。患者的畸形比上述两种综合征严重（表14-7）。99％

以上的胎儿流产,出生后45%患儿在1个月内死亡,90%在6个月内死 亡。 (二)核型与遗传学 80%的病例为游离型13三体,即47,+13;其发生与母亲年龄有关, 额外的13号染色体大多来自母方第一次减数分裂的不分离。其次为易 位型,从13q14为多见,约占易位型的58%,13q13q占38%,1315q 占4%;易位可以是新生的,也可能是亲代为平衡易位携带者遗传而得。 当双亲之一是平衡易位携带者时,因绝大多数异常胎儿流产死亡,出 生患儿的风险不超过2%;如果双亲之一为13q13q易位携带者,也由于 只能产生三体或单体的合子,流产率可达100%,故不宜妊娠,应绝育。 少数病例为与正常细胞并存的嵌合型,即4647,+13,一般体征较轻。 四、5p-综合征 1963年由 Lejeune等首先报道,因患儿具特有的猫叫样哭声,故又 称为猫叫综合征( cri du chat syndrome,OMIM#123450)。 (一)5p-综合征的临床特征 群体发病率为1/5000,在智能低儿中约占1%~1.5%,在小儿染 色体病中占1.3%,在常染色体结构异常病儿中居首位。本病的最主要 临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声,有关研宄认 为是喉部畸形、松驰、软弱所引起,但也有认为是中枢神经系统器官 性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致(表14-7)。大部分患者能活 到儿童,少数可活到成年。 (二)核型与遗传学 患者5号染色体短臂缺失的片段大小不一,经多个DAN探针检测, 证实5p1为本病缺失片段,即本病是5p15缺失引起。80%的病例为染 色体片段的单纯缺失(包括中间缺失),10%为不平衡易位引起,环状 染色体或嵌合体则比较少见。大部分病例的染色体畸变是新发生的, 呈散发性;但约10%~15%患者为携带者的子代

7 以上的胎儿流产，出生后45％患儿在1个月内死亡，90％在6个月内死 亡。 （二）核型与遗传学 80％的病例为游离型13三体，即47，+13；其发生与母亲年龄有关， 额外的13号染色体大多来自母方第一次减数分裂的不分离。其次为易 位型，从13q14q为多见，约占易位型的58％，13q13q占38％，13q15q 占4％；易位可以是新生的，也可能是亲代为平衡易位携带者遗传而得。 当双亲之一是平衡易位携带者时，因绝大多数异常胎儿流产死亡，出 生患儿的风险不超过2％；如果双亲之一为13q13q易位携带者，也由于 只能产生三体或单体的合子，流产率可达100％，故不宜妊娠，应绝育。 少数病例为与正常细胞并存的嵌合型，即46/47，+13，一般体征较轻。 四、5p-综合征 1963年由Lejeune等首先报道，因患儿具特有的猫叫样哭声，故又 称为猫叫综合征（cri du chat syndrome，OMIM #123450）。 （一）5p-综合征的临床特征 群体发病率为1/50000，在智能低儿中约占1%～1.5％，在小儿染 色体病中占1.3％，在常染色体结构异常病儿中居首位。本病的最主要 临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声，有关研究认 为是喉部畸形、松驰、软弱所引起，但也有认为是中枢神经系统器官 性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致（表14-7）。大部分患者能活 到儿童，少数可活到成年。 （二）核型与遗传学 患者5号染色体短臂缺失的片段大小不一，经多个DAN探针检测， 证实5p15为本病缺失片段，即本病是5p15缺失引起。80％的病例为染 色体片段的单纯缺失（包括中间缺失），10％为不平衡易位引起，环状 染色体或嵌合体则比较少见。大部分病例的染色体畸变是新发生的， 呈散发性；但约10%～15％患者为携带者的子代

表147几种常见常染色体病的主要临床特征 临床表现 2体合84综合征。1一体经合征5合 重智力低下 张力低下 力亢进 肌张力异常 头部 小头畸形、枕部头长、枕部凸出小头畸形 小头、满月脸 扁平 脑萎缩、脑积水 颈部 颈短、颈蹼 颈短 眼部 眼距宽、外眼角眼距宽、内眦赘虹膜缺损、偶有眼距宽、内毗赘 上斜、内眦赘皮皮、 独眼或无眼畸形皮、 眼球小 外眦下斜 耳廓小、低位耳廓畸形(动物耳低位伴耳廓畸耳低位 耳)、低位 形 鼻部 鼻梁低平 塌鼻梁 口部 张口伸舌、流涎小口、小颌、唇唇裂/腭裂 小颌、腭弓高牙 裂和/或腭裂 错位咬合 心脏 先天性心脏病95%以上有先天各种类型心脏病 (房中隔缺损与性心脏病 房室畸形常见) 腹部 胃肠道畸形 肠息肉、腹股沟胃肠道畸形 疝或脐疝 泌尿 男性可有隐睾肾畸形、隐睾肾畸形、隐睾小阴茎、小 生殖系统 男性无生育力 双阴道、双角子睾丸、隐睾、肾 宫 畸形 短而宽、第5指桡特殊握拳状 多指、特殊握手小 拳状如18三体 弯、短 足 短而宽、第1、2摇椅样足 多趾、足内翻足小 趾间距宽 皮肤纹理 通贯手、atd角增30%有通贯手指通贯手、atd角增 大、第5指一条褶弓形纹增多形纹大、指弓 增多 五、微小缺失综合征 微小缺失综合征( small deletion syndrome)是由于染色体上一些 小带的缺失所引起的疾病的总称,缺失可通过高分辨染色体分析或 FISH检测确定。表14-8介绍了几种常见的常染色体微小缺失综合征, 但大部分病例的具体致病基因还未得到鉴定。 表14-8常染色体微小缺失综合征 疾病名称(OMM)基因定位 主要临床症状 遗传学 Langer- Giedion综合8q24.1毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨AD 征(150230) 疣、小头、智力低下 Beckwith- Wiedemann llpl5 巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常不规则显性,所有 综合征(130650) 发肾上腺肿瘤 llpl5重排都是由母

8 表14-7 几种常见常染色体病的主要临床特征 发生部位 临 床 表 现 21三体综合征 18三体综合征 13三体综合征 5p -综合征 神经系统 严重智力低下、 肌张力低下 智力低下、肌张 力亢进 严重智力低下、 肌张力异常 严重智力低下 头部 小头畸形、枕部 扁平 头长、枕部凸出 小头畸形 小头、满月脸、 脑萎缩、脑积水 颈部 颈短、颈蹼 颈短 眼部 眼距宽、外眼角 上斜、内眦赘皮 眼距宽、内眦赘 皮、 眼球小 虹膜缺损、偶有 独眼或无眼畸形 眼距宽、内眦赘 皮、 外眦下斜 耳部 耳廓小、低位 耳廓畸形（动物 耳）、低位 耳低位伴耳廓畸 形 耳低位 鼻部 鼻梁低平 塌鼻梁 口部 张口伸舌、流涎 小口、小颌、唇 裂和/或腭裂 唇裂/腭裂 小颌、腭弓高牙 错位咬合 心脏 先 天 性 心 脏 病 （房中隔缺损与 房室畸形常见） 95％以上有先天 性心脏病 各种类型心脏病 腹部 胃肠道畸形 肠息肉、腹股沟 疝或脐疝 胃肠道畸形 泌尿、 男性可有隐睾 肾畸形、隐睾 肾畸形、隐睾 小阴茎、小 生殖系统 男性无生育力 双阴道、双角子 宫 睾丸、隐睾、肾 畸形 手 短而宽、第5指桡 侧 弯、短 特殊握拳状 多指、特殊握 拳状如18三体 手小 足 短而宽、第1、2 趾间距宽 摇椅样足 多趾、足内翻 足小 皮肤纹理 通贯手、atd角增 大、第5指一条褶 纹 30％有通贯手指 弓形纹增多形纹 增多 通贯手、atd角增 大、指弓 五、微小缺失综合征 微小缺失综合征（small deletion syndrome）是由于染色体上一些 小带的缺失所引起的疾病的总称，缺失可通过高分辨染色体分析或 FISH检测确定。表14-8介绍了几种常见的常染色体微小缺失综合征， 但大部分病例的具体致病基因还未得到鉴定。 表14-8 常染色体微小缺失综合征 疾病名称（OMIM#） 基因定位 主要临床症状 遗传学 Langer-Giedion 综 合 征（150230） 8q24.1 毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨 疣、小头、智力低下 AD Beckwith- Wiedemann 综合征（130650） 11p15 巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常 发肾上腺肿瘤 不规则 显性 ，所 有 11p15重排都是由母

亲遗传而来 Wilms瘤(194070)11q13肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸AD 形、智力低下 WAGR综合征 11g 13 同上 AD (109210) 视网膜母细胞瘤13q14.2-1儿童期眼部肿瘤,有染色体缺失AD 4.3 者多有小头畸形、智力低下 Prader-Wili综合征15q113智力低下、肌张力低、性腺发育缺失的染色体都是父 (176270) 低下、肥胖手足小、身材矮 源的,两条15号染色 体均来自父方 Angelman综合征15ql13面孔似“快乐木偶”、智力低下、缺失的染色体都是母 (234400) 肌张力低过度笑容、癫痫 源的,两条15号染色 体均来自母方 Miller-- Dicker综合征17p13智力及发育低下、无脑回、耳畸可能有染色体缺失 (247200) 形、50%有先天心脏缺陷 缺失的染色体主要来 自父亲 Alagille综合征20p1神经体征、学习困难主动脉狭窄、AD (118450) 肺动脉瓣狭窄、脊椎异常 Di-George Sprintzen 22qll 胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发AD母源缺失 综合征(188400) 育缺陷、甲状腺机能减退、免疫 缺陷、特殊面容 六、常染色体断裂综合征 常染色体断裂综合征患者染色体易断裂重排,故亦称染色体不稳定 性综合征。主要因DNA修复机制有缺陷。对各种致染色体断裂剂的敏 感性高度增加。患者体细胞常有标记染色体存在,易患白血病及其它 恶性肿瘤。包括着色性干皮病、 Bloom综合征、 Fanconi贫血和共济失 调性毛细血管扩张症(详见第十六章)。 第三节Down综合征 Down综合征很早就引起了一些人类遗传学家的注意。例如1932 年 Waardenburg曾认为“先天愚型”患者千篇一律的一整组症状可能 是一个具有特定染色体畸变,他建议检查先天愚型患者是否有“染色 体缺陷”或“不分离”,又或“染色体重复”,但由于当时还没有合适 的方法对他的这一结论加以验证,所以对先天愚型的研究未能深入下 去。直到建立了人类染色体分析技术后,1959年春,法国的细胞遗传 学家 Lejeune等分析了9例先天愚型患儿经培养的成纤维细胞的染色

9 亲遗传而来 Wilms瘤（194070） 11q13 肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸 形、智力低下 AD WAGR综合征 （109210） 11q13 同上 AD 视 网 膜 母 细 胞 瘤 （180200 ） 13q14.2-1 4.3 儿童期眼部肿瘤，有染色体缺失 者多有小头畸形、智力低下 AD Prader-Willi 综合征 （176270） 15q11-13 智力低下、肌张力低、性腺发育 低下、肥胖手足小、身材矮 缺失的染色体都是父 源的，两条15号染色 体均来自父方 Angelman 综合征 （234400） 15q11-13 面孔似“快乐木偶”、 智力低下、 肌张力低过度笑容、癫痫 缺失的染色体都是母 源的，两条15号染色 体均来自母方 Miller-Dieker 综 合 征 （247200） 17p13 智力及发育低下、无脑回、耳畸 形、50%有先天心脏缺陷 可能有染色体缺失, 缺失的染色体主要来 自父亲 Alagille 综 合 征 （118450） 20p11 神经体征、学习困难主动脉狭窄、 肺动脉瓣狭窄、脊椎异常 AD Di-George Sprintzen 综合征（188400） 22q11 胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发 育缺陷、甲状腺机能减退、免疫 缺陷、特殊面容等 AD母源缺失 六、常染色体断裂综合征 常染色体断裂综合征患者染色体易断裂重排，故亦称染色体不稳定 性综合征。主要因DNA修复机制有缺陷。对各种致染色体断裂剂的敏 感性高度增加。患者体细胞常有标记染色体存在，易患白血病及其它 恶性肿瘤。包括着色性干皮病、Bloom综合征、Fanconi贫血和共济失 调性毛细血管扩张症（详见第十六章）。 第三节 Down 综合征 Down 综合征很早就引起了一些人类遗传学家的注意。例如 1932 年 Waardenburg 曾认为“先天愚型”患者千篇一律的一整组症状可能 是一个具有特定染色体畸变，他建议检查先天愚型患者是否有“染色 体缺陷”或“不分离”，又或“染色体重复”，但由于当时还没有合适 的方法对他的这一结论加以验证，所以对先天愚型的研究未能深入下 去。直到建立了人类染色体分析技术后，1959 年春，法国的细胞遗传 学家 Lejeune 等分析了 9 例先天愚型患儿经培养的成纤维细胞的染色

体,首先证实此病为21三体 、Down综合征的发生率 新生儿的DS发生率约为1/1000~2/1000,据估计我国目前大约有 60万以上的DS患儿,按目前的出生率,我国平均20分钟就有一例 DS患儿出生,全国每年出生的DS患儿可多达27000例左右。发生率 随母亲生育年龄的增高而增高,尤其当母亲年龄大于35岁时,发生率 明显增高(表14-5)。这是由于产妇年龄越大,人体包括卵巢所承受的 各种有害物质的影响也就越多,这些因素都会导致卵细胞异常,导致 染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。有资料表明父亲的年龄也 与本病发病率有关,环境污染及接触有害物质均可造成精子的老化和 畸形,当父亲年龄超过39岁时,出生患儿的风险将会增高 DS的表型特征 DS患者有多种临床表现,其主要表现为智力低下(患者的IQ值 在20~60之间,平均为40~50岁)、发育迟缓和特殊面容。一般情况 下,DS患者都具有一些明显的、特殊的微小畸形特征(表14-9)。尽 管一些DS患者都因具有这些典型的特征而易于被识别,但并不是所 有的患者都表现出这些特征,而具有表149中所列的所有特征的DS 患者是非常罕见的。 DS一般特点包括:①这是一种很明确的综合征,尽管在症状上有 所不同,但并不会影响诊断;②多数情况下,都是新发生的、散在的 病例,家庭中很少有一个以上的该病患者;③同卵双生具有一致性, 但偶尔也会有例外,这可能是由于在形成其中一个时,发生了染色体 丢失;④男性患者没有生育力,而极少数女性患者可生育;⑤随母亲 年龄增加该病的发生率也升高,尤其当母亲大于35岁时发病率明显升 高;⑥病人的预期寿命短,且患者到中年时大脑呈现淀粉样斑,与 Alzheimer病相符,伴痴呆症状;易感染表明免疫功能缺陷,先天性心

10 体，首先证实此病为 21 三体。 一、Down 综合征的发生率 新生儿的 DS 发生率约为 1/1000～2/1000，据估计我国目前大约有 60 万以上的 DS 患儿，按目前的出生率，我国平均 20 分钟就有一例 DS 患儿出生，全国每年出生的 DS 患儿可多达 27000 例左右。发生率 随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于 35 岁时，发生率 明显增高（表 14-5）。这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的 各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致 染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。有资料表明父亲的年龄也 与本病发病率有关，环境污染及接触有害物质均可造成精子的老化和 畸形，当父亲年龄超过 39 岁时，出生患儿的风险将会增高。 二、DS 的表型特征 DS 患者有多种临床表现，其主要表现为智力低下（患者的 IQ 值 在 20～60 之间，平均为 40～50 岁）、发育迟缓和特殊面容。一般情况 下，DS 患者都具有一些明显的、特殊的微小畸形特征（表 14-9）。尽 管一些 DS 患者都因具有这些典型的特征而易于被识别，但并不是所 有的患者都表现出这些特征，而具有表 14-9 中所列的所有特征的 DS 患者是非常罕见的。 DS 一般特点包括：①这是一种很明确的综合征，尽管在症状上有 所不同，但并不会影响诊断；②多数情况下，都是新发生的、散在的 病例，家庭中很少有一个以上的该病患者；③同卵双生具有一致性， 但偶尔也会有例外，这可能是由于在形成其中一个时，发生了染色体 丢失；④男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育；⑤随母亲 年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于 35 岁时发病率明显升 高；⑥病人的预期寿命短，且患者到中年时大脑呈现淀粉样斑，与 Alzheimer 病相符，伴痴呆症状；易感染表明免疫功能缺陷，先天性心