医学遗传学——16遗传与肿瘤发生

第十六章遗传与肿瘤发生 肿瘤是细胞异常增殖所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续 生长,也可转移进入其它组织器官,而侵袭到其他部位肿瘤的恶性程 度较高。肿瘤细胞持续生长将出现严重的组织损伤和器官衰竭,最后 导致死亡。目前已发现的200多种恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细 胞、组织及器官系统 长期以来,对肿瘤的解释颇有争议。环境污染及生活方式的影响, 如吸烟与肿瘤的发生也有很大关系;然而,许多恶性肿瘤的发生并没 有明显的决定性因素。在有些病例中,遗传基础起了重要的作用。例 如,一些肿瘤的发生具有明确的种族倾向性:日本人患松果体瘤者比 其他民族高十几倍;中国人鼻咽癌的发病率比印度人高30倍,比日 本人高60倍,而且这种高发病中并不随中国人移居他国而明显降低, 世界上80%左右的鼻咽癌发生在我国,持广东方言的居民是鼻咽癌的 最高发人群,鼻咽癌因而又被称为“广东瘤( Canton tumor)”。可见 遗传因素是诱导肿瘤发生的重要原因。如果肿瘤仅仅是一种单基因 病,那么理解恶性肿瘤是如何始动的并设计治疗方案会更容易。但事 实并非如此简单,基本上当诱导细胞分裂的过程出现失控、细胞分裂 周期的调控缺陷和/或程序性细胞死亡(凋亡)的控制被破坏均会导致 肿瘤的发生。事实上,同许多其他疾病一样,肿瘤的发生也是遗传因 素和环境因素共同作用的结果,只是在同一肿瘤的发生中,遗传因素 或环境因素所起的作用不等而已。 自20世纪70年代以来,肿瘤的遗传研究得益于分子遗传学技术 的发展,取得了一系列重要的研究成果。癌基因、肿瘤抑制基因、肿 瘤转移基因、肿瘤转移抑制基因的发现促进了对细胞周期及细胞凋亡 机制的深入了解,使人们对肿瘤发生和发展的认识也日趋深入。 第一节肿瘤发生的遗传现象

1 第十六章 遗传与肿瘤发生 肿瘤是细胞异常增殖所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续 生长，也可转移进入其它组织器官，而侵袭到其他部位肿瘤的恶性程 度较高。肿瘤细胞持续生长将出现严重的组织损伤和器官衰竭，最后 导致死亡。目前已发现的 200 多种恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细 胞、组织及器官系统。 长期以来，对肿瘤的解释颇有争议。环境污染及生活方式的影响， 如吸烟与肿瘤的发生也有很大关系；然而，许多恶性肿瘤的发生并没 有明显的决定性因素。在有些病例中，遗传基础起了重要的作用。例 如，一些肿瘤的发生具有明确的种族倾向性：日本人患松果体瘤者比 其他民族高十几倍；中国人鼻咽癌的发病率比印度人高 30 倍，比日 本人高 60 倍，而且这种高发病中并不随中国人移居他国而明显降低， 世界上 80％左右的鼻咽癌发生在我国，持广东方言的居民是鼻咽癌的 最高发人群，鼻咽癌因而又被称为“广东瘤（Canton tumor）”。可见 遗传因素是诱导肿瘤发生的重要原因。如果肿瘤仅仅是一种单基因 病，那么理解恶性肿瘤是如何始动的并设计治疗方案会更容易。但事 实并非如此简单，基本上当诱导细胞分裂的过程出现失控、细胞分裂 周期的调控缺陷和/或程序性细胞死亡（凋亡）的控制被破坏均会导致 肿瘤的发生。事实上，同许多其他疾病一样，肿瘤的发生也是遗传因 素和环境因素共同作用的结果，只是在同一肿瘤的发生中，遗传因素 或环境因素所起的作用不等而已。 自 20 世纪 70 年代以来，肿瘤的遗传研究得益于分子遗传学技术 的发展，取得了一系列重要的研究成果。癌基因、肿瘤抑制基因、肿 瘤转移基因、肿瘤转移抑制基因的发现促进了对细胞周期及细胞凋亡 机制的深入了解，使人们对肿瘤发生和发展的认识也日趋深入。 第一节 肿瘤发生的遗传现象

双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证实肿 瘤的发生具有明显的遗传基础,它们有的呈单基因遗传;有的呈多基 因遗传;有的与染色体畸变有关,有的构成了遗传综合征的一部分。 Etiology cancer as late as the 1970s human cancers remained a black box. Theories were abundant: Cancer was hypothesized to result from defective immunity viruses, dysregulated differentiation mutations... In the absence of hard evidence to confirm or refute any of these theories it was difficult to be optimistic that cancer would soon be understood, or that there was much hope for patients afflicted with disease. This has changed dramatically as a result of revolution in cancer research that has occurred in the last decade. If this revolution were to be summarized in a single sentence, that sentence would be"Cancer is, in essence, a genetic disease. Although cancer is complex, and environmental and other nongenetic factors clearly p lay a role in many stages of the neoplastic process, the tremendous progress made in understanding tumorigenesis in large part is owing to the discovery of the genes, that when mutated, lead to cancer 单基因遗传的肿瘤 人类单基因遗传的肿瘤种类虽然不少,但在全部人类肿瘤中所占 的比例不大。其中较为多见的有视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经 母细胞瘤、皮肤鳞癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤等。视网膜母 细胞瘤是一种眼部的肿瘤,每20000个活婴中即有1个罹患此病,呈 常染色体显性(AD)遗传,发病年龄较早(常在4岁以内),多累及 双眼。此外,在人群中还有一种视网膜母细胞瘤呈散发状态,发病年 龄较晚,且多为单侧性,与遗传的关系不大(图16-1)。总之,单基

2 双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证实肿 瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基 因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。 Etiology of Cancer As late as the 1970s,human cancers remained a black box. Theories were abundant: Cancer was hypothesized to result from defective immunity, viruses, dysregulated differentiation, mutations……In the absence of hard evidence to confirm or refute any of these theories, it was difficult to be optimistic that cancer would soon be understood, or that there was much hope for patients afflicted with disease. This has changed dramatically as a result of revolution in cancer research that has occurred in the last decade. If this revolution were to be summarized in a single sentence, that sentence would be “Cancer is, in essence, a genetic disease.” Although cancer is complex, and environmental and other nongenetic factors clearly play a role in many stages of the neoplastic process, the tremendous progress made in understanding tumorigenesis in large part is owing to the discovery of the genes, that when mutated, lead to cancer. 一、单基因遗传的肿瘤 人类单基因遗传的肿瘤种类虽然不少，但在全部人类肿瘤中所占 的比例不大。其中较为多见的有视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经 母细胞瘤、皮肤鳞癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤等。视网膜母 细胞瘤是一种眼部的肿瘤，每 20000 个活婴中即有 1 个罹患此病，呈 常染色体显性（AD）遗传，发病年龄较早（常在 4 岁以内），多累及 双眼。此外，在人群中还有一种视网膜母细胞瘤呈散发状态，发病年 龄较晚，且多为单侧性，与遗传的关系不大（图 16-1）。总之，单基

因遗传的肿瘤往往发病较早,但临床上并不多见。 图16-1视网膜母细胞瘤家系(A:AD遗传家系:B:散发性病例家系 多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤,这些肿瘤的发生 是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前 列腺癌、子宫颈癌等,患者一级亲属的患病率都显著髙于群体患病率。 例如,对肺癌的硏究提示,吸烟为本病的主要诱因,但也与遗传 因素有关。芳羟化酶( ary hydrocarbon hydroxy lase,AlHH; OMIM#l08340)的活性便与肺癌易感性相关联。AHH是一种氧化酶, 又是一种诱导酶,其诱导活性的高低受遗传控制。AHH的诱导活性在 人群中具有遗传多态性,人群中45%呈低诱导,46%呈中等诱导,9% 呈高诱导。肺癌患者几乎没有低诱导表型,而高诱导表型达30%。已 知AHH可与体内其他氧化酶一起,使吸入体内的多环碳氢化合物活 化为致癌环氧化物。提示AHH活性高者易将香烟中的多环碳氢化合 物活化为致癌物,故易患肺癌。目前认为,AHH诱导的多态性是肺癌 易感性的重要遗传因素 、染色体畸变可能是肿瘤发生的原因,也可能是肿瘤发生的表现 自1960年 Nowell Hungerford首次证明特征性的染色体改变(Ph 染色体)与肿瘤(慢性粒细胞性白血病)相关以来,这方面的硏究特 别引人注目。人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的一大特征,还 对肿瘤发生的染色体机制作了大量探索。 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体,而且在同一肿瘤内染 色体数目波动的幅度较大。恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现1~2 个比较突出的细胞系,细胞系内全部细胞的染色体数目和结构都相 同。在某种肿瘤内,如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数

3 因遗传的肿瘤往往发病较早，但临床上并不多见。 图 16-1 视网膜母细胞瘤家系 （A：AD 遗传家系；B：散发性病例家系） 二、多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生 是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前 列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。 例如，对肺癌的研究提示，吸烟为本病的主要诱因，但也与遗传 因 素 有 关 。 芳 羟 化 酶 （ arylhydrocarbon hydroxylase ， AHH ； OMIM#108340）的活性便与肺癌易感性相关联。AHH 是一种氧化酶， 又是一种诱导酶，其诱导活性的高低受遗传控制。AHH 的诱导活性在 人群中具有遗传多态性，人群中 45％呈低诱导，46％呈中等诱导，9％ 呈高诱导。肺癌患者几乎没有低诱导表型，而高诱导表型达 30％。已 知 AHH 可与体内其他氧化酶一起，使吸入体内的多环碳氢化合物活 化为致癌环氧化物。提示 AHH 活性高者易将香烟中的多环碳氢化合 物活化为致癌物，故易患肺癌。目前认为，AHH 诱导的多态性是肺癌 易感性的重要遗传因素。 三、染色体畸变可能是肿瘤发生的原因，也可能是肿瘤发生的表现 自 1960 年 Nowell Hungerford 首次证明特征性的染色体改变（Ph 染色体）与肿瘤（慢性粒细胞性白血病）相关以来，这方面的研究特 别引人注目。人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的一大特征，还 对肿瘤发生的染色体机制作了大量探索。 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染 色体数目波动的幅度较大。恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现 1～2 个比较突出的细胞系，细胞系内全部细胞的染色体数目和结构都相 同。在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数

此细胞系就称为该肿瘤的干系( stemline),干系的染色体数目称为众 数( model number);细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁系 ( sideline)。 在正常组织中,干系就是以46为众数的细胞系,其众数的百分 比一般可达98%~100%。在恶性肿瘤中,众数可以是46(多为假二 倍体),也可为其他数目。但众数细胞百分比较低,一般约20%~30% 在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休,如果一种异常的染色体 较多地出现在某种肿瘤的细胞内,就称为标志染色体( marker hromosome)。在一个干系内的标志染色体往往相同,说明肿瘤起源 于同一个祖细胞。标志染色体是恶性肿瘤的特点之一,可分为特异性 与非特异性标志染色体两种 特异性标志染色体是经常出现于同一种肿瘤内的标志染色体。比 较突出的例子是慢性粒细胞性白血病( chronic myelogenous leukemia, CML)中的费城染色体( Philadelphia chromosome),即Ph小体。Ph 小体是第22q-所形成的畸变染色体。22q断裂段易位于9号染色体长 臂末端,即t(9;22)(q34;q11)(图16-2)。CML患者中95%为 Ph阳性,且发现于CML早期患者的骨髓细胞中,故有早期诊断的价 值。据报道,化疗后Ph小体可消失,因此Ph小体的有无又可作为判 定治疗效果的一种指标 此外,还有一些肿瘤特异的染色体标志,例如,视网膜母细胞瘤 的i(6p)、del(13)(q14.1), Burkitt淋巴瘤的t(8;14)(q24;q32), 甲状腺瘤的inv(10)(qllq21),脑膜瘤的22q-或-2,视网膜母细胞 瘤的13q14,CML急性变呈现的+8和17q+,急性白血病的7或+9, Wilms瘤的1!p中间缺失(llpl3→pl14),结肠息肉的+8或+14,小细 胞肺癌3中间缺失(3p14→p23),肺腺癌与肺鳞癌中6q(6q23→qter), 黑色素瘤中的+7或+2,鼻咽癌的t(l;3)(q41;pl1)以及乳腺癌 中的涉及1q的易位等。 16-2Ph小体的形成

4 此细胞系就称为该肿瘤的干系（stemline），干系的染色体数目称为众 数（model number）；细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁系 （sideline）。 在正常组织中，干系就是以 46 为众数的细胞系，其众数的百分 比一般可达 98％～100％。在恶性肿瘤中，众数可以是 46（多为假二 倍体），也可为其他数目。但众数细胞百分比较低，一般约 20％～30％。 在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休，如果一种异常的染色体 较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（marker chromosome）。在一个干系内的标志染色体往往相同，说明肿瘤起源 于同一个祖细胞。标志染色体是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异性 与非特异性标志染色体两种。 特异性标志染色体是经常出现于同一种肿瘤内的标志染色体。比 较突出的例子是慢性粒细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia， CML）中的费城染色体（Philadelphia chromosome），即 Ph 小体。Ph 小体是第 22q-所形成的畸变染色体。22q 断裂段易位于 9 号染色体长 臂末端，即 t（9；22）（q34；q11）（图 16-2）。CML 患者中 95％为 Ph 阳性，且发现于 CML 早期患者的骨髓细胞中，故有早期诊断的价 值。据报道，化疗后 Ph 小体可消失，因此 Ph 小体的有无又可作为判 定治疗效果的一种指标。 此外，还有一些肿瘤特异的染色体标志，例如，视网膜母细胞瘤 的 i（6p）、del（13）（q14.1），Burkitt 淋巴瘤的 t（8;14）（q24；q32）， 甲状腺瘤的 inv（10）（q11q21），脑膜瘤的 22q-或-22，视网膜母细胞 瘤的 13q14-，CML 急性变呈现的+8 和 17q+，急性白血病的-7 或+9， Wilms 瘤的 11p 中间缺失（11p13→p14），结肠息肉的+8 或+14，小细 胞肺癌 3p 中间缺失（3p14→p23），肺腺癌与肺鳞癌中 6q（- 6q23→qter）， 黑色素瘤中的+7 或+22，鼻咽癌的 t（1；3）（q41；p11）以及乳腺癌 中的涉及 1q 的易位等。 图 16-2 Ph 小体的形成

有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有,即同一种肿瘤内可能有 不同的染色体异常;或同一类的染色体异常可出现于不同肿瘤中。另 一方面,由于显带技术的应用,人们注意到了标志染色体的形成机制, 还注意到了像P小体这种标志染色体在CML不同病期的变化现象, 使得人们联想到染色体的某些变化(如染色体重排断裂点、脆性部位 等)可能是肿瘤发生的原因。 四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性 某些遗传性缺陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性,称为肿瘤的 遗传易感性。肿瘤有时成为这些遗传性缺陷或疾病的一部分 )共济失调性毛细血管扩张症 共济失调性毛细血管扩张症( ataxia telangiectas ia,AT)是一种罕 见的AR遗传病,发病率为140000~1/100000其主要的临床表现是 进行性小脑共济失调,肺部反复感染,以及眼和面部皮肤的毛细血管 扩张。其他特征包括对射线的杀伤作用异常敏感,染色体具不稳定性, 易患白血病或淋巴瘤、免疫缺陷等。患者对射线的杀伤作用异常敏感, 染色体具不稳定性,易患癌症,免疫缺陷等。以前人们一直认为该病 是多基因遗传病。但经过近40年的研究,AT的致病基因(ATM)终 于在1995年被克隆,同时也确定AT为单基因遗传病。 (二) Bloom综合征 Blom综合征( Bloom syndrome,BS)由 Bloom首先报道,患者 常见的临床表现包括身材矮小,慢性感染,免疫功能缺陷,日光敏感 性面部红斑和轻度颜面部畸形,且多在30岁前发生各种肿瘤和白血 病。染色体不稳定性或基因组不稳定性是BS患者细胞遗传学的显著 特征,主要表现在:①体外培养的BS细胞株的染色体易发生断裂并 易形成结构畸变;体内BS细胞如颊粘膜细胞在分裂间期常可见细胞 内出现多个微核结构;②BS细胞的染色体易发生在染色体的同源序列 之间,从而出现频发的姐妹染色单体交换(SCEs)现象;③不但在编 码序列之间,而且在非编码序列之间也同样存在BS体细胞的断裂性

5 有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即同一种肿瘤内可能有 不同的染色体异常；或同一类的染色体异常可出现于不同肿瘤中。另 一方面，由于显带技术的应用，人们注意到了标志染色体的形成机制， 还注意到了像 Ph 小体这种标志染色体在 CML 不同病期的变化现象， 使得人们联想到染色体的某些变化（如染色体重排断裂点、脆性部位 等）可能是肿瘤发生的原因。 四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性 某些遗传性缺陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性，称为肿瘤的 遗传易感性。肿瘤有时成为这些遗传性缺陷或疾病的一部分。 （一）共济失调性毛细血管扩张症 共济失调性毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，AT）是一种罕 见的 AR 遗传病，发病率为 1/40000～1/100000。其主要的临床表现是 进行性小脑共济失调，肺部反复感染，以及眼和面部皮肤的毛细血管 扩张。其他特征包括对射线的杀伤作用异常敏感，染色体具不稳定性， 易患白血病或淋巴瘤、免疫缺陷等。患者对射线的杀伤作用异常敏感， 染色体具不稳定性，易患癌症，免疫缺陷等。以前人们一直认为该病 是多基因遗传病。但经过近 40 年的研究，AT 的致病基因（ATM）终 于在 1995 年被克隆，同时也确定 AT 为单基因遗传病。 （二）Bloom 综合征 Bloom 综合征（Bloom syndrome，BS）由 Bloom 首先报道，患者 常见的临床表现包括身材矮小，慢性感染，免疫功能缺陷，日光敏感 性面部红斑和轻度颜面部畸形，且多在 30 岁前发生各种肿瘤和白血 病。染色体不稳定性或基因组不稳定性是 BS 患者细胞遗传学的显著 特征，主要表现在：①体外培养的 BS 细胞株的染色体易发生断裂并 易形成结构畸变；体内 BS 细胞如颊粘膜细胞在分裂间期常可见细胞 内出现多个微核结构；②BS 细胞的染色体易发生在染色体的同源序列 之间，从而出现频发的姐妹染色单体交换（SCEs）现象；③不但在编 码序列之间，而且在非编码序列之间也同样存在 BS 体细胞的断裂性

突变;④培养的BS细胞中常见四射体结构,尤其常见于短期培养的 BS淋巴细胞中,但在正常人的细胞中却罕见。有研究显示ReqQ解旋 酶家族的基因突变使DNA损伤后的修复障碍导致BS的发生 (三)着色性干皮病 着色性干皮病( xeroderma pigmentosum,XP)是一种罕见的、致 死性AR遗传病,发病率为1250000。XP的主要临床特点为早发的起 源于皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞的皮肤癌,此外还包括性发育不 良、生长迟缓、伴智力低下的神经异常、小头和神经性耳聋。XP患 者皮肤有许多色素斑点,也常常是皮肤癌的发生部位;此外,也易患 其他一些癌症,包括恶性黑色素瘤、肉瘤、腺癌等。他们对光极敏感, 皮肤、眼和舌部易受损;也有神经系统异常而且学习能力差。XP患 者很少能活过20岁。正常情况下,紫外线(UV)辐射促使相邻嘧啶 形成稳定的连结,如T与T连结(TT),C与T连结(CT),C与C 连结(CC)。这种成对共价连接的核苷酸称为二聚体。在这三种类型 的二聚体中,胸腺嘧啶二聚体TT出现频率最高。UV也可导致其他 类型的核苷酸交联。除此之外,一些化合物也具有核苷酸交联剂的作 用,另一些种类的化合物可为DNA碱基添加化学基团。二聚体核苷 酸交联和核苷酸特异侧基破坏了染色体结构并导致突变。核苷酸切除 修复(NER)系统切除这些受损的DNA核苷酸并重建正常核苷酸序 列。真核细胞中NER系统具有30多种蛋白质。由于核苷酸切除修复 途径缺陷,ⅫP细胞对UV辐射高度敏感。XP患者至少分为7种互补 型,A至G(也称为XP变异型),推测至少有7种不同的基因产物参 与NER。 (四) Fanconi贫血症 Fanconi贫血症( Fanconi anemia,FA)相当罕见,属于AR遗传 病,全世界大约有1/350000人发病。主要表现为各类起源于骨髓细 胞的血细胞发育受阻(全血细胞减少症)。主要的身体和发育异常有: 骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠道缺陷。儿童期癌症发生危险性也增 高,尤其是急性白血病。在培养的FA细胞中普遍存在染色体不稳定, 包括染色体断裂等。FA细胞主要对一些化合物如丝裂霉素C、双环氧

6 突变；④培养的 BS 细胞中常见四射体结构，尤其常见于短期培养的 BS 淋巴细胞中，但在正常人的细胞中却罕见。有研究显示 ReqQ 解旋 酶家族的基因突变使 DNA 损伤后的修复障碍导致 BS 的发生。 （三）着色性干皮病 着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）是一种罕见的、致 死性 AR 遗传病，发病率为 1/250000。XP 的主要临床特点为早发的起 源于皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞的皮肤癌，此外还包括性发育不 良、生长迟缓、伴智力低下的神经异常、小头和神经性耳聋。XP 患 者皮肤有许多色素斑点，也常常是皮肤癌的发生部位；此外，也易患 其他一些癌症，包括恶性黑色素瘤、肉瘤、腺癌等。他们对光极敏感， 皮肤、眼和舌部易受损；也有神经系统异常而且学习能力差。XP 患 者很少能活过 20 岁。正常情况下，紫外线（UV）辐射促使相邻嘧啶 形成稳定的连结，如 T 与 T 连结（T-T），C 与 T 连结（C-T），C 与 C 连结（C-C）。这种成对共价连接的核苷酸称为二聚体。在这三种类型 的二聚体中，胸腺嘧啶二聚体 T-T 出现频率最高。UV 也可导致其他 类型的核苷酸交联。除此之外，一些化合物也具有核苷酸交联剂的作 用，另一些种类的化合物可为 DNA 碱基添加化学基团。二聚体核苷 酸交联和核苷酸特异侧基破坏了染色体结构并导致突变。核苷酸切除 修复（NER）系统切除这些受损的 DNA 核苷酸并重建正常核苷酸序 列。真核细胞中 NER 系统具有 30 多种蛋白质。由于核苷酸切除修复 途径缺陷，XP 细胞对 UV 辐射高度敏感。XP 患者至少分为 7 种互补 型，A 至 G（也称为 XP 变异型），推测至少有 7 种不同的基因产物参 与 NER。 （四）Fanconi 贫血症 Fanconi 贫血症（Fanconi anemia，FA）相当罕见，属于 AR 遗传 病，全世界大约有 1/350 000 人发病。主要表现为各类起源于骨髓细 胞的血细胞发育受阻（全血细胞减少症）。主要的身体和发育异常有： 骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠道缺陷。儿童期癌症发生危险性也增 高，尤其是急性白血病。在培养的 FA 细胞中普遍存在染色体不稳定， 包括染色体断裂等。FA 细胞主要对一些化合物如丝裂霉素 C、双环氧

丁烷、顺氯氨铂反应敏感,并由此导致在一个DNA链内或两条互补 链之间的两个核苷酸之间形成交联。一般情况下,FA细胞在一定浓度 的交联剂存在时停止生长并死亡,而野生型细胞则很少出现这种情 况。至少发现了8个基因的突变参与了本病的发生,但它们与基因突 变的修复及与临床表现的关系尚不清楚。 另外,18三体型综台征易患肾母细胞瘤; Bruton型无丙种球蛋白 血症患者易患白血病的风险是正常人的近千倍 第二节癌基因 基因的改变是肿瘤起源与发展的分子基础。能够使细胞发生癌变 的基因统称为癌基因( oncogene)。他们原是正常细胞中的一些基因, 是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表 达数量及表达产物结构等方面发生了异常,就可以导致细胞无限增殖 并出现恶性转化 、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育的基因 许多已定性的人类癌基因往往与从致癌的RNA病毒中分离出的 病毒癌基因( viral oncogene,v-onc)有一定的关联。从病毒中分离出 的遗传物质可以使正常细胞发生转化而癌变,因此这类遗传物质(即 病毒癌基因)在肿瘤的发生中起关键作用。称为反转录病毒 ( retrovirus)的RNA分子在反转录酶( reverse transcriptase)的作用 下可将RNA反转录为DNA,这种病毒DNA可以整合到人(宿主) 的染色体DNA中进行表达,并导致肿瘤的发生;另一方面,对从Rous 肉瘤病毒中得到src癌基因的分析显示,src癌基因并不是病毒本身的 基因,而是由其祖先病毒经转导( transduction)而携带出的宿主基因, 这个相应的宿主基因就是原癌基因( proto-oncogene, pro-onc)(表 13-1),相对于病毒癌基因,后来发现许多原癌基因都有其相应的RNA

7 丁烷、顺氯氨铂反应敏感，并由此导致在一个 DNA 链内或两条互补 链之间的两个核苷酸之间形成交联。一般情况下，FA 细胞在一定浓度 的交联剂存在时停止生长并死亡，而野生型细胞则很少出现这种情 况。至少发现了 8 个基因的突变参与了本病的发生，但它们与基因突 变的修复及与临床表现的关系尚不清楚。 另外，18 三体型综台征易患肾母细胞瘤；Bruton 型无丙种球蛋白 血症患者易患白血病的风险是正常人的近千倍。 第二节 癌基因 基因的改变是肿瘤起源与发展的分子基础。能够使细胞发生癌变 的基因统称为癌基因（oncogene）。他们原是正常细胞中的一些基因， 是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表 达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖 并出现恶性转化。 一、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育的基因 许多已定性的人类癌基因往往与从致癌的 RNA 病毒中分离出的 病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）有一定的关联。从病毒中分离出 的遗传物质可以使正常细胞发生转化而癌变，因此这类遗传物质（即 病毒癌基因）在肿瘤的发生中起关键作用。称为反转录病毒 （retroviruse）的 RNA 分子在反转录酶（reverse transcriptase）的作用 下可将 RNA 反转录为 DNA，这种病毒 DNA 可以整合到人（宿主） 的染色体 DNA 中进行表达，并导致肿瘤的发生；另一方面，对从 Rous 肉瘤病毒中得到 src 癌基因的分析显示，src 癌基因并不是病毒本身的 基因，而是由其祖先病毒经转导（transduction）而携带出的宿主基因， 这个相应的宿主基因就是原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）（表 13-l），相对于病毒癌基因，后来发现许多原癌基因都有其相应的 RNA

肿瘤病毒;此外,DNA肿瘤病毒(如SV40和多形瘤病毒)的病毒癌 基因,不是从原癌基因转导而来,而是病毒本身的基因 细胞中正常的原癌基因又被称为细胞癌基因( cellular oncogene, c-onc)。它们在进化上有高度的保守性。例如,原癌基因Has和其对 应的蛋白质在酵母和人等生物体中均有发现,表明其蛋白对维持基本 的生命活动是必不可少的。研究已经表明,原癌基因的蛋白产物在信 号转导和细胞生长、增殖、分化的调控方面起重要作用,当这些调节 或转导发生改变时,细胞即可能发生恶性转化。 细胞癌基因按照其功能不同可以分为:①蛋白激酶类细胞癌基因 的产物为某种生长因子受体,与生长因子结合后,形成蛋白质酪氨酸 激酶,触发细胞内的一系列反应。例如,ERBB1癌基因的产物为表皮 生长因子受体;②信号传递蛋白类细胞癌基因可进一步分为两种:其 是与膜相联系的,它们的产物为一类蛋白质酪氨酸激酶,可把ATP 末端的磷酸基转移到其他蛋白质的酪氨酸残基上,从而改变其功能, 影响细胞的生长和分化。例如,sr癌基因与膜相联系,其产物影响胚 胎发育、细胞骨架和细胞外形;其二是细胞值的,它们的产物是一类 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶,位于细胞之内,可把ATP末端的磷酸基 转移到其他蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上,改变其功能,影响细胞 的生长和分化。例如,pim癌基因就属于本家族;③生长因子类细胞 癌基因的产物是某种生长因子,刺激细胞增生。例如,sis癌基因的产 物是血小板生长因子(PDGF)B链,可促进间质细胞的有丝分裂; ④核内转录因子类细胞癌基因的产物多与细胞核结合,调节某些基因 转录和DNA的复制,促进细胞的增殖。例如,mc癌基因的产物与 DNA结合后可引起DNA的复制 表16-1癌基因与肿瘤发生 癌基因激活机制肿瘤发生 原癌基因 生长因子类 神经胶质瘤/纤维肉瘤 PDGFβ-链 原病毒插入乳腺癌 FGF家族成员 KS3 DNA转染 Kaposi肉瘤 FGF家族成员

8 肿瘤病毒；此外，DNA 肿瘤病毒（如 SV40 和多形瘤病毒）的病毒癌 基因，不是从原癌基因转导而来，而是病毒本身的基因。 细胞中正常的原癌基因又被称为细胞癌基因（cellular oncogene， c-onc）。它们在进化上有高度的保守性。例如，原癌基因 H-ras 和其对 应的蛋白质在酵母和人等生物体中均有发现，表明其蛋白对维持基本 的生命活动是必不可少的。研究已经表明，原癌基因的蛋白产物在信 号转导和细胞生长、增殖、分化的调控方面起重要作用，当这些调节 或转导发生改变时，细胞即可能发生恶性转化。 细胞癌基因按照其功能不同可以分为：①蛋白激酶类细胞癌基因 的产物为某种生长因子受体，与生长因子结合后，形成蛋白质酪氨酸 激酶，触发细胞内的一系列反应。例如，ERBB1 癌基因的产物为表皮 生长因子受体；②信号传递蛋白类细胞癌基因可进一步分为两种：其 一是与膜相联系的，它们的产物为一类蛋白质酪氨酸激酶，可把 ATP 末端的磷酸基转移到其他蛋白质的酪氨酸残基上，从而改变其功能, 影响细胞的生长和分化。例如，src 癌基因与膜相联系，其产物影响胚 胎发育﹑细胞骨架和细胞外形；其二是细胞值的，它们的产物是一类 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，位于细胞之内，可把 ATP 末端的磷酸基 转移到其他蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上，改变其功能，影响细胞 的生长和分化。例如，pim 癌基因就属于本家族；③生长因子类细胞 癌基因的产物是某种生长因子，刺激细胞增生。例如，sis 癌基因的产 物是血小板生长因子（PDGF）β链，可促进间质细胞的有丝分裂； ④核内转录因子类细胞癌基因的产物多与细胞核结合，调节某些基因 转录和 DNA 的复制，促进细胞的增殖。例如，myc 癌基因的产物与 DNA 结合后可引起 DNA 的复制。 表 16-1 癌基因与肿瘤发生 癌基因 激活机制 肿瘤发生 原癌基因 生长因子类 v-sis 神经胶质瘤/纤维肉瘤 PDGF β-链 int-2 原病毒插入 乳腺癌 FGF 家族成员 KS3 DNA 转染 Kaposi 肉瘤 FGF 家族成员

HST DNA转染胃癌 FGF家族成员 原病毒插入乳腺癌 可疑的生长因子 缺乏蛋白激酶活性的受体类 DNA转染乳腺癌 血管紧张肽受体 酪氨酸激酶类:膜内在蛋白质、生长因子受体 EGFR 扩增 鳞状细胞癌 酪氨酸蛋白激酶EGFR - fins 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶CSF-IR 肉瘸 酪氨酸蛋白激酶干细胞因 子R 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 MET 重排 MNNG治疗的人骨癌细胞系酪氨酸蛋白激酶HGF/ TRK 重排 结肠癌 酪氨酸蛋自激酶NGFR neU 点突变 神经母细胞瘤 酪氨酸蛋白激酶 扩增 乳腺癌 RET 重排 甲状腺癌Men2A、Men2B酪氨酸蛋白激酶 GDNFR 酪氨酸激酶类:与膜有关的 结肠癌 酪氨酸蛋白激酶 v-ves 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 BCR/ABL染色体易位慢性粒细胞白血病 酪氨酸蛋白激酶 G蛋白类 H-RAS 点突变 结肠癌、肺癌、胰腺癌 GTP酶 K-RAS 点突变 急性粒细胞白血病、甲状腺GTP酶 癌、黑素瘤 N-Ras 点突变 癌、黑素瘤 GTP酶 点突变 甲状腺癌 gp 点突变 卵巢癌、肾上腺癌 GEF蛋白家族 重排 弥散性B细胞淋巴瘤 GEF的p和Cdc42H 骨瘤 GEF的pA和Cdc42H Tiam-l 转移性、癌基因性T细胞淋巴GEF的Rac和Cdc42Hs 瘤 重排 造血细胞恶性肿瘤 GEF的Ras? 癌基因性 粒细胞白血病 GEF的p 丝氨酸/苏氨酸激酶:细胞质的

9 HST DNA 转染 胃癌 FGF 家族成员 int-1 原病毒插入 乳腺癌 可疑的生长因子 缺乏蛋白激酶活性的受体类 mas DNA 转染 乳腺癌 血管紧张肽受体 酪氨酸激酶类：膜内在蛋白质、生长因子受体 EGFR 扩增 鳞状细胞癌 酪氨酸蛋白激酶 EGFR v-fms 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 CSF-IR v-kit 肉瘸 酪氨酸蛋白激酶干细胞因 子 R v-ros 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 MET 重排 MNNG 治疗的人骨癌细胞系 酪氨酸蛋白激酶 HGF／ SFR TRK 重排 结肠癌 酪氨酸蛋自激酶 NGFR NEU 点突变 神经母细胞瘤 酪氨酸蛋白激酶 扩增 乳腺癌 RET 重排 甲状腺癌 Men2A、Men2B 酪氨酸蛋白激酶 GDNFR 酪氨酸激酶类：与膜有关的 src 结肠癌 酪氨酸蛋白激酶 v-yes 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 v-fgr 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 v-fps 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 v-fes 肉瘤 酪氨酸蛋白激酶 BCR／ABL 染色体易位 慢性粒细胞白血病 酪氨酸蛋白激酶 G 蛋白类 H—RAS 点突变 结肠癌、肺癌、胰腺癌 GTP 酶 K—RAS 点突变 急性粒细胞白血病、甲状腺 癌、黑素瘤 GTP 酶 N—RAS 点突变 癌、黑素瘤 GTP 酶 gsp 点突变 甲状腺癌 G6α gip 点突变 卵巢癌、肾上腺癌 G1α GEF 蛋白家族 Dbl 重排 弥散性 B 细胞淋巴瘤 GEF 的ρ和 Cdc42Hs Ost 骨瘤 GEF 的ρA 和 Cdc42Hs Tiam-1 转移性、癌基因性 T 细胞淋巴 瘤 GEF 的 Rac 和 Cdc42Hs Vay 重排 造血细胞恶性肿瘤 GEF 的 Ras ？ Lbc 癌基因性 粒细胞白血病 GEF 的ρ 丝氨酸／苏氨酸激酶：细胞质的

肉瘤 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 肉瘤 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 原病毒插入T细胞淋巴瘤 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 细胞质调控因子 v-crk SH-2SH-3衔接子 核蛋白质家族 髓细胞瘤样癌 转录因子 基因扩增神经母细胞瘤、肺癌 转录因子 L-MYC 基因扩增肺癌 转录因子 成髓细胞瘤病 转录因子 骨瘤 转录因子AP1 肉瘤 转录因子AP1 癌 转录因子 淋巴细胞白血病 突变型NFkB v-eIs 成髓细胞瘤病 转录因子 v'-erbla 成红细胞增多症突变型硫氧还蛋白受体 、原癌基因的突变与肿瘤发生 细胞中原癌基因可以通过一些机制而被激活,出现基因表达或过 表达,从而使细胞癌变。不同的癌基因其激活的机制与途径不同, 般分为四类。 (一)点突变 原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能,或使基因 激活并出现功能变异。原癌基因点突变是癌的早期变化,它具有明显 的始动作用。早期的一个重要发现是对从膀胱癌细胞系的ras癌基因 的分析得来的:癌基因与对应的原癌基因仅有一个碱基的差异,即第 12位密码子GGC突变为GTC,使甘氨酸变为缬氨酸,这种肿瘤体细 胞中的点突变便产生了能刺激细胞发生转化的异常蛋白。癌基因在细 胞水平呈显性,一个等位基因的突变足以使正常细胞发生恶变。Ras 蛋白是一个位于细胞膜内部,存在于细胞膜上的信号转导蛋白。当 被细胞外因子激活时,便会从GDP状态变为有活性的GTP状态, 生刺激细胞生长的信号。而突变的Ras蛋白始终处于被激活的GTP活

10 v-mos 肉瘤 丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶 v-raf 肉瘤 丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶 pim-1 原病毒插入 T 细胞淋巴瘤 丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶 细胞质调控因子 v-crk SH-2/SH-3 衔接子 核蛋白质家族 v-myc 髓细胞瘤样癌 转录因子 N-MYC 基因扩增 神经母细胞瘤、肺癌 转录因子 L-MYC 基因扩增 肺癌 转录因子 v-myb 成髓细胞瘤病 转录因子 v-fos 骨瘤 转录因子 AP1 v-jun 肉瘤 转录因子 AP1 v-ski 癌 转录因子 v-rel 淋巴细胞白血病 突变型 NFkB v-ets 成髓细胞瘤病 转录因子 v-eRB1A 成红细胞增多症 突变型硫氧还蛋白受体 二、原癌基因的突变与肿瘤发生 细胞中原癌基因可以通过一些机制而被激活，出现基因表达或过 表达，从而使细胞癌变。不同的癌基因其激活的机制与途径不同，一 般分为四类。 （一）点突变 原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因 激活并出现功能变异。原癌基因点突变是癌的早期变化，它具有明显 的始动作用。早期的一个重要发现是对从膀胱癌细胞系的 ras 癌基因 的分析得来的：癌基因与对应的原癌基因仅有一个碱基的差异，即第 12 位密码子 GGC 突变为 GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，这种肿瘤体细 胞中的点突变便产生了能刺激细胞发生转化的异常蛋白。癌基因在细 胞水平呈显性，一个等位基因的突变足以使正常细胞发生恶变。Ras 蛋白是一个位于细胞膜内部，存在于细胞膜上的信号转导蛋白。当它 被细胞外因子激活时，便会从 GDP 状态变为有活性的 GTP 状态，产 生刺激细胞生长的信号。而突变的 Ras 蛋白始终处于被激活的 GTP 活