第十九章遗传病的治疗 医学遗传学的发展使临床诊断和临床检测技术迅速提高,人们对 人类遗传病的研究已经取得了许多重要成果。特别是重组DNA技术 在医学中的广泛应用,遗传病的治疗有了突破性的进展,已从传统的 手术治疗,饮食疗法,药物疗法等跨入了基因治疗,为遗传病根治开 辟了广阔的前景。 第一节遗传病治疗的原则 遗传病治疗效果的评估 由于不同类型的遗传病的发病基础和机制不同,故所采用的治疗 方法也不一样。对于单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所 忌,去其所余和补其所缺的原则进行,即主要采用内科疗法;而多基 因病往往是一些较常见的多发病及某些先天畸形,在其发病中环境因 素起一定的作用,故利用药物治疗或外科手术治疗可以收到较好的效 果。染色体病则是令人棘手的一类遗传病,目前不仅无法根治,改善 症状也很困难。只有少数性染色体病如 Klinefelter综合征在发育早期 如使用睾丸酮进行治疗,可改善患者的第二特征;对于真两性畸形则 可进行外科手术等。总体而言,遗传缺陷清楚的遗传病治疗效果好。 有近80%的遗传病因或发病机制尚不完全清楚。即使像苯丙酮尿症这 种疾病,经过多年的研究,人们已经知道了它的遗传缺陷所在,也知 道了苯丙酮酸在体内堆积而对脑的发育和功能产生不良反应,但究竟 是如何产生不良反应的,所知还是很少,所以对苯丙酮尿症的彻底治 疗还是会产生不利的影响。统计分析表明:遗传缺陷明朗的遗传病比 遗传缺陷不明了的遗传病的治疗效果好
1 第十九章 遗传病的治疗 医学遗传学的发展使临床诊断和临床检测技术迅速提高，人们对 人类遗传病的研究已经取得了许多重要成果。特别是重组 DNA 技术 在医学中的广泛应用，遗传病的治疗有了突破性的进展，已从传统的 手术治疗，饮食疗法，药物疗法等跨入了基因治疗，为遗传病根治开 辟了广阔的前景。 第一节 遗传病治疗的原则 一、遗传病治疗效果的评估 由于不同类型的遗传病的发病基础和机制不同，故所采用的治疗 方法也不一样。对于单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所 忌，去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内科疗法；而多基 因病往往是一些较常见的多发病及某些先天畸形，在其发病中环境因 素起一定的作用，故利用药物治疗或外科手术治疗可以收到较好的效 果。染色体病则是令人棘手的一类遗传病，目前不仅无法根治，改善 症状也很困难。只有少数性染色体病如 Klinefelter 综合征在发育早期 如使用睾丸酮进行治疗，可改善患者的第二特征；对于真两性畸形则 可进行外科手术等。总体而言，遗传缺陷清楚的遗传病治疗效果好。 有近 80%的遗传病因或发病机制尚不完全清楚。即使像苯丙酮尿症这 种疾病，经过多年的研究，人们已经知道了它的遗传缺陷所在，也知 道了苯丙酮酸在体内堆积而对脑的发育和功能产生不良反应，但究竟 是如何产生不良反应的，所知还是很少，所以对苯丙酮尿症的彻底治 疗还是会产生不利的影响。统计分析表明：遗传缺陷明朗的遗传病比 遗传缺陷不明了的遗传病的治疗效果好
、遗传病疗效的长期评估 遗传病的治疗与一般的疾病治疗的疗效不同,遗传病治疗的初期 效果明显,但长期观察则达不到预期的目的。例如:前述的苯丙酮尿 症可以在发病的早期(或症状前)通过饮食控制而进行预防性治疗, 患者可以因此不会发生严重的智能落后,并具有正常或接近正常的智 商,从近期疗效看,治疗是成功的;但随着年龄的增长,这类患者还 是会表现或轻或重的学习障碍,行为紊乱,故从远期疗效来看,这种 治疗又是不成功的,至少不十分成功。再如,女性半乳糖血症患者在 早期的“成功”治疗后,到青春期则发现其卵巢功能早已丧失(半乳 糖毒性作用);胱氨酸病也是一样,由于胱氨酸从溶酶体排岀缺陷, 使胱氨酸在溶酶体内堆积,使肾功能衰竭。肾移植可以使胱氨酸病达 到治疗的目的,但长期观察的结果,患者还是常因为脑组织中甲状腺 组织中溶酶体内胱氨酸堆积导致功能衰竭而死亡;再如,一些遗传病 的短期治疗是有效的,长期治疗则会产生一些不良反应。珠蛋白生成 障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者铁过量( iron overload);用凝 血因子治疗血友病时,患者会因此产生针对输入的凝血因子的抗体; 青霉胺是一种重金属螯合剂,可用来治疗肝豆状变性这类铜中毒性遗 传病,但长期用药,可能会对患者的生殖系统产生不良反应。总之, 由于遗传病的特殊性,其治疗的效果需要有一个十分谨慎而长期的评 价 此外,众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件。对于多基因遗 传病来说,遗传因素和环境因素是发病的共同病因;因此在多基因病 的治疗中既要考虑遗传条件,也要考虑到环境条件;而在目前状态下 环境条件的改善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部分。如哮喘病 人,过敏病人对过敏原的去除;高血压病患者,糖尿病患者对饮食的 控制等等。 杂合子和症状前患者的治疗
2 二、遗传病疗效的长期评估 遗传病的治疗与一般的疾病治疗的疗效不同，遗传病治疗的初期 效果明显，但长期观察则达不到预期的目的。例如：前述的苯丙酮尿 症可以在发病的早期（或症状前）通过饮食控制而进行预防性治疗， 患者可以因此不会发生严重的智能落后，并具有正常或接近正常的智 商，从近期疗效看，治疗是成功的；但随着年龄的增长，这类患者还 是会表现或轻或重的学习障碍，行为紊乱，故从远期疗效来看，这种 治疗又是不成功的，至少不十分成功。再如，女性半乳糖血症患者在 早期的“成功”治疗后，到青春期则发现其卵巢功能早已丧失（半乳 糖毒性作用）；胱氨酸病也是一样，由于胱氨酸从溶酶体排出缺陷， 使胱氨酸在溶酶体内堆积，使肾功能衰竭。肾移植可以使胱氨酸病达 到治疗的目的，但长期观察的结果，患者还是常因为脑组织中甲状腺 组织中溶酶体内胱氨酸堆积导致功能衰竭而死亡；再如，一些遗传病 的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一些不良反应。珠蛋白生成 障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者铁过量（iron overload）；用凝 血因子治疗血友病时，患者会因此产生针对输入的凝血因子的抗体； 青霉胺是一种重金属螯合剂，可用来治疗肝豆状变性这类铜中毒性遗 传病，但长期用药，可能会对患者的生殖系统产生不良反应。总之， 由于遗传病的特殊性，其治疗的效果需要有一个十分谨慎而长期的评 价。 此外，众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件。对于多基因遗 传病来说，遗传因素和环境因素是发病的共同病因；因此在多基因病 的治疗中既要考虑遗传条件，也要考虑到环境条件；而在目前状态下， 环境条件的改善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部分。如哮喘病 人，过敏病人对过敏原的去除；高血压病患者，糖尿病患者对饮食的 控制等等。 三、杂合子和症状前患者的治疗
对尚未出现临床表现的杂合子,症状前患者是否应该实施预防性 的治疗措施不能一概而论。不少遗传病的杂合子也会表现出临床症 状,严重者可致死;症状前患者则是在一定条件下会发病者,对他们 治疗既取决于这类疾病的严重程度,治疗的近期、远期效果,药物不 良反应大小,也取决于人们对这种问题的道德取向,不必一概而论, 需要做认真细致的考虑再作决定。 四、遗传病治疗的策略 从基因突变到临床表现的出现,这其间涉及到许多过程,每一过 程都可能成为遗传病治疗的着眼点。遗传病治疗包括:①针对突变基 因的体细胞基因的修饰与改善;②针对突变基因转录的基因表达调 控;③蛋白质功能的改善;④在代谢水平上对代谢底物或产物的控制; ⑤临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等 第二节传统的遗传病的治疗方法 手术治疗 当遗传病发展到已出现各种临床症状尤其是器官组织已出现了 损伤,应用外科手术的方法对病损器官进行切除、修补或替换。可有 效地减轻或改善症状。手术疗法主要包括手术矫正和器官移植两方 面 (一)手术矫正 外科手术矫正是手术治疗中的主要手段。对遗传病所造成的畸形 可用手术进行矫正或修补,例如修补和缝合唇裂、腭裂,矫正先天性 心脏畸形及两性畸形等。对某些先天性代谢病可以手术的方法调整体 内某物质的生化水平。例如高脂蛋白血症Ⅱa型患者进行回肠空肠旁 路手术后,肠道中胆固醇吸收减少,使患者体内胆固醇水平下降
3 对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是否应该实施预防性 的治疗措施不能一概而论。不少遗传病的杂合子也会表现出临床症 状，严重者可致死；症状前患者则是在一定条件下会发病者，对他们 治疗既取决于这类疾病的严重程度，治疗的近期、远期效果，药物不 良反应大小，也取决于人们对这种问题的道德取向，不必一概而论， 需要做认真细致的考虑再作决定。 四、遗传病治疗的策略 从基因突变到临床表现的出现，这其间涉及到许多过程，每一过 程都可能成为遗传病治疗的着眼点。遗传病治疗包括：①针对突变基 因的体细胞基因的修饰与改善；②针对突变基因转录的基因表达调 控；③蛋白质功能的改善；④在代谢水平上对代谢底物或产物的控制； ⑤临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等。 第二节 传统的遗传病的治疗方法 一、手术治疗 当遗传病发展到已出现各种临床症状尤其是器官组织已出现了 损伤，应用外科手术的方法对病损器官进行切除、修补或替换。可有 效地减轻或改善症状。手术疗法主要包括手术矫正和器官移植两方 面。 （一）手术矫正 外科手术矫正是手术治疗中的主要手段。对遗传病所造成的畸形 可用手术进行矫正或修补，例如修补和缝合唇裂、腭裂，矫正先天性 心脏畸形及两性畸形等。对某些先天性代谢病可以手术的方法调整体 内某物质的生化水平。例如高脂蛋白血症Ⅱa 型患者进行回肠-空肠旁 路手术后，肠道中胆固醇吸收减少，使患者体内胆固醇水平下降
(二)器官和组织移植 根据遗传病患者受累器官或组织的不同情况,结合免疫学研究与 技术的不断深入,免疫排斥问题得到控制,有针对性地进行组织或器 官的移植是治疗某些遗传病的有效方法。例如,对家族性多囊肾,遗 传性肾炎等进行肾移植,肾移植也是迄今最成功的器官移植;对重型 β地中海贫血和某些遗传性免疫缺陷患者施行骨髓移植术;对胰岛素 依赖性糖尿病进行胰岛细胞移植术;对遗传性角膜萎缩症患者施行角 膜移植术以及对粘多糖代谢障碍所致的粘多糖病患者实施白细胞或 成纤维细胞移植等都可以收到一定的治疗效果 由于成功的同种异体移植可以持续提供所缺乏的酶或蛋白质,因 此,对于某些先天性代谢病进行器官移植而达到治疗目的越来越受到 重视。例如,αμ-抗胰蛋白酶缺乏症患者在进行肝移植治疗后,可使 血中的αr-抗胰蛋白酶达到正常水平;通过肾移植可以治疗胱氨酸尿 症由于移植物能提供正常的酶原,所以这种移植又称酶移植( enzyme transplantation 对患者有某些遗传病的胎儿进行宫内的手术治疗是遗传病治疗 领域的一种有意义的实践。例如对常导致智力障碍的脑积水症胎儿实 施子宫内脑室引流术,将过多的脑积液通过塑料导管引至羊膜腔,可 防止胎儿的脑组织萎缩:对于先天性尿道狭窄或尿道梗阻的胎儿可将 孕妇的子宫切开,取出胎儿进行尿道修复手术,然后再放回子宫继续 发育,这样可防止胎儿出现肾功能不全以及因胎尿不足,羊水量少, 胎儿吞入的羊水不够所致的肺发育不全。如果在胎儿出生后再进行这 类手术则患儿肾、肺等脏器将已经出现严重的功能障碍 二、药物治疗 药物治疗可以在胎儿出生前进行,这时可以大幅度地减轻胎儿出 生后的遗传病症状。例如,产前诊断如确诊羊水中甲基丙二酸尿症, 该病会造成新生儿发育迟缓和酸中毒,在出生前和出生后给母体和患 儿注射大量的维生素B12,能使胎儿或婴儿得到正常发育。此外,对
4 （二）器官和组织移植 根据遗传病患者受累器官或组织的不同情况，结合免疫学研究与 技术的不断深入，免疫排斥问题得到控制，有针对性地进行组织或器 官的移植是治疗某些遗传病的有效方法。例如，对家族性多囊肾，遗 传性肾炎等进行肾移植，肾移植也是迄今最成功的器官移植；对重型 β地中海贫血和某些遗传性免疫缺陷患者施行骨髓移植术；对胰岛素 依赖性糖尿病进行胰岛细胞移植术；对遗传性角膜萎缩症患者施行角 膜移植术以及对粘多糖代谢障碍所致的粘多糖病患者实施白细胞或 成纤维细胞移植等都可以收到一定的治疗效果。 由于成功的同种异体移植可以持续提供所缺乏的酶或蛋白质，因 此，对于某些先天性代谢病进行器官移植而达到治疗目的越来越受到 重视。例如，α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者在进行肝移植治疗后，可使 血中的α1-抗胰蛋白酶达到正常水平；通过肾移植可以治疗胱氨酸尿 症。由于移植物能提供正常的酶原，所以这种移植又称酶移植（enzyme transplantation）。 对患者有某些遗传病的胎儿进行宫内的手术治疗是遗传病治疗 领域的一种有意义的实践。例如对常导致智力障碍的脑积水症胎儿实 施子宫内脑室引流术，将过多的脑积液通过塑料导管引至羊膜腔，可 防止胎儿的脑组织萎缩；对于先天性尿道狭窄或尿道梗阻的胎儿可将 孕妇的子宫切开，取出胎儿进行尿道修复手术，然后再放回子宫继续 发育，这样可防止胎儿出现肾功能不全以及因胎尿不足，羊水量少， 胎儿吞入的羊水不够所致的肺发育不全。如果在胎儿出生后再进行这 类手术则患儿肾、肺等脏器将已经出现严重的功能障碍。 二、药物治疗 药物治疗可以在胎儿出生前进行，这时可以大幅度地减轻胎儿出 生后的遗传病症状。例如，产前诊断如确诊羊水中甲基丙二酸尿症， 该病会造成新生儿发育迟缓和酸中毒，在出生前和出生后给母体和患 儿注射大量的维生素 B12，能使胎儿或婴儿得到正常发育。此外，对
确诊为维生素B依赖型癫痫的胎儿,给孕妇服用维生素B2,胎儿出 生后可不出现癫痫。 对于某些遗传病,采用症状前药物治疗也可以预防遗传病的病症 发生而达到治疗的效果。如发现新生儿甲状腺功能低下,可给予甲状 腺素制剂终生服用,以防止其发生智能和体格发育障碍。对于苯丙酮 尿症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症或半乳糖血症等遗传病,如能通过 筛査在症状出现前做出诊断,及时给予治疗,可获得最佳效果。 若在出生后,当遗传病发展到各种症状已经出现,机体器官已经 受到损害,这时治疗的作用就仅限于对症。药物治疗的原则可以概括 为“去其所余,补其所缺”。 (一)去其所余 对于一些因酶促反应障碍,导致体内贮积过多的代谢产物,可使 用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成,使患者的症状得到 明显的改善,称为去余。主要方法包括 1.应用螯合剂肝豆状核变性( Wilson病)是一种铜代谢障碍 性疾病,应用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理,给患者服用青霉 胺,可除去患者体内细胞中堆积的铜离子。地中海贫血患者因长期输 血,易发生含铁血黄素沉积症,使用去铁胺B与铁蛋白形成螯合物可 去除多余的铁 2.应用促排泄剂对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺 ( cholestyramine)治疗。消胆胺是一种不被肠道吸收的阴离子交换树 脂,可结合肠道中的胆酸排出体外,从而阻止了胆酸的再吸收,并可 促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外,使患者血中胆固醇水平降 低。 3.利用代谢抑制剂由于酶活性过高所造成的生产过剩病,可 用代谢抑制剂抑制酶活性,以降低代谢率。例如,用别嘌呤醇 ( allopurinol)抑制黄嘌呤氧化酶,可减少体内尿酸的形成,可用于治 疗原发性痛风和自毁容貌综合症( Lesch Nyhan综合症)。 4.血浆置换或血浆过滤血浆置换( plasmapheresis)可除去大 量含有毒物的血液,此法已成功应用于重型高胆固醇血症的治疗。溶
5 确诊为维生素 B2 依赖型癫痫的胎儿，给孕妇服用维生素 B2，胎儿出 生后可不出现癫痫。 对于某些遗传病，采用症状前药物治疗也可以预防遗传病的病症 发生而达到治疗的效果。如发现新生儿甲状腺功能低下，可给予甲状 腺素制剂终生服用，以防止其发生智能和体格发育障碍。对于苯丙酮 尿症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症或半乳糖血症等遗传病，如能通过 筛查在症状出现前做出诊断，及时给予治疗，可获得最佳效果。 若在出生后，当遗传病发展到各种症状已经出现，机体器官已经 受到损害，这时治疗的作用就仅限于对症。药物治疗的原则可以概括 为“去其所余，补其所缺”。 （一）去其所余 对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢产物，可使 用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到 明显的改善，称为去余。主要方法包括： 1．应用螯合剂 肝豆状核变性（Wilson 病）是一种铜代谢障碍 性疾病，应用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患者服用青霉 胺，可除去患者体内细胞中堆积的铜离子。地中海贫血患者因长期输 血，易发生含铁血黄素沉积症，使用去铁胺 B 与铁蛋白形成螯合物可 去除多余的铁。 2．应用促排泄剂 对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺 （cholestyramine）治疗。消胆胺是一种不被肠道吸收的阴离子交换树 脂，可结合肠道中的胆酸排出体外，从而阻止了胆酸的再吸收，并可 促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，使患者血中胆固醇水平降 低。 3．利用代谢抑制剂 由于酶活性过高所造成的生产过剩病，可 用代谢抑制剂抑制酶活性，以降低代谢率。例如，用别嘌呤醇 （allopurinol）抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内尿酸的形成，可用于治 疗原发性痛风和自毁容貌综合症（Lesch Nyhan 综合症）。 4．血浆置换或血浆过滤 血浆置换（plasmapheresis）可除去大 量含有毒物的血液，此法已成功应用于重型高胆固醇血症的治疗。溶
酶体贮积病及某些遗传性溶血性贫血的患者,亦可通过血浆置换的方 法得到治疗。血浆过滤( plasmafilter)是将患者的血液引入含有特定 的亲合剂容器内,由于亲和结合剂与血浆中“毒物”选择性结合后不 能通过回输滤器,而使患者的血液得到清理,在将血液重新输入患者 体内后,获得治疗效果。例如,治疗家族性高胆固醇血症,将患者的 血液引入含肝素-琼脂糖小球和氯化钙的输血瓶内混匀,使患者血中的 低密度脂蛋白(LDL)与肝素等形成难以通过滤器的不溶性复合物, 当回输时不能通过滤器进入患者体内,可使家族性高胆固醇血症患者 血中胆固醇水平下降50%,疗效显著。 5.平衡清除( equilibrium depletion)法:对于某些溶酶体贮积症, 由于其沉积物可弥散入血,并保持血与组织之间的动态平衡。如果把 一定的酶制剂注入血液以清除底物,则平衡被打破,组织中沉积物可 不断进入血液而被清除,周而复始,以达到逐渐去除“毒物”的目的。 (二)补其所缺 对于某些因ⅹ染色体畸变所引起的女性疾病,可以补充雌激素, 使患者的第二性征得到发育,也可以改善患者的体格发育。垂体性侏 儒患者可给予生长激素治疗。先天性肾上腺皮质增生症患者,可用类 固醇激素予以治疗;糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的 改善。但这种补充常需终生进行才能维持疗效。 对有些遗传病是因为某些酶缺乏而不能形成机体所必需的代谢 产物,如给予补充,即可使症状得到明显的改善,达到治疗目的,即 称补缺。例如,先天性无丙种球蛋白血症患者,给予丙种球蛋白制剂, 可使感染次数明显减少;乳清酸尿症患者,因体内缺乏尿苷而引起贫 血、体格和智能发育障碍,如果给予尿苷治疗,症状即可得到缓解。 (三)酶疗法 遗传性代谢病通常是由于基因突变造成酶的缺失或活性降低,可 用酶诱导和酶补充的方法进行治疗。 1.酶诱导治疗在某些情况下,酶活性不足不是结构基因的缺 失,而是其表达功能“关闭”,可使用药物、激素和营养物质使其“开 启”,诱导其合成相应的酶。例如新生儿非溶血性高胆红素I型( Gilbert
6 酶体贮积病及某些遗传性溶血性贫血的患者，亦可通过血浆置换的方 法得到治疗。血浆过滤（plasmafilter）是将患者的血液引入含有特定 的亲合剂容器内，由于亲和结合剂与血浆中“毒物”选择性结合后不 能通过回输滤器，而使患者的血液得到清理，在将血液重新输入患者 体内后，获得治疗效果。例如，治疗家族性高胆固醇血症，将患者的 血液引入含肝素-琼脂糖小球和氯化钙的输血瓶内混匀，使患者血中的 低密度脂蛋白（LDL）与肝素等形成难以通过滤器的不溶性复合物， 当回输时不能通过滤器进入患者体内，可使家族性高胆固醇血症患者 血中胆固醇水平下降 50%，疗效显著。 5．平衡清除（equilibrium depletion）法：对于某些溶酶体贮积症， 由于其沉积物可弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果把 一定的酶制剂注入血液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可 不断进入血液而被清除，周而复始，以达到逐渐去除“毒物”的目的。 （二）补其所缺 对于某些因 X 染色体畸变所引起的女性疾病，可以补充雌激素， 使患者的第二性征得到发育，也可以改善患者的体格发育。垂体性侏 儒患者可给予生长激素治疗。先天性肾上腺皮质增生症患者，可用类 固醇激素予以治疗；糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的 改善。但这种补充常需终生进行才能维持疗效。 对有些遗传病是因为某些酶缺乏而不能形成机体所必需的代谢 产物，如给予补充，即可使症状得到明显的改善，达到治疗目的，即 称补缺。例如，先天性无丙种球蛋白血症患者，给予丙种球蛋白制剂， 可使感染次数明显减少；乳清酸尿症患者，因体内缺乏尿苷而引起贫 血、体格和智能发育障碍，如果给予尿苷治疗，症状即可得到缓解。 （三）酶疗法 遗传性代谢病通常是由于基因突变造成酶的缺失或活性降低，可 用酶诱导和酶补充的方法进行治疗。 1．酶诱导治疗 在某些情况下，酶活性不足不是结构基因的缺 失，而是其表达功能“关闭”，可使用药物、激素和营养物质使其“开 启”，诱导其合成相应的酶。例如新生儿非溶血性高胆红素 I 型（Gilbert
综合征)是常染色体显性遗传病,患者因肝细胞内缺乏葡萄糖醛酸尿 苷转移酶,胆红素在血中滞留而导致黄疸,消化不良等症状,苯巴比 妥能诱导肝细胞滑面内质网合成该酶,所以给予患者苯巴比妥治疗, 即可使症状消失。雄激素能诱导αμ-抗胰蛋白酶的合成,因而可应用 于α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。 2.酶补充疗法给患者体内输入纯化酶制剂是酶补充疗法的重 要途径。如给脑苷脂病( Gaucher病)患者注射β-葡萄糖苷酶制剂,可 使患者肝和血液中的脑苷脂含量降低,使症状缓解;对严重的αμ-抗 胰蛋白酶缺乏症患者每周用4g强化的αμ-抗胰蛋白酶静脉注射,连用 4周后便可获得满意的效果。用从人胎盘提取的α-半乳糖苷酶A治疗 Fabry病也可取得一定的治疗疗效 在临床上很多情况下,直接输入酶制剂,往往受到机体免疫功能 的作用而被破坏,因而不能有效地发挥作用。为了降低外源酶在体内 的破坏,延长酶作用的半衰期,目前采用将纯化酶制剂装入载体后再 输入给患者的办法。载体容易以胞吞作用通过细胞膜进入细胞,载体 所带的酶逐渐释放,发挥治疗作用,提高疗效。常用的载体是红细胞 胞影和脂质体( liposome) 目前,应用酶受体介导分子识别法( receptor-mediated molecular recognized process)补充酶已经取得临床疗效。此法是把所用的酶进 行一定的改造,用靶细胞表面特殊受体的抗体包裹,注入体内后,更 易为靶细胞的某些结合部位所识别并与之特异性结合。例如,治疗Ⅱ 型糖原沉积病,可使α-糖苷酶与LDL结合,把酶引入肝外有LDL受 体的细胞,取得了治疗效果。 (四)维生素疗法 有些遗传代谢病是酶反应辅助因子(如维生素)合成不足,或者 是缺乏的酶与维生素辅助因子的亲和力降低,因此通过给予相应的维 生素可以纠正代谢异常。例如,叶酸可以治疗先天性叶酸吸收不良和 同型胱氨酸尿症;生物素可以用于治疗混合型羧化酶缺乏症和丙酸血 症等。近年来,在临床上应用维生素C治疗因线粒体基因突变引起的 心肌病有一定的疗效
7 综合征）是常染色体显性遗传病，患者因肝细胞内缺乏葡萄糖醛酸尿 苷转移酶，胆红素在血中滞留而导致黄疸，消化不良等症状，苯巴比 妥能诱导肝细胞滑面内质网合成该酶，所以给予患者苯巴比妥治疗， 即可使症状消失。雄激素能诱导α1-抗胰蛋白酶的合成，因而可应用 于α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。 2．酶补充疗法 给患者体内输入纯化酶制剂是酶补充疗法的重 要途径。如给脑苷脂病(Gaucher 病)患者注射β-葡萄糖苷酶制剂，可 使患者肝和血液中的脑苷脂含量降低，使症状缓解；对严重的α1-抗 胰蛋白酶缺乏症患者每周用 4g 强化的α1-抗胰蛋白酶静脉注射，连用 4 周后便可获得满意的效果。用从人胎盘提取的α-半乳糖苷酶 A 治疗 Fabry 病也可取得一定的治疗疗效。 在临床上很多情况下，直接输入酶制剂，往往受到机体免疫功能 的作用而被破坏，因而不能有效地发挥作用。为了降低外源酶在体内 的破坏，延长酶作用的半衰期，目前采用将纯化酶制剂装入载体后再 输入给患者的办法。载体容易以胞吞作用通过细胞膜进入细胞，载体 所带的酶逐渐释放，发挥治疗作用，提高疗效。常用的载体是红细胞 胞影和脂质体（liposome）。 目前，应用酶受体介导分子识别法（receptor-mediated molecular recognized process）补充酶已经取得临床疗效。此法是把所用的酶进 行一定的改造，用靶细胞表面特殊受体的抗体包裹，注入体内后，更 易为靶细胞的某些结合部位所识别并与之特异性结合。例如，治疗Ⅱ 型糖原沉积病，可使α-糖苷酶与 LDL 结合，把酶引入肝外有 LDL 受 体的细胞，取得了治疗效果。 （四）维生素疗法 有些遗传代谢病是酶反应辅助因子（如维生素）合成不足，或者 是缺乏的酶与维生素辅助因子的亲和力降低，因此通过给予相应的维 生素可以纠正代谢异常。例如，叶酸可以治疗先天性叶酸吸收不良和 同型胱氨酸尿症；生物素可以用于治疗混合型羧化酶缺乏症和丙酸血 症等。近年来，在临床上应用维生素 C 治疗因线粒体基因突变引起的 心肌病有一定的疗效
饮食疗法 饮食疗法治疗遗传病的原则是禁其所忌,即对因酶缺乏而造成的 底物或中间产物堆积的患者,制定特殊的食谱或配以药物,以控制底 物或中间产物的摄入,减少代谢产物的堆积,达到治疗的目的。 (一)产前治疗 现代医学遗传学技术已经根据系谱分析和产前诊断确诊多种遗 传病胎儿,有些遗传病可以在其母亲怀孕期间就进行饮食治疗,使患 儿症状得到改善。例如遗传病饮食治疗第一个获得成功的例子是对患 有半乳糖血症风险的胎儿,在孕妇的饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入 量而代以其他的水解蛋白(如大豆水解蛋白),胎儿出生后再禁用人 乳和牛乳喂养,患儿会得到正常发育 (二)现症患者治疗 1953年, Bickle等首次用低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿, 治疗后患儿体内苯丙氨酸明显减少,症状得到缓解。现在经改良已有 商品化的低苯丙氨酸奶粉出售,如果在出生后,立即给患儿服用这种 奶粉,患儿就不会出现智力低下等症状。随着患儿年龄的增大,饮食 治疗的效果就越来越差,所以要求早诊断,早治疗。目前,针对不同 的代谢病已设计出100多种奶粉和食谱。 减少患者对所忌物质的吸收是饮食疗法的另一条途径,亦可减轻 症状的出现,而且更易被接受。例如,在苯丙酮尿症患儿常规进食后, 让其服用苯丙氨酸氨基水解酶的胶囊,这种酶在肠内释放后,可将食 物消化后形成的苯丙氨酸转化成苯丙烯酸,使苯丙氨酸在未被肠道吸 收前即被选择性清除;又如给家族性高胆固醇血症患者服用糠麸,也 可减少肠道对胆固醇的吸收,延缓和减轻动脉粥样硬化等症状的形 成 第三节基因治疗
8 三、饮食疗法 饮食疗法治疗遗传病的原则是禁其所忌，即对因酶缺乏而造成的 底物或中间产物堆积的患者，制定特殊的食谱或配以药物，以控制底 物或中间产物的摄入，减少代谢产物的堆积，达到治疗的目的。 （一）产前治疗 现代医学遗传学技术已经根据系谱分析和产前诊断确诊多种遗 传病胎儿，有些遗传病可以在其母亲怀孕期间就进行饮食治疗，使患 儿症状得到改善。例如遗传病饮食治疗第一个获得成功的例子是对患 有半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇的饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入 量而代以其他的水解蛋白（如大豆水解蛋白），胎儿出生后再禁用人 乳和牛乳喂养，患儿会得到正常发育。 （二）现症患者治疗 1953年，Bickle等首次用低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿， 治疗后患儿体内苯丙氨酸明显减少，症状得到缓解。现在经改良已有 商品化的低苯丙氨酸奶粉出售，如果在出生后，立即给患儿服用这种 奶粉，患儿就不会出现智力低下等症状。随着患儿年龄的增大，饮食 治疗的效果就越来越差，所以要求早诊断，早治疗。目前，针对不同 的代谢病已设计出 100 多种奶粉和食谱。 减少患者对所忌物质的吸收是饮食疗法的另一条途径，亦可减轻 症状的出现，而且更易被接受。例如，在苯丙酮尿症患儿常规进食后， 让其服用苯丙氨酸氨基水解酶的胶囊，这种酶在肠内释放后，可将食 物消化后形成的苯丙氨酸转化成苯丙烯酸，使苯丙氨酸在未被肠道吸 收前即被选择性清除；又如给家族性高胆固醇血症患者服用糠麸，也 可减少肠道对胆固醇的吸收，延缓和减轻动脉粥样硬化等症状的形 成。 第三节 基因治疗
基因治疗( gene therapy)作为治疗疾病的一种新手段,正愈来愈 受到人们的重视和关注。所谓基因治疗就是运用重组DNA技术,将 具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中,以替 代或补偿缺陷基因的功能,或抑制基因的过度表达,从而达到治疗遗 传性或获得性疾病的目的。 基因治疗的策略 根据宿主病变的不同,基因治疗的策略也不同,概括起来主要有 下列几种 (一)基因修正 基因修正( gene correction)指将致病基因的突变碱基序列纠正, 而正常部分予以保留。但目前在技术上还无法做到。因为要在人基因 组的某个特异部位上进行重组是一个非常复杂的过程。即使在不太复 杂的模型系统中进行定位重组也不容易实现。然而原位修复的方法无 疑是进行基因治疗最理想的途径和目的。 (二)基因替代 基因替代( gene replacement)指去除整个变异基因,用有功能的 正常基因取代之,使致病基因得到永久地更正。传统上所谓基因治疗 实际上就是指基因替代疗法,就像外科移植手术一样。 (三)基因增强 基因增强( gene augmentation)指将目的基因导入病变细胞或其 他细胞,目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功 能得到加强。近十年来已经发展了许多有效的方法可将目的基因导入 真核细胞并获得表达,因而是目前较为成熟的方法。这一方案最适宜 隐性单基因疾病的治疗。 (四)基因抑制和(或)基因失活 导入外源基因去干扰、抑制有害的基因表达。例如,向肿瘤细胞 内导入肿瘤抑制基因(如Rb或p53),以抑制癌基因的异常表达
9 基因治疗（gene therapy）作为治疗疾病的一种新手段，正愈来愈 受到人们的重视和关注。所谓基因治疗就是运用重组 DNA 技术，将 具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替 代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗 传性或获得性疾病的目的。 一、基因治疗的策略 根据宿主病变的不同，基因治疗的策略也不同，概括起来主要有 下列几种： （一）基因修正 基因修正（gene correction）指将致病基因的突变碱基序列纠正， 而正常部分予以保留。但目前在技术上还无法做到。因为要在人基因 组的某个特异部位上进行重组是一个非常复杂的过程。即使在不太复 杂的模型系统中进行定位重组也不容易实现。然而原位修复的方法无 疑是进行基因治疗最理想的途径和目的。 （二）基因替代 基因替代（gene replacement）指去除整个变异基因，用有功能的 正常基因取代之，使致病基因得到永久地更正。传统上所谓基因治疗 实际上就是指基因替代疗法，就像外科移植手术一样。 （三）基因增强 基因增强（gene augmentation）指将目的基因导入病变细胞或其 他细胞，目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功 能得到加强。近十年来已经发展了许多有效的方法可将目的基因导入 真核细胞并获得表达，因而是目前较为成熟的方法。这一方案最适宜 隐性单基因疾病的治疗。 （四）基因抑制和（或）基因失活 导入外源基因去干扰、抑制有害的基因表达。例如，向肿瘤细胞 内导入肿瘤抑制基因（如 Rb 或 p53），以抑制癌基因的异常表达
此外利用反义技术( antisense technology)封闭某些特定基因的表 达,以达到抑制有害基因表达的目的。反义技术是反义核酸(RNA或 DNA)技术, ribozyme技术及反义 ribozyme的总称。如反义RNA被 誉为“基因封条”,能封闭mRNA,抑制基因的表达。再如 ribozyme 实际上也是一种反义RNA,与靶细胞的mRNA结合后,还能切割杂 交分子,使之断裂,所以可以封闭或抑制某一基因所编码的特定蛋白 质。这一新技术已被广泛用于肿瘤和病毒性疾病(如艾滋病)等的基 因治疗研究中。 基因治疗的种类 基因治疗根据靶细胞的类型可分为生殖细胞基因治疗和体细胞 基因治疗。从理论上讲,将受精卵早期胚胎细胞作为目标进行生殖细 胞的基因治疗是可行的。但由于受精卵或早期胚胎细胞的遗传改变势 必影响后代,伦理学障碍和技术上的困难使生殖细胞治疗目前仍为禁 区。体外受精的发展也许可以推动人类生殖细胞基因治疗的研究。体 细胞基因治疗只涉及体细胞的遗传转变,不影响下一代,现已被广泛 接受作为严重疾病的治疗方法之一,在现代伦理道德上是可行的。方 法上易于施行,而且已取得了可喜的成果 基因转移是基因治疗的关键和基础。基因转移的途径有两类: 类是mwv,称为直接活体转移;另一类为 ex vIvo,称为回体转移 前者指将含外源基因的重组病毒、脂质体或裸露的DNA直接导入体 内。后者指外源基因克隆至一个合适的载体,首先导入体外培养的自 体或异体(有特定条件)的细胞,经筛选后将能表达外源基因的受体 细胞重新输回受试者体内。 ex vivo法比较经典、安全,而且效果较易 控制,但是步骤多、技术复杂难度大、不容易推广;iwiv法操作简 便、容易推广,但尚不成熟,存在疗效短、免疫排斥及安全性等问题, 它是基因转移研究的方向,只有ⅳwivo基因转移方法成熟了,基因治 疗才能真正走向临床。 对于遗传病而言,理想的基因治疗是将遗传物质高效率转移到个
10 此外利用反义技术（antisense technology）封闭某些特定基因的表 达，以达到抑制有害基因表达的目的。反义技术是反义核酸（RNA 或 DNA）技术，ribozyme 技术及反义 ribozyme 的总称。如反义 RNA 被 誉为“基因封条”，能封闭 mRNA，抑制基因的表达。再如 ribozyme 实际上也是一种反义 RNA，与靶细胞的 mRNA 结合后，还能切割杂 交分子，使之断裂，所以可以封闭或抑制某一基因所编码的特定蛋白 质。这一新技术已被广泛用于肿瘤和病毒性疾病（如艾滋病）等的基 因治疗研究中。 二、基因治疗的种类 基因治疗根据靶细胞的类型可分为生殖细胞基因治疗和体细胞 基因治疗。从理论上讲，将受精卵早期胚胎细胞作为目标进行生殖细 胞的基因治疗是可行的。但由于受精卵或早期胚胎细胞的遗传改变势 必影响后代，伦理学障碍和技术上的困难使生殖细胞治疗目前仍为禁 区。体外受精的发展也许可以推动人类生殖细胞基因治疗的研究。体 细胞基因治疗只涉及体细胞的遗传转变，不影响下一代，现已被广泛 接受作为严重疾病的治疗方法之一，在现代伦理道德上是可行的。方 法上易于施行，而且已取得了可喜的成果。 基因转移是基因治疗的关键和基础。基因转移的途径有两类：一 类是 in vivo，称为直接活体转移；另一类为 ex vivo，称为回体转移。 前者指将含外源基因的重组病毒、脂质体或裸露的 DNA 直接导入体 内。后者指外源基因克隆至一个合适的载体，首先导入体外培养的自 体或异体（有特定条件）的细胞，经筛选后将能表达外源基因的受体 细胞重新输回受试者体内。ex vivo 法比较经典、安全，而且效果较易 控制，但是步骤多、技术复杂难度大、不容易推广；in vivo 法操作简 便、容易推广，但尚不成熟，存在疗效短、免疫排斥及安全性等问题， 它是基因转移研究的方向，只有 in vivo 基因转移方法成熟了，基因治 疗才能真正走向临床。 对于遗传病而言，理想的基因治疗是将遗传物质高效率转移到个