第十一章内分泌 内分泌系统是由内分泌腺和分解存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个体内信息传递系统,它与神经系统密切联系,相互配 合,共同调节机体的各种功能活动,维持内环境相对稳定。 人体内主要的内分泌腺有垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺、松果体和胸腺:散在于组织器官中的内分泌细胞比较广泛, 如消化首粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘等部位均存在于各种各样的内分泌细胞:此外,在中枢神经系统内,特别是下丘存在兼有内 分泌功能的神经细胞。由内分泌腺或散在内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质,经组织液或血液传递而发挥其调节作用,此种 化学物质称为激素( hormone) 随着内分泌研究的发展,关于激素传递方式的认识逐步深入。大多数激素经血液运输至远距离的靶细胞而发挥作用,这种方式称为远 距分泌( telering):某些激素可不经血液运输,仅由组织液扩散而作用于邻近细胞,这种方式称为旁分泌( paracrine):如果内分 泌细胞所分泌的激素在局部扩散而又返回作用于该内分泌细胞而发挥反馈作用,这种方式称为自分泌( autocrine)。另外,下丘脑有 许多具有内分泌功能的神经细胞,这类细胞既能产生和传导神经冲动,又能合成和释放激素,故称神经内分泌细胞,它们产生的激素 称为神经激素( neurohormone)。神经激素可沿神经细胞轴突借轴浆流动运送至末梢而释放,这种方式称为神经分泌( neurocrine)(图 阳 远距分泌 旁分泌 自分 靶细胞
第十一章 内分泌 第一节 概述 内分泌系统是由内分泌腺和分解存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个体内信息传递系统，它与神经系统密切联系，相互配 合，共同调节机体的各种功能活动，维持内环境相对稳定。 人体内主要的内分泌腺有垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺、松果体和胸腺；散在于组织器官中的内分泌细胞比较广泛， 如消化首粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘等部位均存在于各种各样的内分泌细胞；此外，在中枢神经系统内，特别是下丘存在兼有内 分泌功能的神经细胞。由内分泌腺或散在内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用，此种 化学物质称为激素（hormone）。 随着内分泌研究的发展，关于激素传递方式的认识逐步深入。大多数激素经血液运输至远距离的靶细胞而发挥作用，这种方式称为远 距分泌（telecring）；某些激素可不经血液运输，仅由组织液扩散而作用于邻近细胞，这种方式称为旁分泌(paracrine)；如果内分 泌细胞所分泌的激素在局部扩散而又返回作用于该内分泌细胞而发挥反馈作用，这种方式称为自分泌(autocrine)。另外，下丘脑有 许多具有内分泌功能的神经细胞，这类细胞既能产生和传导神经冲动，又能合成和释放激素，故称神经内分泌细胞，它们产生的激素 称为神经激素(neurohormone)。神经激素可沿神经细胞轴突借轴浆流动运送至末梢而释放，这种方式称为神经分泌(neurocrine)（图 11-1）
图11-1激素的递送方式 激素的分类 激素的种类繁多,来源复杂,按其化学性质可分为两大类(表11-1) (一)含氮激素 1.肽类和蛋白质激素主要有下丘脑调节肽、神经垂体激素、腺垂体激素、胰岛素、甲状旁腺激素、降钙素以及胃肠激素等 2.胺类激素包括肾上腺素、去甲肾上腺素和甲状腺激素 (二)类固醇(甾体)激素 类固醇激素是由肾上腺皮质和性腺分泌的激素,如皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。另外,胆固醇的衍生物棗1,25 二羟维生素D也被作为激素看待 此外,前列腺素广泛存在于许多组织之中,由花生四烯酸转化而成,主要在组织局部释放,可对局部功能活动进行调节,因此可将前 列腺看作一组局部激素。 表11-1主要激素及其化学性质 主要来源激素 英文缩写化学性质 下丘脑 促甲状腺激素释放激素 TRH 三肽 促性腺激素释放激素 GnRH 十肽 生长素释放抑制激素(生长抑 GHRIH十四肽 长征素释放激素 GHRH 促肾上腺皮制裁激素释放激素CRH 四十一肽
图 11-1 激素的递送方式 一、激素的分类 激素的种类繁多，来源复杂，按其化学性质可分为两大类（表 11-1）： （一）含氮激素 1．肽类和蛋白质激素 主要有下丘脑调节肽、神经垂体激素、腺垂体激素、胰岛素、甲状旁腺激素、降钙素以及胃肠激素等。 2．胺类激素 包括肾上腺素、去甲肾上腺素和甲状腺激素。 （二）类固醇（甾体）激素 类固醇激素是由肾上腺皮质和性腺分泌的激素，如皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。另外，胆固醇的衍生物棗 1，25- 二羟维生素 D3 也被作为激素看待。 此外，前列腺素广泛存在于许多组织之中，由花生四烯酸转化而成，主要在组织局部释放，可对局部功能活动进行调节，因此可将前 列腺看作一组局部激素。 表 11-1 主要激素及其化学性质 主要来源 激素 英文缩写 化学性质 下丘脑 促甲状腺激素释放激素 TRH 三肽 促性腺激素释放激素 GnRH 十肽 生长素释放抑制激素（生长抑 素） GHRIH 十四肽 长征素释放激素 GHRH 四十四肽 促肾上腺皮制裁激素释放激素 CRH 四十一肽
促黑(素细胞)激素释放因子MRF 促黑(素细胞)激素释放抑制MIF 因子 催乳素释放因子 催乳素释放抑制因子 PIF 多巴肽(?) 升压素(抗利尿激素) VP(ADH)九肽 催产素 腺垂体 促肾上腺皮持激素 ACTH 三十九肽 促甲状素皮质激素 卵泡刺激素 糖蛋白 黄体生长素(间接细胞刺激素)LH(CSH)糖蛋白 促黑(素细胞)激素 生长素 催乳素 PRL蛋白质 甲状腺 甲状腺素(四碘甲腺原氨酸)T 胺类 碘甲腺原氨酸 胺类 甲状腺C细降钙素 三十二肽 甲状旁腺甲状旁腺激素 PTH 胰岛 胰岛素 蛋白质 胰高血糖素 二十九肽 胰多肽
促黑（素细胞）激素释放因子 MRF 肽 促黑（素细胞）激素释放抑制 因子 MIF 肽 催乳素释放因子 PRF 肽 催乳素释放抑制因子 PIF 多巴肽（？） 升压素（抗利尿激素） VP(ADH) 九肽 催产素 OXT 九肽 腺垂体 促肾上腺皮持激素 ACTH 三十九肽 促甲状素皮质激素 TSH 糖蛋白 卵泡刺激素 FSH 糖蛋白 黄体生长素（间接细胞刺激素） LH(ICSH) 糖 蛋白 促黑（素细胞）激素 MSH 十三肽 生长素 GH 蛋白质 催乳素 PRL 蛋白质 甲状腺 甲状腺素（四碘甲腺原氨酸） T4 胺类 三碘甲腺原氨酸 T3 胺类 甲状腺 C 细 胞 降钙素 CT 三十二肽 甲状旁腺 甲状旁腺激素 PTH 蛋白质 胰岛 胰岛素 蛋白质 胰高血糖素 二十九肽 胰多肽 三十六肽
糖皮质激素(如皮质醇) 类固醇 盐皮激素(如醛固酮) 类固醇 髓质 肾上腺素 E 胺类 去甲肾上腺素 睾丸:间质睾酮 T 类固醇 细胞 支持细胞抑制素 糖蛋白 卵巢、胎盘雌二醇 类固醇 EEP 类固醇 孕酮 类固醇 胎盘 绒毛膜促性腺激素 糖蛋白 消化道、脑胃泌素 十七肽 胆囊收缩素-促胰酶素 CCK-PZ三十三肽 促胰液素 二十七肽 心房 心房利尿钠肽 松果体 褪黑素 胺类 胸腺 胸腺激素 肽类 激素作用的一般特性 激素虽然种类很多,作用复杂,但它们在对靶组织发挥调节作用的过程中,具有某些共同的特点 (一)激素的信息传递使用
糖 皮质激素（如皮质醇） 类固醇 盐皮激素（如醛固酮） 类固醇 髓质 肾上腺素 E 胺类 去甲肾上腺素 NE 胺类 睾丸：间质 细胞 睾酮 T 类固醇 支持细胞 抑制素 糖 蛋白 卵巢、胎盘 雌二醇 E2 类固醇 雌三醇 E3 类固醇 孕酮 P 类固醇 胎盘 绒毛膜促性腺激素 CG 糖蛋白 消化道、脑 胃泌素 十七肽 胆囊收缩素-促胰酶素 CCK-PZ 三十三肽 促胰液素 二十七肽 心房 心房利尿钠肽 ANP 二十一、二十 三肽 松果体 褪黑素 胺类 胸腺 胸腺激素 肽类 二、激素作用的一般特性 激素虽然种类很多，作用复杂，但它们在对靶组织发挥调节作用的过程中，具有某些共同的特点。 （一）激素的信息传递使用
内分泌系统与神经系统一样,是机体的生物信息传递系统,但两者的信息传递形式有所不同。神经信息在神经纤维上传输时,以电信 号为信息的携带者,在突触或神经-效应器接头外处,电信号要转变为化学信号,而内分泌系统的信息只是把化学的形式,即依靠激 素在细胞与细胞之间进入信息传递。不论是哪种激素,它只能对靶细胞的生理化过程起加强或减弱的作用,调节其功能活动。例如 生长素促进生长发育,甲状腺激素増强代谢过程,胰岛素降低血糖等。在这些作用中,激素既不能添加成分,也不能提供能量,仅仅 起着“信使”的作用,将生物信息传递给靶组织,发挥增强或减弱靶细胞内原有的生理化生化近程的作用 (二)激素作用的相对特异性 激素释放进入血液被运送到全身各个部位,虽然他们与各处的组织、细胞有广泛接触,但有此激素只作用于某些器官、组织和细胞, 这称为激素作用的特异性。被激素选择作用的器官、组织和细胞,分别称为靶器官、靶组织和靶细胞。有些激素专一地选择作用于某 内分泌腺体,称为激素的靶腺。激素作用的特异性与靶细胞上存在能与该激素发生特异性结合的受体有关。肽类和蛋白质激素的受 体存在于靶细胞膜上,而类固醇激素与甲状腺激素的受体则位于细胞浆或细胞核内。激素与受体相互识别并发生特异性结合,经过细 胞内复杂的反应,从而激发出一定的生理效应。有些激素作用的特异性很强,只作用于某一靶腺,如促甲状腺激素只作用于甲状腺, 促肾上腺皮质激素只作用于肾上腺皮质,而垂体促性腺激素只作用于性腺等。有些激素没有特定的靶腺,其作用比较广泛,如生长素 甲状腺激素等,它们几乎对全身的组织细胞的代谢过程都发挥调节作用,但是,这些激素也是与细胞的相应受体结合而起作用的。 (三)激素的高效能生物放大作用 激素在血液中的浓度都很低,一般在纳摩尔(nmol/L),甚至在皮摩尔(pmol/L)数量级,虽然激素的含量甚微,但其作用显著, 如lng的甲状腺激素可使机体增加产热量约4200000(焦耳)。激素与受体结合后,在细胞内发生一系列酶促放大作用,一个接一 ,逐级放大效果,形成一个效能极市制生物放电系统。据估计,一个分子的胰高血糖素使一个分子的腺苷酸环化酶激活后,通过 cAWP-蛋白激酶。可激海参1000个分子的磷酸化酶。另外,一个分子的促甲状腺激素释放激素,可使腺垂体释放十万个分子的促甲 状腺激素。0.1μg的促肾上腺皮质激素释放激素,可引起腺垂体释放Iμg促肾上腺皮持激素,后者能引起肾上腺皮质分泌40μg糖 皮质激素,放大了400倍。据此不难理解血中的激素浓度虽低,但其作用却非常明显,所以体液中激素浓度维持相对的稳定,对发挥 激素的正常调节作用极为重要。 (四)激素间的相互作用
内分泌系统与神经系统一样，是机体的生物信息传递系统，但两者的信息传递形式有所不同。神经信息在神经纤维上传输时，以电信 号为信息的携带者，在突触或神经-效应器接头外处，电信号要转变为化学信号，而内分泌系统的信息只是把化学的形式，即依靠激 素在细胞与细胞之间进入信息传递。不论是哪种激素，它只能对靶细胞的生理化过程起加强或减弱的作用，调节其功能活动。例如， 生长素促进生长发育，甲状腺激素增强代谢过程，胰岛素降低血糖等。在这些作用中，激素既不能添加成分，也不能提供能量，仅仅 起着“信使”的作用，将生物信息传递给靶组织，发挥增强或减弱靶细胞内原有的生理化生化近程的作用。 （二）激素作用的相对特异性 激素释放进入血液被运送到全身各个部位，虽然他们与各处的组织、细胞有广泛接触，但有此激素只作用于某些器官、组织和细胞， 这称为激素作用的特异性。被激素选择作用的器官、组织和细胞，分别称为靶器官、靶组织和靶细胞。有些激素专一地选择作用于某 一内分泌腺体，称为激素的靶腺。激素作用的特异性与靶细胞上存在能与该激素发生特异性结合的受体有关。肽类和蛋白质激素的受 体存在于靶细胞膜上，而类固醇激素与甲状腺激素的受体则位于细胞浆或细胞核内。激素与受体相互识别并发生特异性结合，经过细 胞内复杂的反应，从而激发出一定的生理效应。有些激素作用的特异性很强，只作用于某一靶腺，如促甲状腺激素只作用于甲状腺， 促肾上腺皮质激素只作用于肾上腺皮质，而垂体促性腺激素只作用于性腺等。有些激素没有特定的靶腺，其作用比较广泛，如生长素、 甲状腺激素等，它们几乎对全身的组织细胞的代谢过程都发挥调节作用，但是，这些激素也是与细胞的相应受体结合而起作用的。 （三）激素的高效能生物放大作用 激素在血液中的浓度都很低，一般在纳摩尔（n mol/L）,甚至在皮摩尔（p mol/L）数量级，虽然激素的含量甚微，但其作用显著， 如 1mg 的甲状腺激素可使机体增加产热量约 4200000 J（焦耳）。激素与受体结合后，在细胞内发生一系列酶促放大作用，一个接一 个，逐级放大效果，形成一个效能极市制生物放电系统。据估计，一个分子的胰高血糖素使一个分子的腺苷酸环化酶激活后，通过 cAMP-蛋白激酶。可激海参 10000 个分子的磷酸化酶。另外，一个分子的促甲状腺激素释放激素，可使腺垂体释放十万个分子的促甲 状腺激素。0.1μg 的促肾上腺皮质激素释放激素，可引起腺垂体释放 1μg 促肾上腺皮持激素，后者能引起肾上腺皮质分泌 40μg 糖 皮质激素，放大了 400 倍。据此不难理解血中的激素浓度虽低，但其作用却非常明显，所以体液中激素浓度维持相对的稳定，对发挥 激素的正常调节作用极为重要。 （四）激素间的相互作用
当多种激素共同参与某一生理活动的调节时,激素与激素之间往往存在着协同作用或拮抗作用,这对维持其功能活动的相对稳定起着 重要作用。例如,生长素、肾上腺素、糖皮质激素及胰高血糖素,虽然使用的环节不同,但均能提高血糖,在升糖效应上有协同作用: 相反:胰岛素则以降低血糖,与上述激素的升糖效应有拮抗作用。甲状旁腺激素与1,12-二羟维生素D对血钙的调节是相辅相成的, 而降钙素则有拮抗作用。激素之间的协同作用与拮抗作用的机制比较复杂,可以发生在受体水平,也可以发生在受体后信息传递过程, 或者是细胞内酶促反应的某一环节。例如,甲状腺激素可使许多组织(如心、脑等)β-肾上腺素能受体增加,提高对儿茶酚胺的敏 感性,增强其效应。孕酮与醛固醛在受体水平存在着拮抗作用,虽然孕酮与醛固酮受体的亲和性较小,但当孕酮浓度升高时,则可与 醛固酮竞争同一受体,从而减弱醛固酮调节水盐代谢的作用。前列环素(PGI2)可使血小板内cAP增多,从而抑制血小板聚集:相 反,血栓素A2(TXA2)却能使血小板内cAP减少,促进血小板的聚集。 另外,有的激素本身并不能直接对某些器官、组织或细胞产生生理效应,然而在它存在的条件下,可使另一种激素的作用明显增强 即对另一种激素有调节起支持作用。这种现象称为允许作用( permissive action)。糖皮质激素的允许作用是最明显的,它对心肌 和血管平滑肌并元收缩作用,但是,必须有糖皮质激素有存在,儿茶酚胺才能很好地发挥对心血管的调节作用。关于允许作用的机制, 至今尚未完全清楚。过去认为,允许作用是由于糖皮质激素抑制儿茶酚-0-甲基移位酶,使儿茶酚胺降解速率减慢,导致儿茶酚胺作 用增强。现在通过对受体和受体水平的研究,也可以调节受体介导的细胞内住处传递过程,如影响腺苷酸环化酶的活性以及cAMP的 生成等 三、激素作用的机制 激素作为信息物质与靶细胞上的受体结合后,如何把信息传递到细胞内,并经过怎样的错综复杂的反应过程,最终产生细胞生物效应 的机制,一直是内分泌学基础理论研究的重要领域。近一二十年来,随着分子生物学的发展,关于激素作用机制的研究,获得了迅速 进展,不断丰富与完善了关于激素作用机制的理论学说。激素按其化学性质分为两在类棗含氮激素和类固醇激素,这两类激素有作用 机制也完全不同,现分别叙述 (一)含氮激素有作用机制棗第二信使学说 第二信使学说是 Sutherland等于1965年提出来的。 Sutherland学派在研究糖原酵解第一步所需限速酶棗磷酸化酶的活性时,发胰 高血糖素与肾上腺素可使肝匀浆在APT、Mg“与腺苷酸环化酶( aden late cyclase,AC)的作用下产生一种新物质,这种物质具有激 活磷酸体酶从而催化糖原酵解的作用。实验证明,它是环-磷腺苷( cyclic AMP,cAMP),在Mg"存在的条件下,腺苷酸化酶促进ATPA
当多种激素共同参与某一生理活动的调节时，激素与激素之间往往存在着协同作用或拮抗作用，这对维持其功能活动的相对稳定起着 重要作用。例如，生长素、肾上腺素、糖皮质激素及胰高血糖素，虽然使用的环节不同，但均能提高血糖，在升糖效应上有协同作用； 相反；胰岛素则以降低血糖，与上述激素的升糖效应有拮抗作用。甲状旁腺激素与 1，12-二羟维生素 D3 对血钙的调节是相辅相成的， 而降钙素则有拮抗作用。激素之间的协同作用与拮抗作用的机制比较复杂，可以发生在受体水平，也可以发生在受体后信息传递过程， 或者是细胞内酶促反应的某一环节。例如，甲状腺激素可使许多组织（如心、脑等）β-肾上腺素能受体增加，提高对儿茶酚胺的敏 感性，增强其效应。孕酮与醛固醛在受体水平存在着拮抗作用，虽然孕酮与醛固酮受体的亲和性较小，但当孕酮浓度升高时，则可与 醛固酮竞争同一受体，从而减弱醛固酮调节水盐代谢的作用。前列环素（PGI2）可使血小板内 cAMP 增多，从而抑制血小板聚集；相 反，血栓素 A2（TXA2）却能使血小板内 cAMP 减少，促进血小板的聚集。 另外，有的激素本身并不能直接对某些器官、组织或细胞产生生理效应，然而在它存在的条件下，可使另一种激素的作用明显增强， 即对另一种激素有调节起支持作用。这种现象称为允许作用（permissive action）。糖皮质激素的允许作用是最明显的，它对心肌 和血管平滑肌并元收缩作用，但是，必须有糖皮质激素有存在，儿茶酚胺才能很好地发挥对心血管的调节作用。关于允许作用的机制， 至今尚未完全清楚。过去认为，允许作用是由于糖皮质激素抑制儿茶酚-O-甲基移位酶，使儿茶酚胺降解速率减慢，导致儿茶酚胺作 用增强。现在通过对受体和受体水平的研究，也可以调节受体介导的细胞内住处传递过程，如影响腺苷酸环化酶的活性以及 cAMP 的 生成等。 三、激素作用的机制 激素作为信息物质与靶细胞上的受体结合后，如何把信息传递到细胞内，并经过怎样的错综复杂的反应过程，最终产生细胞生物效应 的机制，一直是内分泌学基础理论研究的重要领域。近一二十年来，随着分子生物学的发展，关于激素作用机制的研究，获得了迅速 进展，不断丰富与完善了关于激素作用机制的理论学说。激素按其化学性质分为两在类棗含氮激素和类固醇激素，这两类激素有作用 机制也完全不同，现分别叙述。 （一）含氮激素有作用机制棗第二信使学说 第二信使学说是 Sutherland 等于 1965 年提出来的。Sutherland 学派在研究糖原酵解第一步所需限速酶棗磷酸化酶的活性时，发胰 高血糖素与肾上腺素可使肝匀浆在 APT、Mg2+与腺苷酸环化酶（adenylate cyclase,AC）的作用下产生一种新物质，这种物质具有激 活磷酸体酶从而催化糖原酵解的作用。实验证明，它是环-磷腺苷（cyclic AMP,cAMP），在 Mg2+存在的条件下，腺苷酸化酶促进 ATPA
转变为cAPεCAⅧ在磷酸二酯酶( phosphodiesterase)的作用下,降解为5AMP。随后,进一步发现cAⅧP之所以能激活磷酸化酶 是由于cAMP激活了另一种酶,即依赖cAMP的蛋白激酶(cAMP- dependent protein kinase,cAMP-PK,PKA)而完成的。 Sutherland综合这些资料提出第二信使学说,其主要内容包括:①激素是第一信使,它可与靶细胞膜上具有立体构型的专一性受体 结合:②激素与受体结合后,激活漠上的腺苷酸环化酶系统:③在mg2楔存在的条件下,腺苷酸环化酶促使ATP转变为cAMP,cAWP 是第二信使,信息由第一信使传递给第二信使:④cA是使无活性的蛋白激酶(PKA)激活。PKA具有两个亚单位,即调节亚单位与 催化亚单位。CAP与PKA的调节亚单位结合,导致调节亚单位与催化亚脱离而使PKA激活,催化细胞内多种蛋白质发生磷酸化反应, 包括一些蛋白发生磷酸化,从而引起靶细胞各种生理生化反应(图11-2)。 细胞痰 E ATP AMP 哔酸化 蛋自质~PO4一-生物学作用 图11-2含氧激素作用机制示意图 H:激素R:受体GP:G蛋白AC:腺苷酸环化酶PDE:磷酸二酯酶
转变为 cAMP。CAMP 在磷酸二酯酶（phosphodiesterase）的作用下，降解为 5ˊAMP。随后，进一步发现 cAMP 之所以能激活磷酸化酶， 是由于 cAMP 激活了另一种酶，即依赖 cAMP 的蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase,cAMP-PK,PKA）而完成的。 Sutherland 综合这些资料提出第二信使学说，其主要内容包括：①激素是第一信使，它可与靶细胞膜上具有立体构型的专一性受体 结合；②激素与受体结合后，激活漠上的腺苷酸环化酶系统；③在 mg 2+楔存在的条件下，腺苷酸环化酶促使 ATP 转变为 cAMP，cAMP 是第二信使，信息由第一信使传递给第二信使；④cAMP 是使无活性的蛋白激酶（PKA）激活。PKA 具有两个亚单位，即调节亚单位与 催化亚单位。CAMP 与 PKA 的调节亚单位结合，导致调节亚单位与催化亚脱离而使 PKA 激活，催化细胞内多种蛋白质发生磷酸化反应， 包括一些蛋白发生磷酸化，从而引起靶细胞各种生理生化反应（图 11-2）。 图 11-2 含氧激素作用机制示意图 H：激素 R：受体 GP：G 蛋白 AC：腺苷酸环化酶 PDE：磷酸 二酯酶
RKr:蛋白激酶调节亚单位PKc:蛋白激酶催化亚单位 以cAMP为第二信使学说的指出,推动了激素作用机制的研究工作迅速深入发展。近年来的研究资料表明,cAMP并不是唯一的第二信 使,可能作为第二信使的化学物质还有cG、三磷酸肌醇、二酰甘油、Ca2“等。另外,关于细胞表现受体调节、腺苷酸环化酶活化 机制、蛋白激酶C的作用等方面的研究都取得了很大进展,现概述如下: 1.激素与受体的相互作用激素有膜受体多为糖蛋白,其结构一般分为三部分:细胞膜外区段、质膜部分和细胞膜内区段。细胞膜外 区段含有许多糖基,是识别激素并与之结合的部位。激素分子和靶细胞受体的表现,均由许多不对称的功能基团构成极为复杂而又可 变的立体枃型。激素和受体可以相互诱导而改变本身的构型以适应对方的构型,这就为激素与受体发生专一性结合提供了物质基础。 激素与受体的结合力称为亲和力( affinity)。一般来说,由于相互结合是激素作用的第一步,所以亲和力与激素的生物学作用往往 一致,但激素的类似物可与受体结合而不表现激素的作用,相反却阻断激素与受体相结合。实验证明,亲和力可以随生理条件的变化 而发生改变,如动物性周期的不同阶段,卵巢颗粒细胞上的的卵泡刺激素(FSH)受体的亲和力是不相同的。某一激素与受体结合时, 其邻近受体的亲和力也可出现增高或降低的现象 受体除表现亲和力改变外,其数量也可发生变化。有人用淋巴细胞膜上胰岛素受体进行观察发现,如长期使用大剂量的胰岛素,将出 现胰岛素受体数量减少,亲和力也降低:当把胰岛素的量降低后,受体的数量和亲和力可恢复正常。许多种激素(如促甲状腺激素 绒毛膜促性腺激素、黄体生成素、卵泡刺激素等)都会出现上述情况。这种激素使其特异性受体数量减少的现象,称为减衰调节或简 称下调( down regulation0)。下调发生的机制可能与激素-受体复合物内移入胞有关。相反,有些激素(多在剂量较小时)也可使 其特异性受体数量增多,称为上增调节或简称上调( up regulation),如催乳素、卵泡刺激素、血管紧张素等都可以出现上调现象 下调或上调现象说明,受体或上调现象说明,受体的合成与降解处于动态平衡之中,其数量是这一平衡的结果,它的多少与激素有量 相适应,以调节靶细胞对激素有敏感性与反应强度 2.G蛋白在信息传递中的作用激素受体与腺苷酸环化酶是细胞膜上两类分开的蛋白质。激素受体结合的部分在细胞膜的外表面,而 腺苷环化酶在膜的胞浆面,在两者之间存在一种起耦联作用的调节蛋白一—鸟苷酸结合蛋白( guanine nucleotide- binding regulatory protein),简称G蛋白。G蛋白由a、B和γ三个亚单位组成,a亚单位上有鸟苷酸结合位点。当G蛋白上结合的鸟 苷酸为GTP时则激活而发挥作用,但当G蛋白上的GTP水解为GDPA时则失去活性。当激素与受体结合时,活化的受体便与G蛋白的 a亚单位结合,并促使其与β、Y亚单位脱离,才能对腺苷酸环化酶起激活或抑制作用
RKr :蛋白激酶调节亚单位 PKc:蛋白激酶催化亚单位 以 cAMP 为第二信使学说的指出，推动了激素作用机制的研究工作迅速深入发展。近年来的研究资料表明，cAMP 并不是唯一的第二信 使，可能作为第二信使的化学物质还有 cGMP、三磷酸肌醇、二酰甘油、Ca2+ 等。另外，关于细胞表现受体调节、腺苷酸环化酶活化 机制、蛋白激酶 C 的作用等方面的研究都取得了很大进展，现概述如下： 1．激素与受体的相互作用 激素有膜受体多为糖蛋白，其结构一般分为三部分：细胞膜外区段、质膜部分和细胞膜内区段。细胞膜外 区段含有许多糖基，是识别激素并与之结合的部位。激素分子和靶细胞受体的表现，均由许多不对称的功能基团构成极为复杂而又可 变的立体构型。激素和受体可以相互诱导而改变本身的构型以适应对方的构型，这就为激素与受体发生专一性结合提供了物质基础。 激素与受体的结合力称为亲和力（affinity）。一般来说，由于相互结合是激素作用的第一步，所以亲和力与激素的生物学作用往往 一致，但激素的类似物可与受体结合而不表现激素的作用，相反却阻断激素与受体相结合。实验证明，亲和力可以随生理条件的变化 而发生改变，如动物性周期的不同阶段，卵巢颗粒细胞上的的卵泡刺激素（FSH）受体的亲和力是不相同的。某一激素与受体结合时， 其邻近受体的亲和力也可出现增高或降低的现象。 受体除表现亲和力改变外，其数量也可发生变化。有人用淋巴细胞膜上胰岛素受体进行观察发现，如长期使用大剂量的胰岛素，将出 现胰岛素受体数量减少，亲和力也降低；当把胰岛素的量降低后，受体的数量和亲和力可恢复正常。许多种激素（如促甲状腺激素、 绒毛膜促性腺激素、黄体生成素、卵泡刺激素等）都会出现上述情况。这种激素使其特异性受体数量减少的现象，称为减衰调节或简 称下调（down regulation0）。下调发生的机制可能与激素-受体复合物内移入胞有关。相反，有些激素（多在剂量较小时）也可使 其特异性受体数量增多，称为上增调节或简称上调（up regulation），如催乳素、卵泡刺激素、血管紧张素等都可以出现上调现象。 下调或上调现象说明，受体或上调现象说明，受体的合成与降解处于动态平衡之中，其数量是这一平衡的结果，它的多少与激素有量 相适应，以调节靶细胞对激素有敏感性与反应强度。 2．G 蛋白在信息传递中的作用 激素受体与腺苷酸环化酶是细胞膜上两类分开的蛋白质。激素受体结合的部分在细胞膜的外表面，而 腺苷环化酶在膜的胞浆面，在两者之间存在一种起耦联作用的调节蛋白——鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide-binding regulatory protein），简称 G 蛋白。G 蛋白由 α、β 和 γ 三个亚单位组成，α 亚单位上有鸟苷酸结合位点。当 G 蛋白上结合的鸟 苷酸为 GTP 时则激活而发挥作用，但当 G 蛋白上的 GTP 水解为 GDPA 时则失去活性。当激素与受体结合时，活化的受体便与 G 蛋白的 α 亚单位结合，并促使其与 β、γ 亚单位脱离，才能对腺苷酸环化酶起激活或抑制作用
G蛋白可分为兴奋型G蛋白(Gs)和抑制型G蛋白Gi。Gs的作用是激活腺苷酸环化酶,从而使cAMP生成增多:Gi的作用则是抑制 腺苷酸环化酶的活性,使cAP生成减少。有人提出,细胞膜的激素受体也可分为兴奋型(Rs)与抑制型(Ri)两种,它们分别与兴 奋性激素(s)或抑制性激素(Hi)发生结合,随后分别启动Gs或Gi,再通过激活或抑制腺苷酸环化酶使cAMP增加或减少而发挥作 3.三磷酸肌醇和二酰甘油为第二信使的信息传递系统许多含氮激素是以cAP为第二信使调节细胞功能活动的,但有些含氮激素的 用信息并不以cAP为媒介进行传递,如胰岛素、催产素、催乳素、某些下丘脑调节肽和生长因子等。实验证明,这些激素作用于 膜受体后,往往引起细胞膜磷脂酰肌醇转变成为三磷酸肌醇( inositol.-1,4,5, triphosphate,IP3)和二酰甘油( diacylglycerol,DG), 并导致胞浆中Ca浓度增高。近年来,有人提出IP和D可能是第二信使的学说引起人们的重视,并且得到越来越我的实验证实。这 学说认为,在激素的作用下,可能通过G蛋白的介导,激活细胞膜内的磷脂酶C( phosphoinositol- specific phospholipase C.PLC) 它使由磷脂酰肌醇(PI)二次磷酸化生成的磷脂酰二磷肌醇(PIP2)分解,生成IP和DG。DG生成后仍留在膜中,IP3则进入胞浆 在未受到激素作用时,细胞膜几乎不存在游离的DG,细胞内IP的含量也极微,只有在细胞3受到相应激素作用时,才加速PIP2的 降解,大量产生IP3和DG。P2的作用是促使细胞内Ca贮存库释放Ca2进入胞浆。细胞内Ca2主要贮存在线粒体与内质网中。实验 证明,IP3引起Ca的释放是来自内质网而不是线粒体,因为在内质网膜上有IP3受体,IP3与其特异性受体结合后,激活Ca2通道,使 2从内质网中进入胞浆。IP3诱发Ca2动员最初发反应是引起暂短的内质网释放Ca,随后是由Ca释放诱发作用较长的细胞外Ca2 内流,导致胞浆中Ca2浓度增加。Ca2与细胞内的钙调蛋白( calmodulin,CaM)结合后,可激活蛋白酶,促进蛋白质磷酸化,从而调 节细胞的功能活动 DG的作用主要是它能特异性激活蛋白激酶C( protein kinase C,PKC)PK的激活依赖于Ca的存在。激活的PKC与PKA一样可使多 种蛋白质或酶发生磷酸化反应,进而调节细胞的生物效应。另外,DG的降解产物花生四烯酸是合成前列腺素的原料,花生四烯酸与 前列腺素的过氧化物又参与鸟苷酸环化酶的激活,促进cGMP的生成。CGMP作为另一种可能的第二信使,通过激活蛋白激酶G(PKG) 而改变细胞的功能(图11-3)
G 蛋白可分为兴奋型 G 蛋白（Gs）和抑制型 G 蛋白 Gi。Gs 的作用是激活腺苷酸环化酶，从而使 cAMP 生成增多；Gi 的作用则是抑制 腺苷酸环化酶的活性，使 cAMP 生成减少。有人提出，细胞膜的激素受体也可分为兴奋型（Rs）与抑制型（Ri）两种，它们分别与兴 奋性激素（Hs）或抑制性激素(Hi)发生结合，随后分别启动 Gs 或 Gi，再通过激活或抑制腺苷酸环化酶使 cAMP 增加或减少而发挥作 用。 3．三磷酸肌醇和二酰甘油为第二信使的信息传递系统 许多含氮激素是以 cAMP 为第二信使调节细胞功能活动的，但有些含氮激素的 作用信息并不以 cAMP 为媒介进行传递，如胰岛素、催产素、催乳素、某些下丘脑调节肽和生长因子等。实验证明，这些激素作用于 膜受体后，往往引起细胞膜磷脂酰肌醇转变成为三磷酸肌醇(inositol-1,4,5,triphosphate,IP3)和二酰甘油(diacylglycerol,DG)， 并导致胞浆中 Ca2+浓度增高。近年来，有人提出 IP3 和 DG 可能是第二信使的学说引起人们的重视，并且得到越来越我的实验证实。这 一学说认为，在激素的作用下，可能通过 G 蛋白的介导，激活细胞膜内的磷脂酶 C(phosphinositol-specific phospholipase C.PLC)， 它使由磷脂酰肌醇（PI）二次磷酸化生成的磷脂酰二磷肌醇（PIP2）分解，生成 IP3 和 DG。DG 生成后仍留在膜中，IP3 则进入胞浆。 在未受到激素作用时，细胞膜几乎不存在游离的 DG，细胞内 IP3 的含量也极微，只有在细胞 3 受到相应激素作用时，才加速 PIP2 的 降解，大量产生 IP3 和 DG。IP3 的作用是促使细胞内 Ca2+贮存库释放 Ca2+进入 胞浆。细胞内 Ca2+主要贮存在线粒体与内质网中。实验 证明，IP3 引起 Ca2+的释放是来自内质网而不是线粒体，因为在内质网膜上有 IP3 受体，IP3 与其特异性受体结合后，激活 Ca2+通道，使 Ca2+从内质网中进入胞浆。IP3 诱发 Ca2+动员 最初发反应是引起暂短的内质网释放 Ca2+，随后是由 Ca2+释放诱发作用较长的细胞外 Ca2+ 内流，导致胞浆中 Ca2+浓度增加。Ca2+与细胞内的钙调蛋白（calmodulin,CaM）结合后，可激活蛋白酶，促进蛋白质磷酸化，从而调 节细胞的功能活动。 DG 的作用主要是它能特异性激活蛋白激酶 C（protein kinase C,PKC）PKC 的激活依赖于 Ca2+的存在。激活的 PKC 与 PKA 一样可使多 种蛋白质或酶发生磷酸化反应，进而调节细胞的生物效应。另外，DG 的降解产物花生四烯酸是合成前列腺素的原料，花生四烯酸与 前列腺素的过氧化物又参与鸟苷酸环化酶的激活，促进 cGMP 的生成。CGMP 作为另一种可能的第二信使，通过激活蛋白激酶 G(PKG) 而改变细胞的功能（图 11-3）
G蛋白( 磷脂稀口 II2 生理生化反应4 图11-3磷脂酰肌醇信息传递系统示意图 PIP:磷脂酰二磷肌醇DG:二酰甘油IP:三磷酸肌醇PKC:蛋白激酶CCaM:钙调蛋白 (二)类固醇激素作用机制棗基因表达学说 因固醇激素的分子小(分子量仅为300左右)、呈脂溶性,因此可透过细胞膜进入细胞。在进入细胞之后,经过两个步骤影响基因表 面而发挥作用,故把此种作用机制称为二步作用原理,或称为基因表达学说 第一步是激素与胞浆受体结合,形成激素-胞浆受体复合物。在靶细胞将中存在着类固醇激素受体,它们是蛋白质,与相应激素结合 特点是专一性强、亲和性大。例如,子宫组织胞浆的雌二醇受体能与17β-雌二醇结合,而不能与17a-雌二醇结合。激素与受体的 亲和性大小与激素的作用强度是平行的。而且胞浆受体的含量也随靶器官的功能状态的变化而发生改变。当激素进入细胞内与胞浆受 体结合后,受体蛋白发生构型变化,从而命名激素-胞浆受体复合物获得进入核内的能力,由胞浆转移至核内。第二步是与核内受体 相互结合,形成激素-核受体复合物,从而激发DNA的转录过程,生成新的mRNA,诱导蛋白质合成,引起相应的生物效应(图11-4)
图 11-3 磷脂酰肌醇信息传递系统示意图 PIP2：磷脂酰二磷肌醇 DG：二酰甘油 IP3：三磷酸肌醇 PKC：蛋白激酶 C CaM:钙调蛋白 （二）类固醇激素作用机制棗基因表达学说 因固醇激素的分子小（分子量仅为 300 左右）、呈脂溶性，因此可透过细胞膜进入细胞。在进入细胞之后，经过两个步骤影响基因表 面而发挥作用，故把此种作用机制称为二步作用原理，或称为基因表达学说。 第一步是激素与胞浆受体结合，形成激素-胞浆受体复合物。在靶细胞将中存在着类固醇激素受体，它们是蛋白质，与相应激素结合 特点是专一性强、亲和性大。例如，子宫组织胞浆的雌二醇受体能与 17β-雌二醇结合，而不能与 17α-雌二醇结合。激素与受体的 亲和性大小与激素的作用强度是平行的。而且胞浆受体的含量也随靶器官的功能状态的变化而发生改变。当激素进入细胞内与胞浆受 体结合后，受体蛋白发生构型变化，从而命名激素-胞浆受体复合物获得进入核内的能力，由胞浆转移至核内。第二步是与核内受体 相互结合，形成激素-核受体复合物，从而激发 DNA 的转录过程，生成新的 mRNA，诱导蛋白质合成，引起相应的生物效应（图 11-4）