第三章药物的杂质检查 [教学目的 、掌握一般杂质检査的原理、方法和计算。 、熟悉特殊杂质检査的方法和原理。 [本章分配学时数]2学时 [教学环节与教学内容 [复习引入]2分钟 在上节课里,我们介绍了药物一般鉴别试验的原理,主要有有机氟化物、有 机酸盐、芳香第一胺类、托烷生物碱类、一无机金属盐、无机酸根的鉴别原理; 并且还介绍了一般鉴别试验的基本方法有化学鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法、 生物学法等几个大类;最后还介绍了有关鉴别试验灵敏度的知识点。通过上节课, 同学们已经掌握了药物一般鉴别试验的基础知识,那么今天这节课,我们就要开 始介绍有关药物杂质检查的知识。 [教授新课] 什么是药物的杂质? 药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对 人体健康有害的物质。杂质的存在不仅影响药物质量、还反映出生产中存在的问 题。进行药物的杂质检查既可保证用药的安全、有效,同时也为生产、流通过程 的质量保证和企业管理的考核提供依据。 、概述 1.药物的纯度要求 (1)药物纯度的概念:即药物的纯净程度,是反映药品质量的一项重 要指标 在药物的生产和贮藏过程中会引入杂质,如药物的生产中常常要 使用盐酸、硫酸等,若洗涤不够,在成品中就会引入氯化物、硫 酸盐等无机杂质 (2)药物纯度的评价 应把药物的性状、理化常数、杂质检査、含量测定等作为一个有
- 1 - 第三章 药物的杂质检查 [教学目的] 一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。 二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。 [本章分配学时数] 2 学时 [教学环节与教学内容] [复习引入] 2 分钟 在上节课里，我们介绍了药物一般鉴别试验的原理，主要有有机氟化物、有 机酸盐、芳香第一胺类、托烷生物碱类、-无机金属盐、无机酸根的鉴别原理； 并且还介绍了一般鉴别试验的基本方法有化学鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法、 生物学法等几个大类；最后还介绍了有关鉴别试验灵敏度的知识点。通过上节课， 同学们已经掌握了药物一般鉴别试验的基础知识，那么今天这节课，我们就要开 始介绍有关药物杂质检查的知识。 [教授新课] 什么是药物的杂质？ 药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对 人体健康有害的物质。杂质的存在不仅影响药物质量、还反映出生产中存在的问 题。进行药物的杂质检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程 的质量保证和企业管理的考核提供依据。 一、概述 1．药物的纯度要求 （1） 药物纯度的概念：即药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重 要指标。 在药物的生产和贮藏过程中会引入杂质，如药物的生产中常常要 使用盐酸、硫酸等，若洗涤不够，在成品中就会引入氯化物、硫 酸盐等无机杂质。 （2） 药物纯度的评价 应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有
联系的整体来评价药物的纯度。 (3)人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来,并随着 分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的杂质,从而不 断提高对药物纯度的要求 举例:盐酸哌替啶(度冷丁,I) 2.杂质的来源与种类 (1)杂质的来源 1)生产过程引入的杂质 a.在合成药的生产过程中,未反应完成的原料、反应的中间体 和副产物,在精制时未能完全除去,就会成为产品中的杂质。 b.药物在制成制剂的过程中,也可能产生新的杂质 C.在药物的生产过程中,常需用到试剂、溶剂。这些化合物若 不能完全除去,也会引入有关杂质。 d.药物中还可能存在一些生物活性与有效成分有很大差异的无 效、低效异构体或晶型。 2)贮藏过程引入的杂质 药品因保管不善或贮藏时间过长,在外界条件如温度、湿度、日 光、空气的影响下或因微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、 异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化,产生有关杂质。 水解反应是药物容易发生的一种变质反应 (2)杂质的种类 1)按来源分 a.一般杂质 般杂质是指在自然界中分布较广泛,在多种药物的生产和 贮藏过程中容易引入的杂质,如酸、碱、水分、氯化物、硫 酸盐、砷盐、重金属等。 b.特殊杂质 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质 如阿司匹林中的游离水杨酸,甲硝唑中的2一甲基一5一硝基
- 2 - 联系的整体来评价药物的纯度。 （3） 人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，并随着 分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的杂质，从而不 断提高对药物纯度的要求。 举例：盐酸哌替啶（度冷丁，I） 2．杂质的来源与种类 （1） 杂质的来源 1）生产过程引入的杂质 a．在合成药的生产过程中，未反应完成的原料、反应的中间体 和副产物，在精制时未能完全除去，就会成为产品中的杂质。 b．药物在制成制剂的过程中，也可能产生新的杂质。 c．在药物的生产过程中，常需用到试剂、溶剂。这些化合物若 不能完全除去，也会引入有关杂质。 d．药物中还可能存在一些生物活性与有效成分有很大差异的无 效、低效异构体或晶型。 2）贮藏过程引入的杂质 药品因保管不善或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、日 光、空气的影响下或因微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、 异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关杂质。 水解反应是药物容易发生的一种变质反应。 （2） 杂质的种类 1) 按来源分 a. 一般杂质 一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和 贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫 酸盐、砷盐、重金属等。 b. 特殊杂质 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。 如阿司匹林中的游离水杨酸，甲硝唑中的 2－甲基－5－硝基
咪唑等 )按结构分 无机杂质 氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。 b.有机杂质 有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构 体和残留溶剂等。 3)按性质分 a.信号杂质 信号杂质本身一般无害,但其含量的多少可以反映出药物的 纯度水平,如含量过多,表明药物的纯度差,提示药物的生 产工艺不合理或生产控制存在问题。氯化物、硫酸盐就属于 信号杂质 b.有害杂质 有害杂质如金属盐、砷盐、氟化物等,对人体有毒害,在质 量标准中应严格加以控制,以保证用药安全。 3.杂质的限量检查 (1)杂质限量的概念 药物中所含杂质的最大允许量,叫做杂质限量。通常用百分之几或 百万分之几(pm)来表示。 (2)杂质限量检查的方法 1)进行杂质的限量检查时,可取一定量被检杂质的标准溶液与一定 量供试品在相同条件下处理后,比较反应结果,以确定杂质含量 是否超过规定。使用此方法时,需注意平行原则。即供试品和标 准溶液应在完全相同的条件下反应,所加入的试剂、反应的温度 放置的时间等均应相同。只有这样,反应的结果才有可比性 2)不与标准溶液进行对比,而在供试品溶液中加入试剂,在一定条 件下反应,观察有无正反应出现,以不出现正反应为合格,即以 该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量
- 3 - 咪唑等。 2) 按结构分 a．无机杂质 氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。 b. 有机杂质 有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构 体和残留溶剂等。 3) 按性质分 a．信号杂质 信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的 纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差，提示药物的生 产工艺不合理或生产控制存在问题。氯化物、硫酸盐就属于 信号杂质。 b. 有害杂质 有害杂质如金属盐、砷盐、氟化物等，对人体有毒害，在质 量标准中应严格加以控制，以保证用药安全。 3．杂质的限量检查 （1） 杂质限量的概念 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常用百分之几或 百万分之几（ppm）来表示。 （2） 杂质限量检查的方法 1）进行杂质的限量检查时，可取一定量被检杂质的标准溶液与一定 量供试品在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量 是否超过规定。使用此方法时，需注意平行原则。即供试品和标 准溶液应在完全相同的条件下反应，所加入的试剂、反应的温度、 放置的时间等均应相同。只有这样，反应的结果才有可比性。 2）不与标准溶液进行对比，而在供试品溶液中加入试剂，在一定条 件下反应，观察有无正反应出现，以不出现正反应为合格，即以 该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量
(3)杂质限量的计算 1)杂质限量的计算公式 杂质限量=杂质的最大允许量×100 供试品量 当供试品(S)中所含杂质的量是通过与一定量杂质标准溶液进 行比较来确定时,杂质的最大允许量可由杂质标准溶液浓度(C) 与体积(V)的乘积获得,上式又可以表达为 杂质限量 标准溶液的浓度×标准溶液的体积 ×100%,或 供试品量 C ×100% 2)杂质限量计算举例 a.对乙酰氨基酚中氯化物检查 已知:S=2.0g×25/100;C=10ug/ml:;V=5.0ml 求:L=? 解:L=C×V/S×100% =10×5.0/2.0×10×25/100×100%=0.01% b.葡萄糖中重金属检査 已知:S=4.0g;C=10μg/ml;L=5×10 解:V=L×S/C =5×10×4.0/10×10°=2.0(m) c.磷酸可待因中吗啡检査 已知:V=5.0ml;C=2mg/10m;S=0.10g 求:L 解:L=C×V/S 2.0/100×5.0/0.1×103=0.1% 般杂质的检查方法 1.氯化物检查法
- 4 - （3） 杂质限量的计算 1）杂质限量的计算公式 100% 杂质的最大允许量 杂质限量＝ 供试品量 当供试品（S）中所含杂质的量是通过与一定量杂质标准溶液进 行比较来确定时，杂质的最大允许量可由杂质标准溶液浓度（C） 与体积（V）的乘积获得，上式又可以表达为： × 100% 标准溶液的浓度 标准溶液的体积 杂质限量＝ 供试品量 ，或 ×100% C V L S = 2）杂质限量计算举例 a. 对乙酰氨基酚中氯化物检查 已知：S = 2.0g×25/100；C = 10μg/ml；V = 5.0ml 求： L = ？ 解：L = C×V/S×100% = 10×5.0/2.0×10-6×25/100×100% = 0.01% b. 葡萄糖中重金属检查 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C = 5×10-6×4.0/10×10-6 = 2.0(ml) c. 磷酸可待因中吗啡检查 已知：V = 5.0ml；C = 2mg/100ml； S = 0.10g 求： L = ？ 解： L = C×V / S = 2.0/100×5.0/0.1×103 = 0.1% 二、一般杂质的检查方法 1．氯化物检查法
(1)原理 利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用,生成氯化银白 色沉淀物,与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银 浑浊液比较,浊度不得更大。以此来判断供试品中氯化物是否超 过限量。 CI+ As AgCl (2)条件 [Cl]0.05mg~0.08ng/5om,即相当于标准氯化钠溶液5ml~8ml 酸度稀硝酸10ml/5Oml 温度30~40℃ (3)干扰的排除 1)供试品溶液混浊 可用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中的氯化物后滤过,以消除混浊对 氯化物检查的干扰。 2)供试品溶液有颜色 可采用内消色法,按中国药典附录规定的方法处理。即取两份供试品溶液, 于其中份中先加入硝酸银试液L.Oml,摇匀,放置10min,如显浑浊, 可反复过滤,至滤液澄清,即得无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液, 再在其中加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50ml,作为对照溶 液;另份中加入硝酸银试液1.Oml与水适量使成5Oml,作为供试品溶 液,将两液在暗处放置5min后比较,即可消除颜色的干扰。 2.硫酸盐检査法 (1)原理 药物中存在的微量硫酸盐与BaCl2在盐酸酸性介质中生成BaSO4白 色沉淀,与一定量标准KaS0溶液在相同条件下生成的混浊比较, 浊度不得更大。以此来判断供试品中硫酸盐是否超过限量。 (2)条件 [S02]0.1mg0.5mg/50ml,即相当于标准硫酸钾溶液1.0~5.0ml 酸度稀盐酸2ml/5ml,pH≈1
- 5 - （1） 原理 利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银白 色沉淀物，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银 浑浊液比较，浊度不得更大。以此来判断供试品中氯化物是否超 过限量。 Cl - + Ag + AgCl （2） 条件 [Cl- ] 0.05mg～0.08mg/50ml, 即相当于标准氯化钠溶液5ml～8ml 酸度 稀硝酸10ml/50ml 温度 30～40℃ （3） 干扰的排除 1）供试品溶液混浊 可用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中的氯化物后滤过，以消除混浊对 氯化物检查的干扰。 2）供试品溶液有颜色 可采用内消色法，按中国药典附录规定的方法处理。即取两份供试品溶液， 于其中一份中先加入硝酸银试液1.0ml，摇匀，放置10min，如显浑浊， 可反复过滤，至滤液澄清，即得无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液， 再在其中加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成 50ml，作为对照溶 液；另一份中加入硝酸银试液 1.0ml 与水适量使成 50ml，作为供试品溶 液，将两液在暗处放置5min 后比较，即可消除颜色的干扰。 2．硫酸盐检查法 （1） 原理 药物中存在的微量硫酸盐与 BaCl2在盐酸酸性介质中生成 BaSO4白 色沉淀，与一定量标准 KaSO4溶液在相同条件下生成的混浊比较， 浊度不得更大。以此来判断供试品中硫酸盐是否超过限量。 （2） 条件 [SO4 2- ] 0.1mg～0.5mg/50ml, 即相当于标准硫酸钾溶液1.0～5.0ml 酸度 稀盐酸2ml/50ml,pH≈1
(3)干扰的排除 1)供试品溶液如需滤过,应先用加盐酸使成酸性的水洗浄滤纸中硫 酸盐,再滤过 2)有色供试品如富马酸亚铁处理的方法与氯化物检査法相同。采用 内消色法 3.铁盐检查法 (1)原理 铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配位 离子,再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较, 颜色不得更深。以此来判断供试品中铁盐是否超过限量 Fe+ sCN Fe(scn)6 (2)条件 [Fe]0.0lmg0.05ng/5oml,即相当于标准硫酸钾溶液1.0~5.0ml 酸度稀盐酸4l/50ml (3)干扰的排除 )当有Fe存在时,可加入氧化剂过硫酸铵氧化供试品中的Fe成Fe。 2)当供试夜管与对照溶液管色调不致时,或所呈硫氰酸铁的颜色较浅不便 比较时,可分别移入分液漏斗中,各加正」醇或异戊醇提取,分别醇层比 4.重金属检查法 重金属是指在实验条件下与S作用显色的金属杂质,如银、铅、汞、铜、镉、 锡、锑、铋等,由于药品生产过程中遇到铅的机会较多,铅在体内又易积蓄中毒, 故检查时以铅作为代表 中国药典(2000年版)对重金属的检查共收载了四种方法: 第-法为硫代乙酰胺法;第二法是将供试品在500~60℃炽灼破坏后,再按 第法检査:第三法是检査能溶λ碱溶液,而不溶于酸溶容液的药物,在碱性条件 下用硫化钠作显色剂:第四法为微孔滤膜法,通过微孔滤膜过滤,使试验条件下 生成的硫化铅沉淀富集于滤膜上,形成铅斑,比较供试溶液和对照溶液铅斑的颜
- 6 - （3） 干扰的排除 1）供试品溶液如需滤过，应先用加盐酸使成酸性的水洗净滤纸中硫 酸盐，再滤过。 2）有色供试品如富马酸亚铁处理的方法与氯化物检查法相同。采用 内消色法。 3．铁盐检查法 （1） 原理 铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配位 离子，再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较， 颜色不得更深。以此来判断供试品中铁盐是否超过限量。 Fe 3+ 6SCN - + H + Fe(SCN)6 3- （2） 条件 [Fe3+] 0.01mg～0.05mg/50ml, 即相当于标准硫酸钾溶液1.0～5.0ml 酸度 稀盐酸4ml/50ml （3） 干扰的排除 1）当有Fe2+存在时，可加入氧化剂过硫酸铵氧化供试品中的Fe2+成Fe3+。 2）当供试液管与对照溶液管色调不一致时，或所呈硫氰酸铁的颜色较浅不便 比较时，可分别移入分液漏斗中，各加正丁醇或异戊醇提取，分别醇层比 色。 4．重金属检查法 重金属是指在实验条件下与S 2-作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、 锡、锑、铋等，由于药品生产过程中遇到铅的机会较多，铅在体内又易积蓄中毒， 故检查时以铅作为代表。 中国药典（2000 年版）对重金属的检查一共收载了四种方法： 第一法为硫代乙酰胺法；第二法是将供试品在 500~600℃炽灼破坏后，再按 第一法检查；第三法是检查能溶入碱溶液，而不溶于酸溶液的药物，在碱性条件 下用硫化钠作显色剂；第四法为微孔滤膜法，通过微孔滤膜过滤，使试验条件下 生成的硫化铅沉淀富集于滤膜上，形成铅斑，比较供试溶液和对照溶液铅斑的颜
色,来判断供试品种的重金属是否超过限量。以下重点讨论第 (1)原理 硫代乙酰铵在弱酸性(pH3.5醋酸盐缓冲液)条件下水解,产生 硫化氢,与微量重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬 液,与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色进行比较,颜色 不得更深。以此来判断供试品中重金属是否超过限量 CH3CSNH2 HO CH3CONH2+ H2s H2S+Pb2+ pH3.5 ←PbS↓+2Ht (2)条件 [Pb2]0.0lng~0.02mg/27ml,即相当于标准铅溶液1~2m1 酸度pH3.0~3.5时,硫化氢沉淀较完全 (3)干扰的排除 1)供试品有色:可采用外消色法消除干扰。即在加硫代乙酰铵试 液前在对照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液,使之与供试品溶液 管的颜色一致,然后再加硫代乙酰铵试液比色。 2)供试品中如有微量Fe°:在弱酸性溶液中将氧化硫化氢析出硫, 产生混浊、影响比色。可先加Vc或盐酸羟铵使Fe还原成Fe2 再检查 5.砷盐检查法 《中国药典》采用古蔡氏法和二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC)检 查药物中微量的砷盐。 古蔡氏法 (1)原理 金属锌与酸作用产生新生态的氢,与药物中微量砷盐反应生成具 挥发性的砷化氢,遇溴化汞试纸,产生黄色至棕色的砷斑,与一 定量标准砷溶液所生成的砷斑比较,颜色不得更深。以此来判断 供试品中砷盐是否超过限量 As+ 3Zn 3H->3Zn+ AsH3
- 7 - 色，来判断供试品种的重金属是否超过限量。以下重点讨论第一法。 （1） 原理 硫代乙酰铵在弱酸性（pH3.5 醋酸盐缓冲液）条件下水解，产生 硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬 液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色进行比较，颜色 不得更深。以此来判断供试品中重金属是否超过限量。 CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 + H2S H2S + Pb 2+ pH3.5 PbS + 2H + （2） 条件 [Pb2+] 0.01mg～0.02mg/27ml，即相当于标准铅溶液 1～2ml 酸度 pH3.0～3.5 时，硫化氢沉淀较完全 （3） 干扰的排除 1) 供试品有色：可采用外消色法消除干扰。即在加硫代乙酰铵试 液前在对照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液，使之与供试品溶液 管的颜色一致，然后再加硫代乙酰铵试液比色。 2) 供试品中如有微量 Fe3+：在弱酸性溶液中将氧化硫化氢析出硫， 产生混浊、影响比色。可先加 Vc 或盐酸羟铵使 Fe3+还原成 Fe2+ 再检查。 5．砷盐检查法 《中国药典》采用古蔡氏法和二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag－DDC）检 查药物中微量的砷盐。 古蔡氏法 （1） 原理 金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具 挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一 定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，颜色不得更深。以此来判断 供试品中砷盐是否超过限量。 As 3+ + 3Zn + 3H + 3Zn 2+ + AsH3
AsO3+ 3Zn +9H-- 3Zn"+3H20+ AsH3 AsH2+3HgBr2--3HBr+As(HgBr)(黄色) 2As(Hg Br)3+ AsH3 3AsH(HgBr)2(棕色) A(HgBr)3+Ash--3HBr+As2Hg3(棕黑色) (2)试剂的作用 碘化钾和氯化亚锡的主要作用是将五价的砷还原成三价的砷;醋酸铅棉的 作用是消除供试品可能含有的少量的硫化物。 (3)干扰的排除 1)供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等,在酸性溶液中生 成硫化氢或二氧化硫气体,与溴化汞作用生成黑色硫化汞或金属 汞,干扰砷斑检査。应先加硝酸处理,使氧化成硫酸盐,除去干 扰,如硫代硫酸钠中砷盐的检査 2)供试品若为铁盐,能消耗碘化钾、氯化亚锡等还原剂,影响测定 条件,并能氧化砷化氢干扰测定。如检査枸橼酸铁铵中砷盐,需 先加酸性氯化亚锡试液,将高铁离子还原为低铁离子后再检查。 3)含锑药物,如葡萄糖酸锑钠,用古蔡氏法检査砷时,锑盐也可被 还原为锑化氢,与溴化汞试纸作用,产生灰色锑斑,干扰砷斑的 检出。 r2--SbH2(HgBr Ag-DC法 (1)原理 金属锌与酸作用,产生新生态的氢,与微量砷盐反应,生成具有 挥发性的砷化氢;砷化氢遇二乙基二硫代氨基甲酸银,使其还原 产生红色的胶态银,用目视比色法或在510nm波长处测定吸收度, 再与一定量标准砷溶液用冋法处理后得到的有色溶液进行比较。 AsH3+ 6Ag(DDC)+ 30 As(DDC)3+ 6Ag+ 少m 其中Ag(DDC)的结构为
- 8 - AsO3 3- + 3Zn + 9H + 3Zn 2+ + 3H2O + AsH3 AsH3 + 3HgBr2 3HBr + As(HgBr)3(黄色) 2As(HgBr)3 + AsH3 3AsH(HgBr)2(棕色) As(HgBr)3 + AsH3 3HBr + As2Hg3 (棕黑色) （2） 试剂的作用 碘化钾和氯化亚锡的主要作用是将五价的砷还原成三价的砷；醋酸铅棉的 作用是消除供试品可能含有的少量的硫化物。 （3） 干扰的排除 1）供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等，在酸性溶液中生 成硫化氢或二氧化硫气体，与溴化汞作用生成黑色硫化汞或金属 汞，干扰砷斑检查。应先加硝酸处理，使氧化成硫酸盐，除去干 扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。 2）供试品若为铁盐，能消耗碘化钾、氯化亚锡等还原剂，影响测定 条件，并能氧化砷化氢干扰测定。如检查枸橼酸铁铵中砷盐，需 先加酸性氯化亚锡试液，将高铁离子还原为低铁离子后再检查。 3）含锑药物，如葡萄糖酸锑钠，用古蔡氏法检查砷时，锑盐也可被 还原为锑化氢，与溴化汞试纸作用，产生灰色锑斑，干扰砷斑的 检出。 SbH3 + HgBr2 SbH2(HgBr) + HBr Ag－DDC 法 （1） 原理 金属锌与酸作用，产生新生态的氢，与微量砷盐反应，生成具有 挥发性的砷化氢；砷化氢遇二乙基二硫代氨基甲酸银，使其还原 产生红色的胶态银，用目视比色法或在 510nm 波长处测定吸收度， 再与一定量标准砷溶液用同法处理后得到的有色溶液进行比较。 AsH3 + 6Ag(DDC) + 3 N As(DDC)3 + 6Ag + 3 N HDDC 其中 Ag(DDC)的结构为：
Ag (2)试剂的作用 同古蔡氏法 6.溶液颜色检查法 溶液颜色检査法是控制药物中有色杂质含量的方法。中国药典(2000年版)收载 有三种方法: (1)目视比色法 (2)分光光度法 (3)色差计法 7.易炭化物检查法 易炭化物检査法是检査药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质。常 采用与标准比色液比色的方法进行检査 8.溶液澄清度检查法 澄清度检査法是检査药物中的微量不溶性杂质。常采用与浊度标准液比浊的方法 进行检查。 9.炽灼残渣检査法 中国药典和美国药典对炽灼残渣( residue on ignition)的定义:有机 药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后,高温炽灼,所产生的非挥发 性无机杂质的硫酸盐。英国药典称之为硫酸灰分( sulphated ash)。炽 灼残渣检査用于控制有机药物和挥发性无机药物中存在的非挥发性无机 杂质。常采用重量方法进行检查。 10.干燥失重测定法 干燥失重是指药品在规定的条件下,经干燥后所减失的量,以百分率表 示。干燥失重的量应恒重。由干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应 在规定的条件下继续干燥1h后进行。 干燥失重检査法主要检査药物中的水分及其它挥发性的物质。常采用重量方法进 行检查。常用的方法有三种: (1)常压恒温干燥法
- 9 - N C2H5 C2H5 C S S Ag （2） 试剂的作用 同古蔡氏法 6．溶液颜色检查法 溶液颜色检查法是控制药物中有色杂质含量的方法。中国药典（2000 年版）收载 有三种方法： （1） 目视比色法 （2） 分光光度法 （3） 色差计法 7．易炭化物检查法 易炭化物检查法是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质。常 采用与标准比色液比色的方法进行检查。 8．溶液澄清度检查法 澄清度检查法是检查药物中的微量不溶性杂质。常采用与浊度标准液比浊的方法 进行检查。 9．炽灼残渣检查法 中国药典和美国药典对炽灼残渣（residue on ignition）的定义：有机 药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非挥发 性无机杂质的硫酸盐。英国药典称之为硫酸灰分（sulphated ash）。炽 灼残渣检查用于控制有机药物和挥发性无机药物中存在的非挥发性无机 杂质。常采用重量方法进行检查。 10．干燥失重测定法 干燥失重是指药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量，以百分率表 示。干燥失重的量应恒重。由干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应 在规定的条件下继续干燥 1h 后进行。 干燥失重检查法主要检查药物中的水分及其它挥发性的物质。常采用重量方法进 行检查。常用的方法有三种： （1） 常压恒温干燥法
(2)干燥剂千燥法 (3)减压干燥法 (4)热分析法 11.有机溶剂残留量测定法 有机溶剂残留量测定法主要检査药物在生产过程中引入的有害的有机溶剂。常采 用气相色谱法进行检査。常用的方法有二种: (1)溶液直接进楛法 (2)顶空进样法 三、特殊杂质的检査方法 1.利用药物和杂质在物理性质上的差异 (1)臭味及挥发性的差异 药物中如存在具有特殊气味的杂质,可以由气味判断该杂质的存 例如黄凡士林中异性有机物检查。异性有机物主要是指非烃类有 机物,利用其灼烧时产生异味可检查黄凡士林精制的程度。 再如浓过氧化氢溶液中不挥发性物质的检查:取本品10m1,置水 浴上蒸干,并在105℃千燥至恒重,遗留残渣不得超过15mg (2)颜色的差异 某些药物自身无色,但从生产中引入了有色的有关物质,或其分 解产物有颜色。采用检査供试品溶液的方法,可以控制药物中有 色杂质的量。 例如磺胺嘧啶中有色杂质的检査:取本品2.0g,加氢氧化钠试液 loml溶解后,加水至25ml,溶液应澄清无色;如显色,与黄色3 号标准比色液比较,不得更深 (3)溶解行为的差异 有的药物可溶于水、有机溶剂或酸、碱中,而其杂质不溶:或反 之,杂质可溶而药物不溶。例如吡哌酸中不溶物的检査:双吡哌 酸甲酯(Ⅰ)和吡哌酸甲酯(II)均不溶于氢氧化钠试液,因此可 通过溶液的澄清度来控制这些杂质
- 10 - （2） 干燥剂干燥法 （3） 减压干燥法 （4） 热分析法 11．有机溶剂残留量测定法 有机溶剂残留量测定法主要检查药物在生产过程中引入的有害的有机溶剂。常采 用气相色谱法进行检查。常用的方法有二种： （1） 溶液直接进样法 （2） 顶空进样法 三、特殊杂质的检查方法 1．利用药物和杂质在物理性质上的差异 （1） 臭味及挥发性的差异 药物中如存在具有特殊气味的杂质，可以由气味判断该杂质的存 在。 例如黄凡士林中异性有机物检查。异性有机物主要是指非烃类有 机物，利用其灼烧时产生异味可检查黄凡士林精制的程度。 再如浓过氧化氢溶液中不挥发性物质的检查：取本品 10ml，置水 浴上蒸干，并在 105℃干燥至恒重，遗留残渣不得超过 15mg。 （2） 颜色的差异 某些药物自身无色，但从生产中引入了有色的有关物质，或其分 解产物有颜色。采用检查供试品溶液的方法，可以控制药物中有 色杂质的量。 例如磺胺嘧啶中有色杂质的检查：取本品 2.0g，加氢氧化钠试液 10ml 溶解后，加水至 25ml，溶液应澄清无色；如显色，与黄色 3 号标准比色液比较，不得更深。 （3） 溶解行为的差异 有的药物可溶于水、有机溶剂或酸、碱中，而其杂质不溶；或反 之，杂质可溶而药物不溶。例如吡哌酸中不溶物的检查：双吡哌 酸甲酯（I）和吡哌酸甲酯（II）均不溶于氢氧化钠试液，因此可 通过溶液的澄清度来控制这些杂质
