实验十二盐酸普鲁卡因 ( Procaine hydrochloride)的合成 、目的要求 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,学习酯化、还原等单元反应。 2.掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作 3.掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法, 二、实验原理 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药,作用强,毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎 及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐,化学 结构式为: H2N COOCH2 CH2 N(C2 H5)2. HCI 盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦而麻。熔点 153~-157℃。易溶于水,溶于乙醇,微溶于氯仿,几乎不溶于乙醚。 合成路线如下: ON COOH HOCH2,(C Hs)2 ON 甲苯 COOCH2 CH2N(C2Hs)2 Fe. Hcl COOCH2CH2N(C2H5)2.HCI-<0%Naar H2N COOCH2 CH2 N(C,Hs2. HCI 三、实验方法 (一)对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇(俗称硝基卡因)的制备 在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500mL三颈瓶中,投入对-硝基苯甲 酸20g、β-二乙胺基乙醇147g、二甲苯150mL及止爆剂,油浴加热至回流(注
实验十二 盐酸普鲁卡因 （Procaine Hydrochloride）的合成 一、目的要求 1. 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应。 2. 掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。 3. 掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。 二、实验原理 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎 及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸 2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学 结构式为： H2N COOCH2CH2N(C2H5 )2 . HCl 盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点 153~157℃。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。 合成路线如下： O2N COOH HOCH2CH2N(C2H5 )2 O2N COOCH2CH2N(C2H5 )2 Fe , HCl H2N COOCH2CH2N(C2H5 )2 . HCl NaOH H2N COOCH2CH2N(C2H5 )2 H2N COOCH2CH2N(C2H5 )2 . HCl 二甲 苯 20% 浓盐酸 三、实验方法 （一）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备 在装有温度计、分水器及回流冷凝器的 500 mL 三颈瓶中，投入对-硝基苯甲 酸 20 g、β-二乙胺基乙醇 14.7 g、二甲苯 150 mL 及止爆剂，油浴加热至回流（注
意控制温度,油浴温度约为180℃,内温约为145℃),共沸带水6h。撤去油浴, 稍冷,将反应液倒入250mL锥形瓶中,放置冷却,析出固体。将上清液用倾泻 法转移至减压蒸馏烧瓶中,水泵减压蒸除二甲苯,残留物以3%盐酸140mL溶 解,并与锥形瓶中的固体合并,过滤,除去未反应的对-硝基苯甲酸,滤液(含 硝基卡因)备用 注释: 1.羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。反应达到平衡时,生成 酯的量比较少(约652%),为使平衡向右移动,需向反应体系中不断加入反应 原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理,将生成 的水不断除去,从而打破平衡,使酯化反应趋于完全。由于水的存在对反应产生 不利的影响,故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。 2.考虑到教学实验的需要和可能,将分水反应时间定6h,若延长反应时间 收率尚可提高。 3.也可不经放冷,直接蒸去二甲苯,但蒸馏至后期,固体增多,毛细管堵 塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用 4!.对-硝基苯甲酸应除尽,否则影响产品质量,回收的对-硝基苯甲酸经处理 后可以套用 (二)对氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备 将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500nL三颈瓶中,搅拌下 用20%氢氧化钠调pH40-42。充分搅拌下,于25℃分次加入经活化的铁粉, 反应温度自动上升,注意控制温度不超过70℃(必要时可冷却),待铁粉加毕, 于40~45℃保温反应2h。抽滤,滤渣以少量水洗涤两次,滤液以稀盐酸酸化至 pH5。滴加饱和硫化钠溶液调pH7.8~8.0,沉淀反应液中的铁盐,抽滤,滤渣以 少量水洗涤两次,滤液用稀盐酸酸化至pH6。加少量活性炭,于50-60℃保温反 应10min,抽滤,滤渣用少量水洗涤一次,将滤液冷却至10℃以下,用20%氢 氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出(pH9.5-10.5),过滤,得普鲁卡因,备用。 注释 1.铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈,方法是:取铁粉47g,加水100 浓盐酸0.7nL,加热至微沸,用水倾泻法洗至近中性,置水中保存待用。 2.该反应为放热反应,铁粉应分次加入,以免反应过于激烈,加入铁粉后 温度自然上升。铁粉加毕,待其温度降至45℃进行保温反应。在反应过程中铁 粉参加反应后,生成绿色沉淀Fe(OH,接着变成棕色Fe(OH)3,然后转变成棕 黑色的Fe3O4。因此,在反应过程中应经历绿色、棕色、棕黑色的颜色变化。若 不转变为棕黑色,可能反应尚未完全。可补加适量铁粉,继续反应一段时间
意控制温度，油浴温度约为 180℃，内温约为 145℃），共沸带水 6 h。撤去油浴， 稍冷，将反应液倒入 250 mL 锥形瓶中，放置冷却，析出固体。将上清液用倾泻 法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以 3% 盐酸 140 mL 溶 解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含 硝基卡因）备用。 注释： 1. 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。反应达到平衡时，生成 酯的量比较少（约 65.2 %），为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应 原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成 的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。由于水的存在对反应产生 不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。 2. 考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定 6 h，若延长反应时间， 收率尚可提高。 3. 也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵 塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。 4. 对-硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对-硝基苯甲酸经处理 后可以套用。 （二）对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备 将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的 500 mL 三颈瓶中，搅拌下 用 20% 氢氧化钠调 pH 4.0~4.2。充分搅拌下，于 25℃分次加入经活化的铁粉， 反应温度自动上升，注意控制温度不超过 70℃（必要时可冷却），待铁粉加毕， 于 40~45℃保温反应 2 h。抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液以稀盐酸酸化至 pH 5。滴加饱和硫化钠溶液调 pH 7.8~8.0，沉淀反应液中的铁盐，抽滤，滤渣以 少量水洗涤两次，滤液用稀盐酸酸化至 pH 6。加少量活性炭，于 50~60℃保温反 应 10 min，抽滤，滤渣用少量水洗涤一次，将滤液冷却至 10℃以下，用 20% 氢 氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出（pH 9.5~10.5），过滤，得普鲁卡因，备用。 注释： 1. 铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈，方法是：取铁粉 47 g，加水 100 mL， 浓盐酸 0.7 mL，加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保存待用。 2. 该反应为放热反应，铁粉应分次加入，以免反应过于激烈，加入铁粉后 温度自然上升。铁粉加毕，待其温度降至 45℃进行保温反应。在反应过程中铁 粉参加反应后，生成绿色沉淀 Fe(OH)2，接着变成棕色 Fe(OH)3，然后转变成棕 黑色的 Fe3O4。因此，在反应过程中应经历绿色、棕色、棕黑色的颜色变化。若 不转变为棕黑色，可能反应尚未完全。可补加适量铁粉，继续反应一段时间
3.除铁时,因溶液中有过量的硫化钠存在,加酸后可使其形成胶体硫,加 活性炭后过滤,便可使其除去。 (三)盐酸普鲁卡因的制备 1.成盐 将普鲁卡因置于烧杯中,慢慢滴加浓盐酸至pH5.5,加热至60℃,加精制 食盐至饱和,升温至60℃,加入适量保险粉,再加热至65~70℃,趁热过滤,滤 液冷却结晶,待冷至10℃以下,过滤,即得盐酸普鲁卡因粗品。 2.精制 将粗品置烧杯中,滴加蒸馏水至维持在π0℃时恰好溶解。加入适量的保险 粉,于70℃保温反应10min,趁热过滤,滤液自然冷却,当有结晶析出时,外 用冰浴冷却,使结晶析岀完全。过滤,滤饼用少量冷乙醇洗涤两次,干燥,得盐 酸普鲁卡因,mp.153~157℃,以对-硝基苯甲酸计算总收率 注释 1.盐酸普鲁卡因水溶性很大,所用仪器必须干燥,用水量需严格控制,否 则影响收率。 2.严格掌握pH5.5,以免芳胺基成盐 3.保险粉为强还原剂,可防止芳胺基氧化,同时可除去有色杂质,以保证 产品色泽洁白,若用量过多,则成品含硫量不合格。 (四)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2.核磁共振光谱法。 思考题 1.在盐酸普鲁卡因的制备中,为何用对-硝基苯甲酸为原料先酯化,然后再 进行还原,能否反之,先还原后酯化,即用对-硝基苯甲酸为原料进行酯化?为 什么? 2.酯化反应中,为何加入二甲苯做溶剂? 3.酯化反应结束后,放冷除去的固体是什么?为什么要除去? 4.在铁粉还原过程中,为什么会发生颜色变化?说出其反应机制。 5.还原反应结束,为什么要加入硫化钠? 6.在盐酸普鲁卡因成盐和精制时,为什么要加入保险粉?解释其原理
3. 除铁时，因溶液中有过量的硫化钠存在，加酸后可使其形成胶体硫，加 活性炭后过滤，便可使其除去。 (三)盐酸普鲁卡因的制备 1. 成盐 将普鲁卡因置于烧杯中，慢慢滴加浓盐酸至 pH 5.5，加热至 60℃，加精制 食盐至饱和，升温至 60℃，加入适量保险粉，再加热至 65~70℃，趁热过滤，滤 液冷却结晶，待冷至 10℃以下，过滤，即得盐酸普鲁卡因粗品。 2. 精制 将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在 70℃时恰好溶解。加入适量的保险 粉，于 70℃保温反应 10 min，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外 用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，干燥，得盐 酸普鲁卡因，mp.153~157℃，以对-硝基苯甲酸计算总收率。 注释： 1. 盐酸普鲁卡因水溶性很大，所用仪器必须干燥，用水量需严格控制，否 则影响收率。 2. 严格掌握 pH 5.5，以免芳胺基成盐。 3. 保险粉为强还原剂，可防止芳胺基氧化，同时可除去有色杂质，以保证 产品色泽洁白，若用量过多，则成品含硫量不合格。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 思考题： 1. 在盐酸普鲁卡因的制备中，为何用对-硝基苯甲酸为原料先酯化，然后再 进行还原，能否反之，先还原后酯化，即用对-硝基苯甲酸为原料进行酯化？为 什么？ 2. 酯化反应中，为何加入二甲苯做溶剂？ 3. 酯化反应结束后，放冷除去的固体是什么？为什么要除去？ 4. 在铁粉还原过程中，为什么会发生颜色变化？说出其反应机制。 5. 还原反应结束，为什么要加入硫化钠？ 6. 在盐酸普鲁卡因成盐和精制时，为什么要加入保险粉？解释其原理
