药物化学实验 王瑞孙铁民 沈阳药科大学药物化学教研室 2004年9月
1 药 物 化 学 实 验 王 瑞 孙铁民 沈阳药科大学药物化学教研室 2004 年 9 月
前言 药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编定,目的是通过实 验加深理解药物化学的基本理论和基本知识,掌握合成药物的基本方 法;掌握对药物进行结构修饰的基本方法,了解拼合原理在药物化学中 的应用;进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识,培养学 生理论联系实际的作风,实事求是,严格认真的科学态度与良好的工作 习惯。 在教学过程中,根据不同题目,对学生有不同的要求。基本要求是 课前作好预习,査阅有关文献和数据,了解实验的基本原理和方法,课 后认真书写实验报告。 本实验教材是药化教研室教学经验的集体总结,限于水平,难免有 误,我们要在使用过程中不断总结经验,收集反映,以便进一步修正提 高 2004年9月
2 前 言 药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编定，目的是通过实 验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方 法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中 的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学 生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作 习惯。 在教学过程中，根据不同题目，对学生有不同的要求。基本要求是 课前作好预习，查阅有关文献和数据，了解实验的基本原理和方法，课 后认真书写实验报告。 本实验教材是药化教研室教学经验的集体总结，限于水平，难免有 误，我们要在使用过程中不断总结经验，收集反映，以便进一步修正提 高。 2004 年 9 月
目录 实验一阿司匹林的合成 实验二扑炎痛的合成… 实验三水杨酰苯胺的合成 369 实验四阿司匹林铝的合成 实验五苯妥英锌的合成 .12 实验六苯妥英钠的合成 实验七苯佐卡因的合成 实验八磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成.. 22 实验九琥珀酸喘通的合成 实验十磺胺醋酰钠的合成 6 实验十一巴比妥的合成 30 实验十二盐酸普鲁卡因的合成 34 实验十三盐酸普鲁卡因稳定性实验 实验十四对氨基水杨酸钠稳定性实验 41 实验十五二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成 实验十六氯霉素的合成 实验十七氟哌酸的合成 55 实验十八地巴唑的合成 65 实验十九亚胺-154的合成的合成 附录重要的实验方法 0
3 目 录 实验一 阿司匹林的合成…………………………………………1 实验二 扑炎痛的合成……………………………………………3 实验三 水杨酰苯胺的合成………………………………………6 实验四 阿司匹林铝的合成………………………………………9 实验五 苯妥英锌的合成…………………………………………12 实验六 苯妥英钠的合成…………………………………………15 实验七 苯佐卡因的合成…………………………………………18 实验八 磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成………………………22 实验九 琥珀酸喘通的合成………………………………………24 实验十 磺胺醋酰钠的合成………………………………………26 实验十一 巴比妥的合成……………………………………….30 实验十二 盐酸普鲁卡因的合成…………………………………34 实验十三 盐酸普鲁卡因稳定性实验……………………………38 实验十四 对氨基水杨酸钠稳定性实验…………………………41 实验十五 二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成………………………43 实验十六 氯霉素的合成……………………………………….45 实验十七 氟哌酸的合成……………………………………….55 实验十八 地巴唑的合成……………………………………….65 实验十九 亚胺-154 的合成的合成…………………………….68 附录 重要的实验方法……………………………………………70
实验一阿司匹林( Aspirin)的合成 、目的要求 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。 2.熟悉搅拌机的安装及使用方法。 二、实验原理 阿司匹林为解镇痛药,用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节 痛及风湿病等。近年来,又证明它具有抑制血小板凝聚的作用,其治疗范围又 进步扩大到预防血栓形成,治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙氧基 苯甲酸,化学结构式为: OCoCH3 COOH 阿司匹林为白色针状或板状结晶,mp.135~140℃,易溶乙醇,可溶 于氯仿、乙醚,微溶于水 合成路线如下: COCH HaSO +( CH3COhO CH3 COOH COOH COOH 实验方法 (一)酯化 在装有搅拌棒及球形冷凝器的100mL三颈瓶中,依次加入水杨酸 g,醋酐14mL,浓硫酸5滴。开动搅拌机,置油浴加热,待浴温升 至π0℃时,维持在此温度反应30min。停止搅拌,稍冷,将反应液倾 入150mL冷水中,继续搅拌,至阿司匹林全部析出。抽滤,用少量稀
5 实验一 阿司匹林（Aspirin）的合成 一、目的要求 1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。 2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。 二、实验原理 阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节 痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又 进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基 苯甲酸，化学结构式为： OCOCH3 COOH 阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶 于氯仿、乙醚，微溶于水。 合成路线如下： OCOCH3 COOH OH COOH (CH3CO)2O H2SO4 + + CH3COOH 三、实验方法 （一）酯化 在装有搅拌棒及球形冷凝器的 100 mL 三颈瓶中，依次加入水杨酸 10 g，醋酐 14 mL，浓硫酸 5 滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升 至 70℃时，维持在此温度反应 30 min。停止搅拌，稍冷，将反应液倾 入 150 mL 冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀
乙醇洗涤,压干,得粗品。 (二)精制 将所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中,加入30mL 乙醇,于水浴上加热至阿司匹林全部溶解,稍冷,加入活性碳回流脱色 l0min,趁热抽滤。将滤液慢慢倾入75mL热水中,自然冷却至室温, 析出白色结晶。待结晶析出完全后,抽滤,用少量稀乙醇洗涤,压干, 置红外灯下干燥(干燥时温度不超过60℃为宜),测熔点,计算收率 (三)水杨酸限量检查 取阿司匹林0.1g,加1mL乙醇溶解后,加冷水定适量,制成50mL 溶液。立即加入lnL新配制的稀硫酸铁铵溶液,摇匀;30秒内显色, 与对于照液比较,不得更深(0.1%)。 对照液的制备:精密称取水杨酸0.1g,加少量水溶解后,加入1mL 冰醋酸,摇匀:加冷水定适量,制成1000mL溶液,摇匀。精密吸取 lnL,加λInL乙醇,48nL水,及InL新配制的稀硫酸铁铵溶液, 摇匀。 稀硫酸铁铵溶液的制备:取盐酸(lmol/L)1mL,硫酸铁铵指示 液2nL,加冷水适量,制成1000mL溶液,摇匀。 (四)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法 .核磁共振光谱法。 思考题: 1.向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么?是否可以不加?为 什么? 2.本反应可能发生那些副反应?产生哪些副产物 3.阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理?为何滤液要自然冷却?
6 乙醇洗涤，压干，得粗品。 （二）精制 将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL 乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色 10 min，趁热抽滤。将滤液慢慢倾入 75 mL 热水中，自然冷却至室温， 析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干， 置红外灯下干燥（干燥时温度不超过 60℃为宜），测熔点，计算收率。 （三）水杨酸限量检查 取阿司匹林 0.1 g，加 1 mL 乙醇溶解后，加冷水定适量，制成 50 mL 溶液。立即加入 1mL 新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30 秒内显色， 与对于照液比较，不得更深（0.1%）。 对照液的制备：精密称取水杨酸 0.1 g，加少量水溶解后，加入 1 mL 冰醋酸，摇匀；加冷水定适量，制成 1000 mL 溶液，摇匀。精密吸取 1 mL，加入 1 mL 乙醇，48 mL 水，及 1 mL 新配制的稀硫酸铁铵溶液， 摇匀。 稀硫酸铁铵溶液的制备：取盐酸（1mol / L）1 mL，硫酸铁铵指示 液 2 mL，加冷水适量，制成 1000 mL 溶液，摇匀。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 思考题： 1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为 什么？ 2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？ 3. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？
实验二扑炎痛( Benorylate)的合成 、目的要求 通过乙酰水杨酰氯的制备,了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。 2.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3.通过本实验了解 Schotten- Baumann酯化反应原理 二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼 合原理制成,它既保留了原药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作 用,并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发烧 头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯, 化学结构式为 OCOCH3 c NHCOCH 扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。mp.174-178℃,不溶于水, 微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下 COOH COCI t SOCh t HCl+ so OCOCH NaOH NHCOCH NHCOCH3 ONa COCI COCH COCH NHCOCH CO0-YNHCOCH
7 实验二 扑炎痛（Benorylate）的合成 一、目的要求 1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。 2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3. 通过本实验了解 Schotten-Baumann 酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼 合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作 用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧， 头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为 2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯， 化学结构式为： OCOCH3 COO NHCOCH 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水， 微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下： COOH OCOCH3 N COCl OCOCH3 SOCl2 HCl SO2 NaOH OH NHCOCH3 ONa NHCOCH3 + + + COCl OCOCH3 + ONa NHCOCH3 OCOCH3 COO NHCOCH
三、实验方法 (一)乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的100mL圆底烧瓶中,依次加入吡啶2滴,阿司匹林10g, 氯化亚砜5.5mL,迅速按上球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管,干燥 管连有导气管,导气管另一端通到水池下水口)。置油浴上慢慢加热至 70℃(约10~-15min),维持油浴温度在70±2℃反应70min,冷却,加 入无水丙酮10nL,将反应液倾入干燥的100mL滴液漏斗中,混匀, 密闭备用。 (二)扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的250mL三颈瓶中,加入扑热息痛10g, 水50nL。冰水浴冷至10℃左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化 钠36g加20mL水配成,用滴管滴加)。滴加完毕,在8~12℃之间, 在强烈搅拌下,慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在 20min左右滴完)。滴加完毕,调至pH≥10,控制温度在8-12℃之间 继续搅拌反应60min,抽滤,水洗至中性,得粗品,计算收率 (三)精制 取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中,加入10倍量 (w/)95%乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性碳脱色(活性碳 用量视粗品颜色而定),加热回流30min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤 瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后, 抽滤,压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收),压干,干燥,测熔点 计算收率。 (四)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TC对照法。 2.核磁共振光谱法
8 三、实验方法 （一）乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的 100 mL 圆底烧瓶中，依次加入吡啶 2 滴，阿司匹林 10 g， 氯化亚砜 5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥 管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至 70℃（约 10~15 min），维持油浴温度在 70±2℃反应 70 min，冷却，加 入无水丙酮 10 mL，将反应液倾入干燥的 100 mL 滴液漏斗中，混匀， 密闭备用。 （二）扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的 250 mL 三颈瓶中，加入扑热息痛 10 g， 水 50 mL。冰水浴冷至 10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化 钠 3.6 g 加 20 mL 水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在 8~12℃之间， 在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在 20 min 左右滴完）。滴加完毕，调至 pH≥10，控制温度在 8~12℃之间 继续搅拌反应 60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。。 （三）精制 取粗品 5 g 置于装有球形冷凝器的 100 mL 圆底瓶中，加入 10 倍量 （w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳 用量视粗品颜色而定），加热回流 30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤 瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后， 抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点， 计算收率。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法
注释 1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂,不仅价格便宜 而且沸点低,生成的副产物均为挥发性气体,故所得酰氯产品易于纯化 二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢,因此所用仪器均需干燥;加 热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃千燥4h。吡啶作为催化剂, 用量不宜过多,否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 2.扑炎痛制备采用 Schotten- Baumann方法酯化,即乙酰水杨酰氯 与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯 环上又有吸电子的乙酰胺基,因此酚羟基上电子云密度较低,亲核反应 性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有利于亲核反应;此外, 酚钠成酯,还可避免生成氯化氢,使生成的酯键水解。 思考题 1.乙酰水杨酰氯的制备,操作上应注意哪些事项? 2.扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠,再与乙酰 水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化? 3.通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义
9 注释： 1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜 而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。 二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加 热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在 60℃干燥 4 h。吡啶作为催化剂， 用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 2. 扑炎痛制备采用 Schotten-Baumann 方法酯化，即乙酰水杨酰氯 与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯 环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应 性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外， 酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。 思考题： 1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？ 2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰 水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？ 3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义
实验三水杨酰苯胺( Salicylanilide)的合成 、目的要求 1.了解对药物结构的修饰方法 2.掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。 二、实验原理 水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药,用于发热、头痛、神经痛、关 节痛及活动性风湿症,作用较阿司匹林强,副作用小。水杨酰苯胺化学 名为邻羟基苯甲酰苯胺,化学结构式为 CONH 水杨酰苯胺为白色结晶性粉末,几乎无臭,微溶于冷水,略溶于乙 醚、氯仿、丙二醇,易溶于碱性溶液。mp.135.8-136.2℃ 合成路线如下 COOH OF NH CONH 、实验方法 (一)水杨酸苯酯的制备 在干燥的100mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器,依 次加入苯酚5g,水杨酸7g,油浴加热使熔融,控制油浴温度在140± 2℃之间,通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2mL此时有氯化氢气体产
10 实验三 水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成 一、目的要求 1. 了解对药物结构的修饰方法。 2. 掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。 二、实验原理 水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药，用于发热、头痛、神经痛、关 节痛及活动性风湿症，作用较阿司匹林强，副作用小。水杨酰苯胺化学 名为邻羟基苯甲酰苯胺，化学结构式为： CONH OH 水杨酰苯胺为白色结晶性粉末，几乎无臭，微溶于冷水，略溶于乙 醚、氯仿、丙二醇，易溶于碱性溶液。mp.135.8~136.2℃。 合成路线如下： OH COO NH2 + OH COOH OH OH COO + PCl3 CONH OH 三、实验方法 （一）水杨酸苯酯的制备 在干燥的 100 mL 三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器，依 次加入苯酚 5 g，水杨酸 7 g，油浴加热使熔融，控制油浴温度在 140± 2℃之间，通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷 2 mL 此时有氯化氢气体产
生。在冷凝器上端接一排气管,尾管甩进水槽中,三氯化磷加毕,维持 油浴温度在140±2℃之间,反应2h,趁热搅拌下倾入50mL水(50℃) 中,于冰水浴中不断搅拌,直至固化,过滤、水洗,得粗品。 (二)水杨酰苯胺的制备 将上步制得的水杨酸苯酯,投入25mL圆底烧瓶,油浴加热至 120℃,使熔融,不时摇动圆底烧瓶,并在此温度维持5min左右,然 后按Ig水杨酸苯酯加0.45mL苯胺的比例,加入苯胺,安装回流冷凝 器,加热至160±5℃,反应2h,温度稍降后,趁热倾入30mL85%乙 醇中,置冰水浴中搅拌,直至结晶析出,过滤,用85%乙醇洗两次, 干燥,得粗品。 (三)精制 取粗品,投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中,加4倍量的(W/V) 的95%乙醇,在60℃水浴中,使之溶解,加少量活性碳及EDIA脱色 10min,趁热过滤,冷却、过滤。用少量乙醇洗两次(母液回收)。干 燥得本品。测熔点,计算收率 (四)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2.核磁共振光谱法。 注释 1.本实验采用先合成水杨酸苯酯,然后再将苯胺酰化,而不是直 接用水杨酸酰化。这是因为,氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原 子强,一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂,而酯基中则以苯酯最活泼,且 避免了羧酸与氨基物成盐的问题,因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用 2.产品精制需加少量EDIA,因为酚羟基易受金属离子催化氧化 使产品带有颜色。加入EDIA的目的是络合掉金属离子,防止产品氧化 着色
11 生。在冷凝器上端接一排气管，尾管甩进水槽中，三氯化磷加毕，维持 油浴温度在 140±2℃之间，反应 2 h，趁热搅拌下倾入 50 mL 水（50℃） 中，于冰水浴中不断搅拌，直至固化，过滤、水洗，得粗品。 （二）水杨酰苯胺的制备 将上步制得的水杨酸苯酯，投入 25 mL 圆底烧瓶，油浴加热至 120℃，使熔融，不时摇动圆底烧瓶，并在此温度维持 5 min 左右，然 后按 1 g 水杨酸苯酯加 0.45 mL 苯胺的比例，加入苯胺，安装回流冷凝 器，加热至 160±5℃，反应 2 h，温度稍降后，趁热倾入 30 mL 85% 乙 醇中，置冰水浴中搅拌，直至结晶析出，过滤，用 85% 乙醇洗两次， 干燥，得粗品。 （三）精制 取粗品，投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加 4 倍量的（W / V） 的 95% 乙醇，在 60℃水浴中，使之溶解，加少量活性碳及 EDTA 脱色 10 min，趁热过滤，冷却、过滤。用少量乙醇洗两次（母液回收）。干 燥得本品。测熔点，计算收率。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释： 1. 本实验采用先合成水杨酸苯酯，然后再将苯胺酰化，而不是直 接用水杨酸酰化。这是因为，氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原 子强，一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂，而酯基中则以苯酯最活泼，且 避免了羧酸与氨基物成盐的问题，因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。 2. 产品精制需加少量 EDTA，因为酚羟基易受金属离子催化氧化， 使产品带有颜色。加入 EDTA 的目的是络合掉金属离子，防止产品氧化 着色
