药剂学 pharmaceutics 主讲 崔福德潘卫三唐星等 沈阳药科大学药剂教研室
第十一章药物制剂的稳定性
第十一章 药物制剂的稳定性
内提要 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定 性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定 性五种稳定性。 本章只限药物的化学稳定性,尤其对易水解、 易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。 包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降 解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法 为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。 药物的化学动力学理论只作衔接性的复习,详 细参看物理化学教材
内 容 提 要 ⚫ 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定 性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定 性五种稳定性。 ⚫ 本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、 易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。 包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降 解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法， 为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。 ⚫ 药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详 细参看物理化学教材
第一节概述 研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定 系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质,不仅可 使疗效降低,有些药物甚至产生毒副作用,故药物制 剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产,若产品因 不稳定而变质,则在经济上可造成巨大损失。因此, 药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重 要问题
第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定 系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可 使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制 剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因 不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此， 药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重 要问题
随着制药工业的发展,药物制剂的品种越来越多, 某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、 维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 注射剂的稳定性,更有意义。若将变质的注射液注 入人体,则非常危险。药物产品在不断更新,一个新 的产品,从原料合成、剂型设计到制剂研制,稳定性 研究是其中最基本的内容。 我国已经规定,新药申请必须呈报有关稳定性资料。 因此,为了合理地进行剂型设计,提高制剂质量,保 证药品疗效与安全,提高经济效益,必须重视药物制 剂稳定性的研究
⚫ 随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多， 某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、 维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 ⚫ 注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注 入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新 的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性 研究是其中最基本的内容。 ⚫ 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。 因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保 证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制 剂稳定性的研究
二、研究菂物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学 个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反 应,使药物含量(或效价)、色泽产生变化。 物理稳定性方面,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶 生长,乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩 解度、溶出速度的改变等,主要是制剂的物理性能发 生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染, 而使产品变质、腐败
二、研究药物制剂稳定性的任务 ⚫ 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三 个方面。 ⚫ 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反 应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 ⚫ 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶 生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩 解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发 生变化。 ⚫ 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染， 而使产品变质、腐败
研究药物制剂稳定性的任务,就是探讨影响药物 制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施,同时研 究药物制剂稳定性的试验方法,制订药物产品的有效 期,保证药物产品的质量,为新产品提供稳定性依据 关于物理稳定性和生物学稳定性,在本书其它章 节已作了介绍,故本章不再赘述
⚫ 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物 制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研 究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效 期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 ⚫ 关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书其它章 节已作了介绍，故本章不再赘述
第二节药物稳定性的化学动力学基 础 20世纪50年代初期 Higuchi等用化学动力学 的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物 理化学中已作了详细论述,此处只将与药物制 剂稳定性有关的某些内容,简要的加以介绍
第二节 药物稳定性的化学动力学基 础 ⚫ 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学 的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物 理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制 剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介绍
反应级数 研究药物降解的速率,首先遇到的问题是浓度对反 应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的 关系 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应;此外 还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中,尽管有些药物的降 解反应机制十分复杂,但多数药物及其制剂可按零级 级、伪一级反应处理
⚫ 一、反应级数 ⚫ 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反 应速率的影响。 ⚫ 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的 关系。 ⚫ 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外 还有分数级反应。 ⚫ 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降 解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、 一级、伪一级反应处理
)零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关,而受其它因素影响的反应 称为零级反应,其它因素如反应物的溶解度,或某些光化 反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为 do (11-1) 积分式为C0(C=kt或C=Co-kt 式中, t=0时反应物浓度; 时反应物的浓度; —零级速率常数,其量纲为浓度]时间]1,单位为 molL-ls。C与t呈线性关系,直线的斜率为-k,截距为C 复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学
（一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应 ，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化 反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为 （11-1） 积分式为C0 -C=k0 t或C=C0 -k0 t 式中，Co——t=0时反应物浓度；C——t时反应物的浓度； ko——零级速率常数，其量纲为[浓度] .[时间] -1 ，单位为 mol.L-1 s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。 复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。 k0 dt dC − =