实验七苯佐卡因( Benzocaine)的合成 目的要求 1.通过苯佐卡因的合成,了解药物合成的基本过程 2.掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。 二、实验原理 苯佐卡因为局部麻醉药,外用为撒布剂,用于手术后创伤止痛,溃疡痛 般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯,化学结构式为: COOC,H NH, 苯佐卡因为白色结晶性粉末,味微苦而麻;mp.88~90℃:易溶于乙醇,极微 溶于水。 合成路线如下 CH3 COOH Na2Cr20,+H2S0-O+ Na S0,+ Cr2(SO) +H,0 COoCH ChoH NO COOCH Fe+H20一 Fe3O 三、实验方法 (一)对硝基苯甲酸的制备(氧化) 在装有搅拌棒和球型冷凝器的250mL三颈瓶中,加入重铬酸钠(含两个结
实验七 苯佐卡因（Benzocaine）的合成 一、目的要求 1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。 二、实验原理 苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一 般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为： COOC2H5 NH2 苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微 溶于水。 合成路线如下： CH3 NO2 COOH NO2 COOH NO2 NO2 COOC2H5 NO2 COOC2H5 COOC2H5 NH2 H2SO4 H2SO4 Na2Cr2O7 Na2SO4 Cr2 (SO4 )3 H2O H2O H2O Fe Fe3O4 + + + + + + + + C2H5OH + + 三、实验方法 （一）对硝基苯甲酸的制备（氧化） 在装有搅拌棒和球型冷凝器的 250 mL 三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结
晶水)236g,水50mL,开动搅拌,待重铬酸钠溶解后,加入对硝基甲苯8g, 用滴液漏斗滴加32mL浓硫酸。滴加完毕,直火加热,保持反应液微沸6-9min (反应中,球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出,可适当关小冷凝水 使其熔融)。冷却后,将反应液倾入80mL冷水中,抽滤。残渣用45mL水分三 次洗涤。将滤渣转移到烧杯中,加入5%硫酸35mL,在沸水浴上加热10mi, 并不时搅拌,冷却后抽滤,滤渣溶于温热的5%氢氧化钠溶液70mL中,在50℃ 左右抽滤,滤液加入活性碳0.5g脱色(5~l0min),趁热抽滤。冷却,在充分搅 拌下,将滤液慢慢倒入15%硫酸50nL中,抽滤,洗涤,干燥得本品,计算收 (二)对硝基苯甲酸乙酯的制备(酯化) 在干燥的100m圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6g,无水乙醇24mL,逐渐加 入浓硫酸2mL,振摇使混合均匀,装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器,油浴 加热回流80min(油浴温度控制在100~120℃);稍冷,将反应液倾入到100mL 水中,抽滤:滤渣移至乳钵中,硏细,加入5%碳酸钠溶液10mL(由0.5g碳酸 钠和10mL水配成),研磨5min,测pH值(检査反应物是否呈碱性),抽滤, 用少量水洗涤,干燥,计算收率 (三)对氨基苯甲酸乙酯的制备(还原) A法:在装有搅拌棒及球型冷凝器的250mL三颈瓶中,加入35mL水,2 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉86g,开动搅拌,加热至95~98℃反应5min, 冷,加入对硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL,在激烈搅拌下,回流 应9omin。稍冷,在搅拌下,分次加入温热的碳酸钠饱和溶液(由碳酸钠3g和 水30mL配成),搅拌片刻,立即抽滤(布氏漏斗需预热),滤液冷却后析出结 晶,抽滤,产品用稀乙醇洗涤,干燥得粗品。 B法:在装有搅拌棒及球型冷凝器的100mL三颈瓶中,加入水25mL,氯 化铵0.7g,铁粉43g,直火加热至微沸,活化5min。稍冷,慢慢加入对硝基苯 甲酸乙酯5g,充分激烈搅拌,回流反应90min。待反应液冷至40℃左右,加入 少量碳酸钠饱和溶液调至pH7-8,加入30mL氯仿,搅拌3-5min,抽滤;用 l0mL氯仿洗三颈瓶及滤渣,抽滤,合并滤液,倾入100mL分液漏斗中,静置 分层,弃去水层,氯仿层用5%盐酸90nL分三次萃取,合并萃取液(氯仿回 收),用40%氢氧化钠调至pH8,析出结晶,抽滤,得苯佐卡因粗品,计算收 率。 (四)精制 将粗品置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中,加入10~15倍(mL/g)50%
晶水）23.6 g，水 50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯 8 g， 用滴液漏斗滴加 32 mL 浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸 60-90 min （反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水， 使其熔融）。冷却后，将反应液倾入 80 mL 冷水中，抽滤。残渣用 45 mL 水分三 次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入 5% 硫酸 35 mL，在沸水浴上加热 10 min， 并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的 5% 氢氧化钠溶液 70 mL 中，在 50℃ 左右抽滤，滤液加入活性碳 0.5 g 脱色（5~10 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅 拌下，将滤液慢慢倒入 15% 硫酸 50 mL 中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收 率。 （二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化） 在干燥的 100 mL 圆底瓶中加入对硝基苯甲酸 6 g，无水乙醇 24 mL，逐渐加 入浓硫酸 2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴 加热回流 80 min（油浴温度控制在 100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到 100 mL 水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入 5%碳酸钠溶液 10 mL（由 0.5 g 碳酸 钠和 10 mL 水配成），研磨 5 min，测 pH 值（检查反应物是否呈碱性），抽滤， 用少量水洗涤，干燥，计算收率。 （三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原） A 法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的 250 mL 三颈瓶中，加入 35 mL 水，2.5 mL 冰醋酸和已经处理过的铁粉 8.6 g，开动搅拌，加热至 95~98℃ 反应 5 min， 稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯 6 g 和 95% 乙醇 35 mL，在激烈搅拌下，回流反 应 90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠 3 g 和 水 30 mL 配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结 晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。 B 法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的 100 mL 三颈瓶中，加入水 25 mL，氯 化铵 0.7 g，铁粉 4.3 g，直火加热至微沸，活化 5 min。稍冷，慢慢加入对硝基苯 甲酸乙酯 5 g，充分激烈搅拌，回流反应 90 min。待反应液冷至 40℃左右，加入 少量碳酸钠饱和溶液调至 pH 7~8，加入 30 mL 氯仿，搅拌 3~5 min，抽滤；用 10 mL 氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入 100 mL 分液漏斗中，静置 分层，弃去水层，氯仿层用 5% 盐酸 90 mL 分三次萃取，合并萃取液（氯仿回 收），用 40% 氢氧化钠调至 pH 8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品，计算收 率。 （四）精制 将粗品置于装有球形冷凝器的 100 mL 圆底瓶中，加入 10~15 倍（mL/g）50%
乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定), 加热回流20min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧 杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,用少量50%乙醇洗涤两次,压干, 干燥,测熔点,计算收率。 (五)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2.核磁共振光谱法。 注释 1.氧化反应一步在用5%氢氧化钠处理滤渣时,温度应保持在50℃左右, 若温度过低,对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。 2.酯化反应须在无水条件下进行,如有水进入反应系统中,收率将降低。 无水操作的要点是:原料干燥无水;所用仪器、量具干燥无水;反应期间避免水 进入反应瓶 3.对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇,但均不溶 于水。反应完毕,将反应液倾入水中,乙醇的浓度降低,对硝基苯甲酸乙酯及对 硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法, 4!.还原反应中,因铁粉比重大,沉于瓶底,必须将其搅拌起来,才能使反 应顺利进行,故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需 预处理,方法为:称取铁粉10g置于烧杯中,加入2%盐酸25mL,在石棉网 上加热至微沸,抽滤,水洗至pH5~6,烘干,备用。 思考题 1.氧化反应完毕,将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么? 2.酯化反应为什么需要无水操作? 3.铁酸还原反应的机理是什么?
乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定）， 加热回流 20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧 杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量 50% 乙醇洗涤两次，压干， 干燥，测熔点，计算收率。 （五）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释： 1. 氧化反应一步在用 5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在 50℃左右， 若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。 2. 酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。 无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水 进入反应瓶。 3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶 于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对 硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。 4. 还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反 应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A 法中所用的铁粉需 预处理，方法为：称取铁粉 10 g 置于烧杯中，加入 2% 盐酸 25 mL，在石棉网 上加热至微沸，抽滤，水洗至 pH 5~6，烘干，备用。 思考题： 1. 氧化反应完毕，将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么？ 2. 酯化反应为什么需要无水操作？ 3. 铁酸还原反应的机理是什么？