实验十六氯霉素( Chloramphenicol)的合成 、目的要求 1熟悉溴化、 Delepine反应、乙酰化、羟甲基化、 Meerwein- Ponndorf-Verley 羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。 2.掌握各步反应的基本操作和终点的控制 3.熟悉氯霉素及其中间体的立体化学 4!.了解播种结晶法拆分外消旋体的原理,熟悉操作过程。 5.掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。 二、实验原理 氯霉素的化学名为1R,2-(-)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇, (1R,2R)-(-) p-nitropHenyl-2 dichloroacetamide-1,3- propane iol氯霉素分 子中有两个手性碳原子,有四个旋光异构体。化学结构式为 CH2OH R2R() 1s2s(+) -C-NHCOCHC1CLCHCOHN-C-H CH2OH 1s2R(-) 1R2s(+) 上面四个异构体中仅IR,2R(-)(或D(-)苏阿糖型〕有抗菌活性,为临 床使用的氯霉素 氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末,味苦 mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中,微溶于水。比旋度(α 25-255°(乙酸乙酯);〔α)p25+18.5°-21.5°(无水乙醇)
实验十六 氯霉素（Chloramphenicol）的合成 一、目的要求 1.熟悉溴化、Delepine 反应、乙酰化、羟甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley 羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。 2. 掌握各步反应的基本操作和终点的控制。 3. 熟悉氯霉素及其中间体的立体化学。 4. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理，熟悉操作过程。 5. 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。 二、实验原理 氯霉素的化学名为 1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇， （1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分 子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为： NO2 H C OH C CH2OH Cl H 2CHCOHN NO2 HO C H C CH2OH H NHCOCHCl2 1R,2R (-) 1S,2S (+) NO2 HO C H C CH2OH Cl2CHCOHN H NO2 H C OH C CH2OH NHCOCHCl2 H 1S,2R (-) 1R,2S (+) 上面四个异构体中仅 1R，2R（-）〔或 D（-）苏阿糖型〕有抗菌活性，为临 床使用的氯霉素。 氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。 mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕 25 -25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D 25+18.5°~21.5°（无水乙醇）
合成路线如下 Br2, CsCL (CH2)6,Cbc。N COCH, Br(CH,N4 C-H.OH (CH, CO)O HCL.HO OIN NHCOCH3 H NHCOCH H2-HCI -CH OH-15% NaOH 一O2N一 H NHCOCH3 H NHCOCHCL CHCLCOOCH3, CH3OH 三、实验方法 (一)对硝基a-溴代苯乙酮的制备 在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250mL四颈瓶中,加入对硝 基苯乙酮10g,氯苯75mL,于25~28℃搅拌使溶解。从滴液漏斗中滴加溴9.7g 首先滴加溴2~3滴,反应液即呈棕红色,10min内褪成橙色表示反应开始;继续 滴加剩余的溴,约1~1.5h加完,继续搅拌1.5h,反应温度保持在25~28℃。反 应完毕,水泵减压抽去溴化氢约30min,得对硝基α-溴代苯乙酮氯苯溶液,备 用 注释 1.制备氯霉素的二、实验原理除以对硝基苯乙酮为原料的二、实验原理(对 酮法)外,还有成肟法、苯乙烯法、肉桂醇法、溴苯乙烯法以及苯丝氨酸法等。 2.冷凝管口上端装有气体吸收装置,吸收反应中生成的溴化氢。 3.所用仪器应干燥,试剂均需无水。少量水分将使反应诱导期延长,较多 水分甚至导致反应不能进行。 4!.若滴加溴后较长时间不反应,可适当提高温度,但不能超过50℃,当反 应开始后要立即降低到规定温度 5.滴加溴的速度不宜太快,滴加速度太快及反应温度过高,不仅使溴积聚 易逸出,而且还导致二溴化合物的生成 6.溴化氢应尽可能除去,以免下步消耗六亚甲基四胺
合成路线如下： O2N COCH3 Br2 , C6H5Cl O2N COCH2Br (CH2 )6N4 , C6H5Cl O2N COCH2Br(CH2 )6N4 C2H5OH HCl , H2O O2N COCH2NH2 . HCl (CH3CO)2O CH3COONa O2N COCH2NHCOCH3 HCHO C2H5OH O2N COCH CH2OH NHCOCH3 Al[OCH(CH3 )2 ]3 CH3CH(OH)CH3 O2N C H OH C CH2OH H NHCOCH3 O2N C H OH C CH2OH H NH2 .HCl HCl , H2O NaOH O2N C H OH C CH2OH H NH2 O2N C H OH C CH2OH H NHCOCH3 CHCl2COOCH3 , CH3OH O2N C H OH C CH2OH H NHCOCHCl2 15% 拆分 三、实验方法 （一）对硝基α-溴代苯乙酮的制备 在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的 250 mL 四颈瓶中，加入对硝 基苯乙酮 10 g，氯苯 75 mL，于 25~28℃搅拌使溶解。从滴液漏斗中滴加溴 9.7 g 。 首先滴加溴 2~3 滴，反应液即呈棕红色，10 min 内褪成橙色表示反应开始；继续 滴加剩余的溴，约 1~1.5 h 加完，继续搅拌 1.5 h，反应温度保持在 25~28℃。反 应完毕，水泵减压抽去溴化氢约 30 min，得对硝基α-溴代苯乙酮氯苯溶液，备 用。 注释： 1. 制备氯霉素的二、实验原理除以对硝基苯乙酮为原料的二、实验原理（对 酮法）外，还有成肟法、苯乙烯法、肉桂醇法、溴苯乙烯法以及苯丝氨酸法等。 2. 冷凝管口上端装有气体吸收装置，吸收反应中生成的溴化氢。 3. 所用仪器应干燥，试剂均需无水。少量水分将使反应诱导期延长，较多 水分甚至导致反应不能进行。 4. 若滴加溴后较长时间不反应，可适当提高温度，但不能超过 50℃，当反 应开始后要立即降低到规定温度。 5. 滴加溴的速度不宜太快，滴加速度太快及反应温度过高，不仅使溴积聚 易逸出，而且还导致二溴化合物的生成。 6. 溴化氢应尽可能除去，以免下步消耗六亚甲基四胺
思考题 溴化反应开始时有一段诱导期,使用溴化反应机理说明原因?操作上如 何缩短诱导期? 2.本溴化反应不能遇铁,铁的存在对反应有何影响? (二)对硝基α-溴化苯乙酮六亚甲基四胺盐的制备 在装有搅拌器、温度计的250mL三颈瓶中,依次加入上步制备好的对硝基 α-溴代苯乙酮和氯苯20nL,冷却至15℃以下,在搅拌下加入六亚甲基四胺(乌 洛托品)粉末8.5g,温度控制在28℃以下,加毕,加热至35-36℃,保温反应1 h,测定终点。如反应已到终点,继续在35~36℃反应20min,即得对硝基α-溴 代苯乙酮六亚甲基四胺盐(简称成盐物),然后冷至16-18℃,备用 注释: 1.此反应需无水条件,所用仪器及原料需经干燥,若有水分带入,易导致 产物分解,生成胶状物。 2.反应终点测定:取反应液少许,过滤,取滤液1mL,加入等量4%六亚 甲基四胺氯仿溶液,温热片刻,如不呈混浊,表示反应已经完全。 3.对硝基α-溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐在空气中及干燥时极易分解,因此 制成的复盐应立即进行下步反应,不宜超过12h 4.复盐成品:mp.18-120℃(分解)。 思考题 1.对硝基-a-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺生成的复盐性质如何? 2.成盐反应终点如何控制?根据是什么? (三)对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 在上步制备的成盐物氯苯溶液中加入精制食盐3g,浓盐酸17.2mL,冷至 6~12℃,搅拌3~5min,使成盐物呈颗粒状,待氯苯溶液澄清分层,分出氯苯 立即加入乙醇377mL,搅拌,加热,0.5h后升温到32~35℃,保温反应5h。 冷至5℃以下,过滤,滤饼转移到烧杯中加水19mL,在32~36℃搅拌30min, 再冷至-2℃,过滤,用预冷到2~3℃的6mL乙醇洗涤,抽干,得对硝基-α氨基 苯乙酮盐酸盐(简称水解物),mp.250℃(分解),备用 注释 1.对硝基-α-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺(乌洛托品)反应生成季铵盐,然 后在酸性条件下水解成对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。该反应称 Delepine反应 2.加入精盐在于减小对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的溶解度
思考题： 1. 溴化反应开始时有一段诱导期，使用溴化反应机理说明原因？操作上如 何缩短诱导期？ 2. 本溴化反应不能遇铁，铁的存在对反应有何影响？ （二）对硝基α-溴化苯乙酮六亚甲基四胺盐的制备 在装有搅拌器、温度计的 250 mL 三颈瓶中，依次加入上步制备好的对硝基 α-溴代苯乙酮和氯苯 20 mL，冷却至 15℃以下，在搅拌下加入六亚甲基四胺（乌 洛托品）粉末 8.5 g，温度控制在 28℃以下，加毕，加热至 35~36℃，保温反应 1 h，测定终点。如反应已到终点，继续在 35~36℃反应 20 min，即得对硝基α-溴 代苯乙酮六亚甲基四胺盐（简称成盐物），然后冷至 16~18℃，备用。 注释： 1. 此反应需无水条件，所用仪器及原料需经干燥，若有水分带入，易导致 产物分解，生成胶状物。 2. 反应终点测定：取反应液少许，过滤，取滤液 1 mL，加入等量 4% 六亚 甲基四胺氯仿溶液，温热片刻，如不呈混浊，表示反应已经完全。 3. 对硝基α-溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐在空气中及干燥时极易分解，因此 制成的复盐应立即进行下步反应，不宜超过 12 h。 4. 复盐成品：mp.118~120℃（分解）。 思考题： 1. 对硝基-α-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺生成的复盐性质如何？ 2. 成盐反应终点如何控制？根据是什么？ （三）对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 在上步制备的成盐物氯苯溶液中加入精制食盐 3 g，浓盐酸 17.2 mL，冷至 6~12℃，搅拌 3~5 min，使成盐物呈颗粒状，待氯苯溶液澄清分层，分出氯苯。 立即加入乙醇 37.7 mL，搅拌，加热，0.5 h 后升温到 32~35℃，保温反应 5 h。 冷至 5℃以下，过滤，滤饼转移到烧杯中加水 19 mL，在 32~36℃搅拌 30 min， 再冷至-2℃，过滤，用预冷到 2~3℃的 6 mL 乙醇洗涤，抽干，得对硝基-α-氨基 苯乙酮盐酸盐（简称水解物），mp.250℃（分解），备用。 注释： 1. 对硝基-α-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺（乌洛托品）反应生成季铵盐，然 后在酸性条件下水解成对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。该反应称 Delepine 反应。 2. 加入精盐在于减小对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的溶解度
3.成盐物水解要保持足够的酸度,所以与盐酸的摩尔比应在3以上。用量 不仅导致生成醛等副反应( Sommelet反应),而且对硝基-α-氨基苯乙酮游离碱 本身亦不稳定,可发生双分子缩合,然后在空气中氧化成紫红色吡嗪化合物。此 外,为保持水解液有足够酸度,应先加盐酸后加乙醇,以免生成醛等副反应。 4.温度过高也易发生副反应,增加醛等副产物的生成。 思考题: 1.本实验中 Delepine反应水解时为什么一定要先加盐酸后加乙醇,如果次 序颠倒,结果会怎样? 2.对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐是强酸弱碱生成的盐,反应需保持足够的酸 度,如果酸度不足对反应有何影响? (四)对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的250mL四颈瓶中,放入 上步制得的水解物及水20mL,搅拌均匀后冷至0-5℃。在搅拌下加入醋酐9mL。 另取40%的醋酸钠溶液29mL,用滴液漏斗在 30min内滴入反应液中,滴加时反应温度不超过15℃。滴毕,升温到14~15℃, 搅拌Ih(反应液始终保持在pH3.5-4.5),再补加醋酐lmL,搅拌10min,测定 终点。如反应已完全,立即过滤,滤饼用冰水搅成糊状,过滤,用饱和碳酸氢钠 溶液中和至pH7.2-7.5,抽滤,再用冰水洗至中性,抽干,得淡黄色结晶(简称 乙酰化物)mp.161~163℃。 注释 1.该反应需在酸性条件下(pH3.5~45)进行,因此必须先加醋酐,后加醋 酸钠溶液,次序不能颠倒。 2.反应终点测定:取反应液少许,加入 Nahco3中和至碱性,于40~45℃温 热30min,不应呈红色。若反应未达终点,可补加适量的醋酐和醋酸钠继续酰化 3.乙酰化物遇光易变红色,应避光保存 思考题 1.乙酰化反应为什么要先加醋酐后加醋酸钠溶液,次序不能颠倒 2.乙酰化反应终点怎样控制,根据是什么? (五)对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的制备 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的250mL三颈瓶中,投入乙酰化物及 乙醇15mL,甲醛4.3mL,搅拌均匀后用少量 Nahco3饱和溶液调pH72-7.5。 搅拌下缓慢升温,大约40min达到32~35℃,再继续升温至36~37℃,直到反应
3. 成盐物水解要保持足够的酸度，所以与盐酸的摩尔比应在 3 以上。用量 不仅导致生成醛等副反应（Sommolet 反应），而且对硝基-α-氨基苯乙酮游离碱 本身亦不稳定，可发生双分子缩合，然后在空气中氧化成紫红色吡嗪化合物。此 外，为保持水解液有足够酸度，应先加盐酸后加乙醇，以免生成醛等副反应。 4. 温度过高也易发生副反应，增加醛等副产物的生成。 思考题： 1. 本实验中 Delepine 反应水解时为什么一定要先加盐酸后加乙醇，如果次 序颠倒，结果会怎样？ 2. 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐是强酸弱碱生成的盐，反应需保持足够的酸 度，如果酸度不足对反应有何影响？ (四) 对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的 250 mL 四颈瓶中，放入 上步制得的水解物及水 20 mL，搅拌均匀后冷至 0~5℃。在搅拌下加入醋酐 9 mL。 另取 40% 的醋酸钠溶液 29 mL，用滴液漏斗在 30 min 内滴入反应液中，滴加时反应温度不超过 15℃。滴毕，升温到 14~15℃， 搅拌 1 h（反应液始终保持在 pH 3.5~4.5），再补加醋酐 1mL，搅拌 10 min，测定 终点。如反应已完全，立即过滤，滤饼用冰水搅成糊状，过滤，用饱和碳酸氢钠 溶液中和至 pH 7.2~7.5，抽滤，再用冰水洗至中性，抽干，得淡黄色结晶（简称 乙酰化物）,mp.161~163℃。 注释： 1. 该反应需在酸性条件下（pH 3.5~4.5）进行，因此必须先加醋酐，后加醋 酸钠溶液，次序不能颠倒。 2. 反应终点测定：取反应液少许，加入 NaHCO3 中和至碱性，于 40~45℃温 热 30 min，不应呈红色。若反应未达终点，可补加适量的醋酐和醋酸钠继续酰化。 3. 乙酰化物遇光易变红色，应避光保存。 思考题： 1. 乙酰化反应为什么要先加醋酐后加醋酸钠溶液，次序不能颠倒 ？ 2. 乙酰化反应终点怎样控制，根据是什么？ (五) 对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的制备 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的 250 mL 三颈瓶中，投入乙酰化物及 乙醇 15 mL，甲醛 4.3 mL，搅拌均匀后用少量 NaHCO3 饱和溶液调 pH 7.2~7.5。 搅拌下缓慢升温，大约 40 min 达到 32~35℃，再继续升温至 36~37℃，直到反应
完全。迅速冷却至θ℃,过滤,用25mL冰水分次洗涤,抽滤,干燥得对硝基- a-乙酰胺基-β羟基苯丙酮(简称缩合物),mp.166-167℃ 注释: 1.本反应碱性催化的pH值不宜太高,p72-7.5较适宜。pH过低反应不 易进行,pH大于78时有可能与两分子甲醛形成双缩合物。 甲醛的用量对反应也有一定影响,如甲醛过量太多,亦有利于双缩合物的 形成;用量过少,可导致一分子甲醛与两分子乙酰化物缩合。 CH,OH COCH2 NHCOCH3+2 HCHO CH,OH ICOCHNHCOCH+HCHO 2N COCHNHCOCH OCHNHCOCH3 为了减少上述副反应,甲醛用量控制在过量40%左右(摩尔比约为1:14) 为宜。 2.反应温度过高也有双缩合物生成,甚至导致产物脱水形成烯烃 3.反应终点测定:用玻棒蘸取少许反应液于载玻片上,加水1滴稀释后置 显微镜下观察,如仅有羟甲基化合物的方晶而找不到乙酰化物的针晶,即为反应 终点(约需3h)。 思考题: 1.影响羟甲基化反应的因素有那些?如何控制? 2.羟甲基化反应为何选用 Nahco3作为碱催化剂?能否用NaOH,为什么? 3.羟甲基化反应终点如何控制? (六)异丙醇铝的制备 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中依次投入剪碎的铝片2.7g, 无水异丙醇63mL和无水三氯化铝0.3g。在油浴上回流加热至铝片全部溶解 冷却到室温,备用。 注释 1.所用仪器、试剂均应干燥无水。 2.回流开始要密切注意反应情况,如反应太剧烈,需撤去油浴,必要时采 取适当降温措施 3.如果无水异丙醇、无水三氯化铝质量好,铝片剪得较细,反应很快进行
完全。迅速冷却至 0℃，过滤，用 25 mL 冰水分次洗涤，抽滤，干燥得对硝基- α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮（简称缩合物），mp.166~167℃。 注释： 1. 本反应碱性催化的 pH 值不宜太高，pH 7.2~7.5 较适宜。pH 过低反应不 易进行，pH 大于 7.8 时有可能与两分子甲醛形成双缩合物。 甲醛的用量对反应也有一定影响，如甲醛过量太多，亦有利于双缩合物的 形成；用量过少，可导致一分子甲醛与两分子乙酰化物缩合。 O2N COCH2NHCOCH3 O2N COCNHCOCH3 CH2OH CH2OH O2N COCH2NHCOCH3 O2N COCHNHCOCH3 CH2 O2N COCHNHCOCH3 + 2 HCHO + HCHO 为了减少上述副反应，甲醛用量控制在过量 40%左右（摩尔比约为 1 ：1.4） 为宜。 2. 反应温度过高也有双缩合物生成，甚至导致产物脱水形成烯烃。 3. 反应终点测定：用玻棒蘸取少许反应液于载玻片上，加水 1 滴稀释后置 显微镜下观察，如仅有羟甲基化合物的方晶而找不到乙酰化物的针晶，即为反应 终点（约需 3 h）。 思考题： 1. 影响羟甲基化反应的因素有那些？如何控制？ 2. 羟甲基化反应为何选用 NaHCO3 作为碱催化剂？能否用 NaOH，为什么？ 3. 羟甲基化反应终点如何控制？ （六）异丙醇铝的制备 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中依次投入剪碎的铝片 2.7 g， 无水异丙醇 63 mL 和无水三氯化铝 0.3 g。在油浴上回流加热至铝片全部溶解， 冷却到室温，备用。 注释： 1. 所用仪器、试剂均应干燥无水。 2. 回流开始要密切注意反应情况，如反应太剧烈，需撤去油浴，必要时采 取适当降温措施。 3. 如果无水异丙醇、无水三氯化铝质量好，铝片剪得较细，反应很快进行
约需1-2h,即可完成。 (七)DL-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备 在上步制备异丙醇铝的三颈瓶中加入无水三氯化铝135g,加热到4446℃ 搅拌30min。降温到30℃,加入缩合物10g。然后缓慢加热,约30min内升温 到58-60℃,继续反应4h。冷却到10℃以下,滴加浓盐酸70mL。滴毕,加热 到0~75℃,水解2h(最后0.5h加入活性炭脱色),趁热过滤,滤液冷至5℃以 下,放置Ih。过滤析出的固体,用少量20%盐酸(预冷至5℃以下)8mL洗 涤然后将固体溶于12mL水中,加热到45℃,滴加15%NaOH溶液到pH65~76。 过滤,滤液再用15%NaOH调节到pH84-9.3,冷却至5℃以下,放置1h。抽 滤,用少量冰水洗涤,干燥,得DL-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 (DL氨基物),mp.143~145℃。 注释 1.滴加浓盐酸时温度迅速上升,注意控制温度不超过50℃。滴加浓盐酸促 使乙酰化物水解,脱乙酰基,生成DL-氨基物盐酸盐,反应液中盐酸浓度大致在 20%以上,此时AL(OH)形成了可溶性的ACl3HCl复合物,而DL-氨基物盐酸 盐在50℃以下溶解度小,过滤除去铝盐。 2.用20%盐酸洗涤的目的是除去附着在沉淀上的铝盐。 3.用15%NaOH溶液调节反应液到pH6.5~7.6,可以使残留的铝盐转变成 AL(OH絮状沉淀过滤除去。 4.还原后所得产物除DL-苏阿糖型异构体外,尚有少量DL-赤藓糖型异构体 存在。由于后者的碱性较前者强,且含量少,在pH84~9.3时,DL-苏阿糖型异 构体游离析出,而DL-赤藓糖型异构体仍留在母液中而分离。 思考题: 1.制备异丙醇铝的关键有哪些? 2. Meerwein- Ponndorf-Verley还原反应中加入少量ACl有何用? 3.试解释异丙醇铝一异丙醇还原DL-对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮主 生成DL-苏阿糖型氨基物的理由。 4.还原产物1-对硝基苯基-2-乙酰氨基-1,3-丙二醇水解脱乙酰基,为什么 用HCl而不用NaOH水解?水解后产物为什么用20%盐酸洗涤? 5.“氨基醇”盐酸盐碱化时为什么要二次碱化? (八)D-(-)-1-对硝基苯基-a-氨基-1,3-丙二醇的制备 1.拆分
约需 1-2 h，即可完成。 (七) DL-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的制备 在上步制备异丙醇铝的三颈瓶中加入无水三氯化铝 1.35 g，加热到 44~46℃， 搅拌 30 min。降温到 30℃，加入缩合物 10 g。然后缓慢加热，约 30 min 内升温 到 58~60℃，继续反应 4 h。冷却到 10℃以下，滴加浓盐酸 70 mL。滴毕，加热 到 70~75℃，水解 2 h（最后 0.5 h 加入活性炭脱色），趁热过滤，滤液冷至 5℃以 下，放置 1 h。过滤析出的固体，用少量 20% 盐酸（预冷至 5℃以下）8 mL 洗 涤。然后将固体溶于12 mL水中，加热到45℃，滴加15% NaOH溶液到pH 6.5~7.6。 过滤，滤液再用 15% NaOH 调节到 pH 8.4~9.3，冷却至 5℃以下，放置 1 h。抽 滤，用少量冰水洗涤，干燥，得 DL-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇 （DL-氨基物），mp.143~145℃。 注释： 1. 滴加浓盐酸时温度迅速上升，注意控制温度不超过 50℃。滴加浓盐酸促 使乙酰化物水解，脱乙酰基，生成 DL-氨基物盐酸盐，反应液中盐酸浓度大致在 20%以上，此时 AL(OH)3 形成了可溶性的 AlCl3-HCl 复合物，而 DL-氨基物盐酸 盐在 50℃以下溶解度小，过滤除去铝盐。 2. 用 20% 盐酸洗涤的目的是除去附着在沉淀上的铝盐。 3. 用 15% NaOH 溶液调节反应液到 pH 6.5~7.6，可以使残留的铝盐转变成 AL(OH)3 絮状沉淀过滤除去。 4. 还原后所得产物除 DL-苏阿糖型异构体外，尚有少量 DL-赤藓糖型异构体 存在。由于后者的碱性较前者强，且含量少，在 pH 8.4~9.3 时，DL-苏阿糖型异 构体游离析出，而 DL-赤藓糖型异构体仍留在母液中而分离。 思考题： 1. 制备异丙醇铝的关键有哪些？ 2. Meerwein-Ponndorf-Verley 还原反应中加入少量 AlCl3 有何用？ 3. 试解释异丙醇铝—异丙醇还原 DL-对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮主 要生成 DL-苏阿糖型氨基物的理由。 4. 还原产物 1-对硝基苯基-2-乙酰氨基-1，3-丙二醇水解脱乙酰基，为什么 用 HCl 而不用 NaOH 水解？水解后产物为什么用 20 %盐酸洗涤？ 5. “氨基醇”盐酸盐碱化时为什么要二次碱化？ (八) D -（-）-1-对硝基苯基-α-氨基-1，3-丙二醇的制备 1. 拆分
在装有搅拌器、温度计的250mL三颈瓶中投入DL氨基物5.3g,L-氨基物 21g,DL-氨基物盐酸盐165g和蒸馏水78mL。搅拌,水浴加热,保持温度在 61~63℃反应约20min,使固体全部溶解。然后缓慢自然冷却至45℃,开始析出 结晶。再在70min内缓慢冷却至29~30℃,迅速抽滤,用热蒸馏水3mL(70℃) 洗涤,抽干,干燥,得微黄色结晶(粗L-氨基物),mp.157-159℃。滤液中再加 入DL-氨基物42g,按上法重复操作,得粗D-氨基物 2.精制 在100mL烧杯中加入D或L-氨基物4.5g,1mol/L稀盐酸25mL。加热 到30~35℃使溶解,加活性炭脱色,趁热过滤。滤液用15%NaOH溶液调至pH9.3, 析出结晶。再在30~35℃保温10min,抽滤,用蒸馏水洗至中性,抽干,干燥, 得白色结晶,mp.160~162℃ 3.旋光测定 取本品24g,精密称定,置100mL容器中加1mol/L盐酸(不需标定)至 刻度,按照旋光度测定法测定(《中国药典》1995版二部附录38页),应为(+) /(-)1.36°~(+)/(-)140°。 根据旋光度计算:含量%=(100×a)/(2×24×295)×100% 其中:a=旋光度 295=换算系数 2=管长为2dm 4=样品的百分浓度 注释 1.DL-·氨基物盐酸盐的制备:在250mL烧杯中放置DL-氨基物30g,搅拌 下加入20%盐酸39mL(浓盐酸22mL,水17mL)。加毕,置水浴中加热至完 全溶解,放置,自然冷却,当有固体析出时不断缓慢搅拌,以免结块。最后冷至 5℃,放置Ih,过滤,滤饼用95%乙醇洗涤,干燥,即得DL-氨基物盐酸盐 2.固体必须全溶,否则结晶提前析出。 3.严格控制降温速度,仔细观察初析点和全析点,正常情况下初析点为 45~47℃。 (九)氯霉素的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的100mL三颈瓶中,加入D-氨基物 45g,甲醇10mL和二氯乙酸甲酯3mL。在60-65℃搅拌反应1h,随后加入活 性炭02g,保温脱色3mi,趁热过滤,向滤液中滴加蒸馏水(每分钟约lmL 的速度滴加)至有少量结晶析出时停止加水,稍停片刻,继续加入剩余蒸馏水(共 33mL)。冷至室温,放置30min,抽滤,滤饼用4mL蒸馏水洗涤,抽干,105℃
在装有搅拌器、温度计的 250 mL 三颈瓶中投入 DL-氨基物 5.3 g，L-氨基物 2.1 g，DL-氨基物盐酸盐 16.5 g 和蒸馏水 78 mL。搅拌，水浴加热，保持温度在 61~63℃反应约 20 min，使固体全部溶解。然后缓慢自然冷却至 45℃，开始析出 结晶。再在 70 min 内缓慢冷却至 29~30℃，迅速抽滤，用热蒸馏水 3 mL（70℃） 洗涤，抽干，干燥，得微黄色结晶（粗 L-氨基物），mp.157~159℃。滤液中再加 入 DL-氨基物 4.2 g，按上法重复操作，得粗 D-氨基物。 2. 精制 在 100 mL 烧杯中加入 D-或 L-氨基物 4.5 g，1 mol / L 稀盐酸 25 mL。加热 到 30~35℃使溶解，加活性炭脱色，趁热过滤。滤液用 15% NaOH 溶液调至 pH 9.3， 析出结晶。再在 30~35℃保温 10 min，抽滤，用蒸馏水洗至中性，抽干，干燥， 得白色结晶，mp.160~162℃。 3. 旋光测定 取本品 2.4 g，精密称定，置 100 mL 容器中加 1 mol / L 盐酸（不需标定）至 刻度，按照旋光度测定法测定（《中国药典》1995 版二部附录 38 页），应为（+） /（-）1.36º~（+）/（-）1.40º。 根据旋光度计算：含量 % = (100×α) /（2×2.4×29.5）×100% 其中：α= 旋光度 29.5 = 换算系数 2 = 管长为 2 dm 2.4 = 样品的百分浓度 注释： 1. DL-氨基物盐酸盐的制备：在 250 mL 烧杯中放置 DL-氨基物 30 g，搅拌 下加入 20% 盐酸 39 mL（浓盐酸 22 mL，水 17 mL）。加毕，置水浴中加热至完 全溶解，放置，自然冷却，当有固体析出时不断缓慢搅拌，以免结块。最后冷至 5℃，放置 1 h，过滤，滤饼用 95% 乙醇洗涤，干燥，即得 DL-氨基物盐酸盐。 2. 固体必须全溶，否则结晶提前析出。 3. 严格控制降温速度，仔细观察初析点和全析点，正常情况下初析点为 45~47℃。 （九）氯霉素的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的 100 mL 三颈瓶中，加入 D-氨基物 4.5 g，甲醇 10 mL 和二氯乙酸甲酯 3 mL。在 60~65℃搅拌反应 1 h，随后加入活 性炭 0.2 g，保温脱色 3 min，趁热过滤，向滤液中滴加蒸馏水（每分钟约 1 mL 的速度滴加）至有少量结晶析出时停止加水，稍停片刻，继续加入剩余蒸馏水（共 33 mL）。冷至室温，放置 30 min，抽滤，滤饼用 4 mL 蒸馏水洗涤，抽干，105℃
干燥,即得氯霉素,mp.149.5-153℃ 注释 1.反应必须在无水条件下进行,有水存在时,二氯乙酸甲酯水解成二氯乙 酸,与氨基物成盐,影响反应的进行。 2.二氯乙酰化除用二氯乙酸甲酯作为酰化剂外,二氯乙酸酐、二氯乙酸胺 二氯乙酰氯均可作酰化剂,但用二氯乙酸甲酯成本低,酰化收率高。 3.二氯乙酸甲酯的质量直接影响产品的质量,如有一氯或三氯乙酸甲酯存 在,同样能与氨基物发生酰化反应,形成的副产物带入产品,致使熔点偏低。 4!.二氯乙酸甲酯的用量略多于理论量,以弥补因少量水分水解的损失,保 证反应完全。 思考题 1.二氯乙酰化反应除用二氯乙酸甲酯外,还可用哪些试剂,生产上为何采 用二氯乙酸甲酯? 2.二氯乙酸甲酯的质量和用量对产物有何影响? 3.试对我国生产氯霉素的合成路线和其他合成路线作一评价 (十)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2.核磁共振光谱法
干燥，即得氯霉素，mp.149.5~153℃。 注释： 1. 反应必须在无水条件下进行，有水存在时，二氯乙酸甲酯水解成二氯乙 酸，与氨基物成盐，影响反应的进行。 2. 二氯乙酰化除用二氯乙酸甲酯作为酰化剂外，二氯乙酸酐、二氯乙酸胺、 二氯乙酰氯均可作酰化剂，但用二氯乙酸甲酯成本低，酰化收率高。 3. 二氯乙酸甲酯的质量直接影响产品的质量，如有一氯或三氯乙酸甲酯存 在，同样能与氨基物发生酰化反应，形成的副产物带入产品，致使熔点偏低。 4. 二氯乙酸甲酯的用量略多于理论量，以弥补因少量水分水解的损失，保 证反应完全。 思考题： 1. 二氯乙酰化反应除用二氯乙酸甲酯外，还可用哪些试剂，生产上为何采 用二氯乙酸甲酯？ 2. 二氯乙酸甲酯的质量和用量对产物有何影响？ 3. 试对我国生产氯霉素的合成路线和其他合成路线作一评价。 （十）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法