肿瘤分子生物学前沿的 若干问题 顾健人 上海市肿瘤研究所 癌基因及相关基因国家重点实验室 ZYY制作
ZYY制作 1 顾 健 人 上海市肿瘤研究所 癌基因及相关基因国家重点实验室
人基因组计划已经给了我们多少? 人基因有多少个?10万一3万? 1.现有“生物信息学”的限制: “有眼不识泰山” 第一外显子识别能力 外显子/内含子识别能力 2.一个基因:不同剪切体 Splicing form(Isoform 3.一个基因→蛋白质→切割: 蛋白质>1 肽段 2YY制作
ZYY制作 2 1. 现有“生物信息学”的限制： “有眼不识泰山” 第一外显子 识别能力 外显子／内含子 识别能力 2. 一个基因：不同剪切体 Splicing form (Isoform) 3. 一个基因 → 蛋白质 → 切割： 蛋白质 ＞ 1 肽段 人基因组计划已经给了我们多少？ 人基因有多少个？ 10万 3万？
4.同一个蛋白质 细胞内的不同“定位”不同功能! 细胞核 细胞质线粒体 细胞膜 蛋白质移位 Translocation 5.>98%DNA序列:功能不明! (95%) 2YY制作
ZYY制作 3 4. 同一个蛋白质 细胞内的不同 “定位” 不同功能！ 5. ＞ 98％ DNA序列：功能不明 !! （95％） 细胞核 细胞质 线粒体 细胞膜 蛋白质移位 Translocation
一个基因可编编码两种完全不同的蛋白质 p16Ink4a E E1 a P14 ARF(human) P19 ARF (mouse) Cross Talk between Oncogenes tumor suppressors Oncogenic Signals Ras, c-myc, E2F P14 p16nk4a (Block MDM-2/ p53 binding) DNA Damage Cell cycle arrest 2YY制作
ZYY制作 4 E1 b E1 a Exon 2 Exon 3 p16 Ink 4a P14 ARF (human) P19 ARF (mouse) Cross Talk betweren Oncogenes & tumor suppressors Oncogenic Signals Ras, c-myc, E2F p16 Ink 4a Rb on Cell cycle arrest P14 ARF (Block MDM-2 / p53 binding) p53 on DNA Damage 一个基因可编编码两种完全不同的蛋白质
功能基因组学 Functiona| Genomics 在基因组的水平 ●阐明基因(蛋白质)之间的相互作用 与生命活动的关系 与疾病的关系 与环境、药物的关系 问题:●基因组测序只是基因组研究的起点 ●“功能基因组学”的含义一一被“局限地”误解 “基因表达谱”的误解或局限性 cDNA芯片:mRNA表达蛋白质表达 蛋白质芯片:只知道蛋白质的表达与存在 并不知道蛋白质的功能状态 2YY制作 5
ZYY制作 5 功能基因组学 Functional Genomics 阐明基因（蛋白质）之间的相互作用 ➢ 与生命活动的关系 ➢ 与疾病的关系 ➢ 与环境、药物的关系 基因组测序只是基因组研究的起点 “功能基因组学”的含义－－被“局限地”误解 “基因表达谱”的误解或局限性 cDNA芯片：mRNA表达≠蛋白质表达 蛋白质芯片：只知道蛋白质的表达与存在 并不知道蛋白质的功能状态 问题： 在基因组的水平
蛋白质修 1.糖基化(1)膜表面蛋白:影响细胞识别,细胞/细胞相互关系 (2)细胞表面抗原: (3)细胞内蛋白: 特定糖基化与蛋白质叠成为高级结构有关 成熟蛋白后/不成熟蛋白质的“质控”表志 2.乙酰化:组蛋白:与DNA结合能力、复制、转录 其它蛋白质(如p53) 3.磷酸化: 4.蛋白质切割成片段:一个蛋白质多种功能。 2YY制作
ZYY制作 6 1. 糖基化 (1) 膜表面蛋白：影响细胞识别，细胞／细胞相互关系 (2) 细胞表面抗原： (3) 细胞内蛋白： 特定糖基化与蛋白质叠成为高级结构有关 成熟蛋白质／不成熟蛋白质的“质控”表志 2. 乙酰化： 组蛋白：与DNA结合能力、复制、转录 其它蛋白质 （如p53） 3. 磷酸化： 4. 蛋白质切割成片段：一个蛋白质多种功能
细胞/分子细胞生物学/重要问题 生 死 细胞 细胞 增殖 过度增殖: 恶性肿瘤 高血压(内皮细胞、平滑肌细胞) 细胞凋亡: 神经退行行病变 早老性痴呆 帕金森氏病 To be or not to be, that' s a question" Hamlet- Shakespear 2YY制作
ZYY制作 7 细胞／分子细胞生物学／重要问题 过度增殖： 恶性肿瘤 高血压（内皮细胞、平滑肌细胞） 细胞凋亡： 神经退行行病变 早老性痴呆 帕金森氏病 “ To be or not to be, that’s a question” Hamlet－Shakespear 细胞 增殖 细胞 凋亡 生 死
凋亡基因 Apoptotic gene Go/G1 (抗凋亡) 原癌 s Antiapoptotic 基因 剪嘉(促选凋亡) Proto Cancer oncogene Suppressor Check Points of Cell cycle DNA G1→ s check point 复侧基因 G2→ M check point M: Mitotic Spindle checkpoint 细胞周期 DNA 基因
ZYY制作 8 细胞 凋亡基因 Apoptotic gene 原癌 基因 Protooncogene 抑癌 基因 Cancer Suppressor DNA 复制基因 细胞周期 基因 DNA 转录 （抗凋亡） Antiapoptotic （促进凋亡） M Check Points of Cell Cycle G1 → S check point G2 → M check point M: Mitotic Spindle checkpoint
病—6腕的赛 分子 细胞 组织 机体 误区:相互分离。每种疾病均集中于反映出疾病的细胞 肿瘤:集中在癌细胞 误区:忽视癌细胞以外的细胞 心血管疾病:心脏病一心肌细胞|心肌/间质/血管内皮细胞 高血压一内皮细胞内皮细胞/间质细胞/炎症细胞/平滑肌细胞 神经性疾病:神经原细胞 神经原 胶质细胞 间质 内皮细胞(高血压脑病) 2YY制作
ZYY制作 9 分子 细胞 组织 机体 误 区：相互分离。每种疾病均集中于反映出疾病的细胞 肿 瘤：集中在癌细胞 误 区：忽视癌细胞以外的细胞 心血管疾病： 心脏病 心肌细胞 心肌／间质／血管内皮细胞 高血压 内皮细胞 内皮细胞／间质细胞／炎症细胞 ／平滑肌细胞 神经性疾病： 神经原细胞 神经原 胶质细胞 间质 内皮细胞（高血压脑病）
恶性肿瘤 除肿瘤细胞外,还有重要的细胞:间质细胞 血管内皮细胞 淋巴管内皮细胞 淋巴细胞 巨噬细胞 触突状细胞 Dendritic cell Cytokine(细胞因子)/ Cytokine Receptor细胞因子受体 Chemokine(趋化因子)/ Chemokine Receptor趋化因子受体 2YY制作
ZYY制作 10 间质细胞 血管内皮细胞 淋巴管内皮细胞 淋巴细胞 巨噬细胞 触突状细胞 Dendritic cell Cytokine (细胞因子) ／ Cytokine Receptor 细胞因子受体 Chemokine(趋化因子) ／ Chemokine Receptor趋化因子受体 恶性肿瘤 除肿瘤细胞外，还有重要的细胞：