第三十一章免疫缺陷病及检验 Immunodeficiency disease and its laboratory test 第一节免疫缺陷病的分类和特征(Classification and characteristics of immunodeficiency disease 一、免疫缺陷病的分类 二、免疫缺陷病的特征 第二节原发性免疫缺陷病(Primary immunodeficiency disease) 一、原发性B细胞缺陷病 二、原发性T细胞缺陷病 三、原发性联合免疫缺陷病 四、原发性吞噬细胞缺陷病 五、原发性补体系统缺陷病 第三节继发性免疫缺陷病(Secondary immunodeficiency disease) 一、继发性免疫缺陷病的常见原因 二、获得性免疫缺陷综合征 第四节免疫缺陷病检验(laboratory test of immunodeficiency disease) 一、B细胞缺陷病的检测 二、T细胞缺陷病的检测 三、吞噬细胞缺陷病的检测 四、补体系统缺陷病的检测 五、基因诊断 六、获得性免疫缺陷病的检测 学习要点 ·免疫缺陷病的分类和特征 ·B细胞缺陷病的基本特征和代表性疾病 ·T细胞缺陷病的基本特征和代表性疾病·ADS的病因、免疫学特点及临床特征 ·各种免疫缺陷病的主要免疫学检测方法
第三十一章 免疫缺陷病及检验 Immunodeficiency disease and its laboratory test 第一节 免疫缺陷病的分类和特征（ Classification and characteristics of immunodeficiency disease 一、免疫缺陷病的分类 二、免疫缺陷病的特征 第二节 原发性免疫缺陷病（Primary immunodeficiency disease） 一、原发性 B 细胞缺陷病 二、原发性 T 细胞缺陷病 三、原发性联合免疫缺陷病 四、原发性吞噬细胞缺陷病 五、原发性补体系统缺陷病 第三节 继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency disease） 一、继发性免疫缺陷病的常见原因 二、获得性免疫缺陷综合征 第四节 免疫缺陷病检验（laboratory test of immunodeficiency disease） 一、B 细胞缺陷病的检测 二、T 细胞缺陷病的检测 三、吞噬细胞缺陷病的检测 四、补体系统缺陷病的检测 五、基因诊断 六、获得性免疫缺陷病的检测 学习要点 ·免疫缺陷病的分类和特征 ·B 细胞缺陷病的基本特征和代表性疾病 ·T 细胞缺陷病的基本特征和代表性疾病 ·AIDS 的病因、免疫学特点及临床特征 ·各种免疫缺陷病的主要免疫学检测方法
免疫缺陷病(immunodeficiency disease,.IDD)是由于先天遗传因素或后天因素造成的 免疫系统在发育、分化、代谢或相互调节的不同环节上发生障碍，导致免疫功能低下或缺失， 临床上表现为以感染为主的一组综合征。 第一节免疫缺陷病的分类和特征 Classification and characteristics of immunodeficiency disease 一、免疫缺陷病分类 (一)原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease,PID) 在人群中总的发病率约为0.01%，涉及范围很广，种类较多，按其受累的免疫成分不同， 又可分为原发性B细胞缺陷病（体液免疫缺陷）、原发性T细胞缺陷病（细胞免疫缺陷）、原 发性联合免疫缺陷病(T、B细胞缺陷)、原发性吞噬细胞缺陷病和原发性补体系统缺陷病。 各型所占比例为：原发性B细胞缺陷病约占50%：原发性T细胞缺陷病占18%：原发性联合 免疫缺陷病占20%：原发性吞噬细胞缺陷病占10%：原发性补体系统缺陷病占2%。 (二)继发性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency disease,SID) 是后天因感染、肿瘤、营养不良、代谢性疾病或其它疾病等因素引起的免疫功能低下。 所引起的缺陷多为暂时的，消除病因后多数能恢复。 二、免疫缺陷病的特征 (一)感染 反复发作、迁延不愈、难于控制的感染是免疫缺陷病最常见的临床特征。感染的病原毒 力可能并不很强，常呈机会性感染。约40%的PD感染发生于1岁以内，以抗体缺陷为主者， 由于有来自母体的抗体，一般在出生6个月后才发生感染。SID感染可发生于任何年龄。感 染的性质和严重程度主要取决于免疫缺陷的成分及程度。 表31-1各类免疫缺陷病感染特点 免疫缺陷病 病原体类别 感染类型 体液免疫缺陷 以化脓性球菌感染为主 败血症、化脓性脑膜炎、肺炎、 气管炎、中耳炎等 细胞免疫缺陷 细胞内寄生病原体感染为主 重症病毒感染、真菌感染、布氏
免疫缺陷病（immunodeficiency disease,IDD）是由于先天遗传因素或后天因素造成的 免疫系统在发育、分化、代谢或相互调节的不同环节上发生障碍，导致免疫功能低下或缺失， 临床上表现为以感染为主的一组综合征。 第一节 免疫缺陷病的分类和特征 Classification and characteristics of immunodeficiency disease 一、免疫缺陷病分类 （一） 原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PID） 在人群中总的发病率约为 0.01%，涉及范围很广，种类较多，按其受累的免疫成分不同， 又可分为原发性 B 细胞缺陷病（体液免疫缺陷）、原发性 T 细胞缺陷病（细胞免疫缺陷）、原 发性联合免疫缺陷病（T、B 细胞缺陷）、原发性吞噬细胞缺陷病和原发性补体系统缺陷病。 各型所占比例为：原发性 B 细胞缺陷病约占 50%；原发性 T 细胞缺陷病占 18%；原发性联合 免疫缺陷病占 20%；原发性吞噬细胞缺陷病占 10%；原发性补体系统缺陷病占 2%。 （二） 继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease,SID） 是后天因感染、肿瘤、营养不良、代谢性疾病或其它疾病等因素引起的免疫功能低下。 所引起的缺陷多为暂时的，消除病因后多数能恢复。 二、免疫缺陷病的特征 （一） 感染 反复发作、迁延不愈、难于控制的感染是免疫缺陷病最常见的临床特征。感染的病原毒 力可能并不很强，常呈机会性感染。约 40%的 PID 感染发生于 1 岁以内，以抗体缺陷为主者， 由于有来自母体的抗体，一般在出生 6 个月后才发生感染。SID 感染可发生于任何年龄。感 染的性质和严重程度主要取决于免疫缺陷的成分及程度。 表 31-1 各类免疫缺陷病感染特点 免疫缺陷病 病原体类别 感染类型 体液免疫缺陷 以化脓性球菌感染为主 败血症、化脓性脑膜炎、肺炎、 气管炎、中耳炎等 细胞免疫缺陷 细胞内寄生病原体感染为主 重症病毒感染、真菌感染、布氏
菌病、结核病 联合免疫缺陷 以化脓菌为主，有时合并 全身重症细菌及病毒感染、顽固 胞内寄生病原体感染 性腹泻或脓皮病 吞噬细胞和补体 化脓菌为主，补体缺陷时 肺炎、化脓性淋巴结炎、脓皮病、 缺陷 也常见脑膜炎链球菌和淋 全身性肉芽肿 球菌感染 (二)肿瘤 IDD(尤其是细胞免疫缺陷)患者肿瘤的发生率比正常人高100一300倍，多为病毒所致 的肿瘤和淋巴系统肿瘤。 (三)自身免疫病和超敏反应 IDD患者自身免疫病（如SLE和类风湿关节炎）和超敏反应疾病的发生率高达14%，而 正常人群仅为0.001%-0.01%。 第二节 原发性免疫缺陷病 Primary immunodeficiency disease 一、原发性B细胞缺陷病 B细胞缺陷(deficiency of B lymphocytes)是由于B细胞发育不良、分化受阻或Th 细胞功能异常所致的抗体生成障碍。 (一)性联无丙种球蛋白血症 性联无丙种球蛋白血症(X-linked agamaglobulinemia,XLA)是一种典型的体液免疫缺 陷病。属X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。1952年由Bruton首次报道，故又称 Bruton病。该病的发病机制是位于X染色体上的Bruton酪氨酸激酶(Brutons tyrosine kinase,BTK)基因缺陷，使得B细胞发育过程中信号转导障碍，导致B细胞发育停滞于前B 细胞阶段，成熟B细胞数量减少或缺失。患儿多在出生6个月后反复发生化脓性细菌感染。 血清中各类Ig含量明显降低，外周血成熟B细胞和浆细胞数量几乎为零。 (二)性联高IgM综合征 性联高IgM综合征(X-linked high IgM syndrome,XLHM)发病机制是X-染色体上CD4OL 基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，其与B细胞CD40的相互作用受阻，导致B细胞活化 增殖和Ig类别转换障碍，不能产生除IgM以外的其它Ig。表现为血清IgM升高而IgG、IgA
菌病、结核病 联合免疫缺陷 以化脓菌为主，有时合并 全身重症细菌及病毒感染、顽固 胞内寄生病原体感染 性腹泻或脓皮病 吞噬细胞和补体 化脓菌为主，补体缺陷时 肺炎、化脓性淋巴结炎、脓皮病、 缺陷 也常见脑膜炎链球菌和淋 全身性肉芽肿 球菌感染 （二） 肿瘤 IDD（尤其是细胞免疫缺陷）患者肿瘤的发生率比正常人高 100—300 倍，多为病毒所致 的肿瘤和淋巴系统肿瘤。 （三） 自身免疫病和超敏反应 IDD 患者自身免疫病（如 SLE 和类风湿关节炎）和超敏反应疾病的发生率高达 14%，而 正常人群仅为 0.001%--0.01%。 第二节 原发性免疫缺陷病 Primary immunodeficiency disease 一、原发性 B 细胞缺陷病 B 细胞缺陷（deficiency of B lymphocytes）是由于 B 细胞发育不良、分化受阻或 Th 细胞功能异常所致的抗体生成障碍。 （一） 性联无丙种球蛋白血症 性联无丙种球蛋白血症（X-linked agamaglobulinemia,XLA）是一种典型的体液免疫缺 陷病。属 X 连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。1952 年由 Bruton 首次报道，故又称 Bruton 病。该病的发病机制是位于 X 染色体上的 Bruton 酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase,BTK）基因缺陷，使得 B 细胞发育过程中信号转导障碍，导致 B 细胞发育停滞于前 B 细胞阶段，成熟 B 细胞数量减少或缺失。患儿多在出生 6 个月后反复发生化脓性细菌感染。 血清中各类 Ig 含量明显降低，外周血成熟 B 细胞和浆细胞数量几乎为零。 （二） 性联高 IgM 综合征 性联高 IgM 综合征（X-linked high IgM syndrome,XLHM）发病机制是 X-染色体上 CD40L 基因突变，使 T 细胞表达 CD40L 缺陷，其与 B 细胞 CD40 的相互作用受阻，导致 B 细胞活化 增殖和 Ig 类别转换障碍，不能产生除 IgM 以外的其它 Ig。表现为血清 IgM 升高而 IgG、IgA
IgE水平低下，外周血成熟B细胞（表达sIgM和sIgD)数量正常，但几乎没有表达sIgA 或sIgG的B细胞。 (三)选择性IgA缺陷 选择性IgA缺陷是最常见的体液免疫缺陷病之一，发病率约为1/1000。患者血清IgA 水平异常低下(<50mg/L),sIgA缺乏。患者易发生呼吸道及消化道的感染，少数可伴有自 身免疫病和超敏反应病。 (四)普通变异型免疫缺陷病 普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency disease,CVID)是对目 前无法归类的原发性体液免疫缺陷的统称。发病率在1/5000左右。患者年龄分布广泛，幼 年和成年均可发病，多为反复发作的呼吸道和消化道细菌感染。血清Ig偏低，体液免疫应 答障碍，多数同时伴有T细胞功能缺陷。 二、原发性T细胞缺陷病 T细胞缺陷(Deficiency of T lymphocytes)患者不仅细胞免疫功能低下，而且由于T 细胞对抗体产生有调节作用，常一定程度上影响体液免疫功能。 (一)DiGeorge综合征 亦称为先天性胸腺发育不全，是由于妊娠早期胚胎第三、四咽囊发育障碍，致使起源于 该部位的器官如胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育异常，患儿有特殊面容：眼距增 宽、双耳下移、人中（鼻唇沟）缩短及鱼状唇等。外周血T细胞数显著减少，B细胞和抗体 功能正常或偏低，对病毒、真菌等十分易感，接种卡介苗、麻疹等疫苗可致全身感染甚至死 亡。由于常伴有甲状腺功能不全，患儿出生后24h内可出现强直性痉挛。应用胚胎胸腺移植 治疗本病有一定疗效。 (二)TCR信号转导缺陷 TCR通过CD3复合分子(Y、8-、&-、ξ-链)和ZAP-70(一种酪氨酸激酶)等向细胞内 转导活化信号。TCRa邱缺陷可严重影响细胞免疫功能：CD3分子的y链、ε链、E链缺失可导致 胞内信号转导受阻，T细胞活化异常：ZAP-70基因突变或表达异常，可致CD8T细胞缺失 三、原发性联合免疫缺陷病 联合免疫缺陷(Combined immunodeficiency disease)是对免疫系统影响最大、同时 涉及T和B淋巴细胞的免疫缺陷。包括多种发病机制各异的疾病，其共同的临床特征为：易 发生严重和持续的细菌、病毒和真菌感染，常为机会性感染，如口腔、皮肤的白色念珠菌感 染、轮状病毒和肠道细菌引起的顽固性腹泻、卡氏肺囊虫引起的肺炎等。患者若接种某些减
IgE 水平低下，外周血成熟 B 细胞（表达 sIgM 和 sIgD）数量正常，但几乎没有表达 sIgA 或 sIgG 的 B 细胞。 （三） 选择性 IgA 缺陷 选择性 IgA 缺陷是最常见的体液免疫缺陷病之一，发病率约为 1/1000。患者血清 IgA 水平异常低下（<50mg/L），sIgA 缺乏。患者易发生呼吸道及消化道的感染，少数可伴有自 身免疫病和超敏反应病。 （四） 普通变异型免疫缺陷病 普通变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency disease,CVID）是对目 前无法归类的原发性体液免疫缺陷的统称。发病率在 1/5000 左右。患者年龄分布广泛，幼 年和成年均可发病，多为反复发作的呼吸道和消化道细菌感染。血清 Ig 偏低，体液免疫应 答障碍，多数同时伴有 T 细胞功能缺陷。 二、原发性 T 细胞缺陷病 T 细胞缺陷（Deficiency of T lymphocytes）患者不仅细胞免疫功能低下，而且由于 T 细胞对抗体产生有调节作用，常一定程度上影响体液免疫功能。 （一） DiGeorge 综合征 亦称为先天性胸腺发育不全，是由于妊娠早期胚胎第三、四咽囊发育障碍，致使起源于 该部位的器官如胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育异常，患儿有特殊面容：眼距增 宽、双耳下移、人中（鼻唇沟）缩短及鱼状唇等。外周血 T 细胞数显著减少，B 细胞和抗体 功能正常或偏低，对病毒、真菌等十分易感，接种卡介苗、麻疹等疫苗可致全身感染甚至死 亡。由于常伴有甲状腺功能不全，患儿出生后 24h 内可出现强直性痉挛。应用胚胎胸腺移植 治疗本病有一定疗效。 （二） TCR 信号转导缺陷 TCR 通过 CD3 复合分子（-、-、-、-链）和 ZAP-70（一种酪氨酸激酶）等向细胞内 转导活化信号。TCR缺陷可严重影响细胞免疫功能；CD3 分子的链、链、链缺失可导致 胞内信号转导受阻，T 细胞活化异常；ZAP-70 基因突变或表达异常，可致 CD8﹢ T 细胞缺失。 三、原发性联合免疫缺陷病 联合免疫缺陷（Combined immunodeficiency disease）是对免疫系统影响最大、同时 涉及 T 和 B 淋巴细胞的免疫缺陷。包括多种发病机制各异的疾病，其共同的临床特征为：易 发生严重和持续的细菌、病毒和真菌感染，常为机会性感染，如口腔、皮肤的白色念珠菌感 染、轮状病毒和肠道细菌引起的顽固性腹泻、卡氏肺囊虫引起的肺炎等。患者若接种某些减
毒活疫苗，可引起严重的全身感染而致命。若未接受骨髓移植治疗，患者多因难以控制的感 染而在1-2岁内死亡。 重症联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease,SCID)是一组较 为罕见的性联或常染色体隐性遗传病，发病率约为十万分之一。 (一)性联重症联合免疫缺陷病 性联重症联合免疫缺陷病(X-linked SCID,XLSCID)约占SCID的50%，属X连锁隐性 遗传。其发病机制是IL-2受体y链基因突变。已知IL-2受体y链是多种细胞因子受体(IL-2 IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R)共同的亚单位，故其缺失将导致多种细胞因子受体表达异 常，使T、B细胞成熟受阻和功能障碍，从而发生SCID。 (二)腺苷脱氨酶缺乏症 腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)缺陷引起的SCID为常染色体隐性遗传，约占 SCID的的2O%。是由于ADA基因突变导致ADA缺乏，使腺苷和脱氧腺苷分解障碍，造成核苷 酸代谢产物dATP和dGTP在细胞内大量蓄积，对早期T、B细胞有毒性作用，使之发育成熟 受阻，造成T细胞和B细胞缺陷。 四、原发性吞噬细胞缺陷病 吞噬细胞缺陷(Deficiency of phagocytes)主要表现为吞噬细胞数量减少和功能障碍。 本组疾病主要涉及单核巨噬细胞和中性粒细胞，包括其趋化作用、吞噬作用各个方面。 (一)先天性无粒细胞血症 先天性无粒细胞血症(congenital neutropenia)是由于G-CSF(粒细胞集落刺激因子) 基因突变导致粒细胞分化受阻，出现严重的粒细胞贫血，患儿多在出生后1个月内即开始发 生各种细菌的反复感染。 (二)白细胞黏附缺陷 白细胞黏附缺陷(leukocyte adhesion deficiency,LAD)呈常染色体隐性遗传，分为 LAD-1和LAD-2两种。LAD-1是由于CD-18基因突变，使中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、 NK细胞表面整合素家族成员表达缺陷，导致中性粒细胞不能与内皮细胞黏附、移行并穿过 血管壁到达感染部位。LAD-2是一种岩藻糖转移酶基因突变，使得白细胞和内皮细胞表面缺 乏能与选择素家族成员结合的寡糖配体Sialyl-Lewis(Sle),导致白细胞与内皮细胞间的 黏附障碍。两种类型的LAD均表现为反复的化脓性细菌感染。 (三)慢性肉芽肿病
毒活疫苗，可引起严重的全身感染而致命。若未接受骨髓移植治疗，患者多因难以控制的感 染而在 1-2 岁内死亡。 重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease,SCID）是一组较 为罕见的性联或常染色体隐性遗传病，发病率约为十万分之一。 （一） 性联重症联合免疫缺陷病 性联重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID,XLSCID）约占 SCID 的 50%，属 X 连锁隐性 遗传。其发病机制是 IL-2 受体链基因突变。已知 IL-2 受体链是多种细胞因子受体（IL-2R、 IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R）共同的亚单位，故其缺失将导致多种细胞因子受体表达异 常，使 T、B 细胞成熟受阻和功能障碍，从而发生 SCID。 （二） 腺苷脱氨酶缺乏症 腺苷脱氨酶（adenosine deaminase,ADA）缺陷引起的 SCID 为常染色体隐性遗传，约占 SCID 的的 20%。是由于 ADA 基因突变导致 ADA 缺乏，使腺苷和脱氧腺苷分解障碍，造成核苷 酸代谢产物 dATP 和 dGTP 在细胞内大量蓄积，对早期 T、B 细胞有毒性作用，使之发育成熟 受阻，造成 T 细胞和 B 细胞缺陷。 四、原发性吞噬细胞缺陷病 吞噬细胞缺陷（Deficiency of phagocytes）主要表现为吞噬细胞数量减少和功能障碍。 本组疾病主要涉及单核巨噬细胞和中性粒细胞，包括其趋化作用、吞噬作用各个方面。 （一） 先天性无粒细胞血症 先天性无粒细胞血症（congenital neutropenia）是由于 G-CSF（粒细胞集落刺激因子） 基因突变导致粒细胞分化受阻，出现严重的粒细胞贫血，患儿多在出生后 1 个月内即开始发 生各种细菌的反复感染。 （二） 白细胞黏附缺陷 白细胞黏附缺陷（leukocyte adhesion deficiency,LAD）呈常染色体隐性遗传，分为 LAD-1 和 LAD-2 两种。LAD-1 是由于 CD-18 基因突变，使中性粒细胞、巨噬细胞、T 细胞、 NK 细胞表面整合素家族成员表达缺陷，导致中性粒细胞不能与内皮细胞黏附、移行并穿过 血管壁到达感染部位。LAD-2 是一种岩藻糖转移酶基因突变，使得白细胞和内皮细胞表面缺 乏能与选择素家族成员结合的寡糖配体 Sialyl-Lewisx（Sle x），导致白细胞与内皮细胞间的 黏附障碍。两种类型的 LAD 均表现为反复的化脓性细菌感染。 （三） 慢性肉芽肿病
慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,CGD)多属性联隐性遗传，少数为常 染色体隐性遗传。发病机制是由于编码还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶系统的基因缺陷，呼 吸爆发受阻，吞噬细胞不能产生足量的超氧离子、过氧化氢及单态氧离子，使得吞入细胞内 的微生物，特别是能产生过氧化氢酶的微生物非但不能杀死，反而继续存活、繁殖，并随吞 噬细胞游走播散，造成反复的慢性感染。持续的感染可刺激CD,T细胞形成肉芽肿。病人表 现为反复的化脓性感染，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等器官有慢性化脓性肉芽肿或伴有瘘 管形成。 五、原发性补体系统缺陷病 补体系统中几乎所有的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体都可发生缺陷。多数为 常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。临床表现为反复化脓性细菌感染及自身免疫 病。 (一)补体固有成分缺陷 补体两条激活途径的固有成分均可发生遗传缺陷。C3缺陷可致严重的甚至是致命的化 脓性细菌感染：C4、C2缺陷常引发SLE、肾小球肾炎等免疫复合物病：P因子、D因子缺陷 易致反复化脓性细菌感染：C5-C9缺陷可引起奈瑟菌属感染。 (二)补体调控蛋白缺陷 补体调控蛋白中以C1抑制分子(C1 inhibitor,,C1INH)缺陷最常见。C1IN阳与活化的 C1r、C1s结合，从而使C1酯酶失活。若C1INI缺陷，则不能控制C2的裂解，产生过多的 C2,使血管通透性增高，导致遗传性血管神经性水肿。为常染色体显性遗传病。 (三)补体受体缺陷 补体受体主要存在于红细胞和吞噬细胞膜表面，其表达缺陷可致循环免疫复合物清除障 碍，从而发生SLE等自身免疫病。 第三节继发性免疫缺陷病 Secondary immunodeficiency disease 继发性免疫缺陷病多发生在后天某些疾病的基础上或因理化、生物因素所致的免疫系统 暂时或持久的损害。 (一)继发性免疫缺陷病的常见原因 1.感染许多病毒、细菌、真菌、原虫感染常可引起机体免疫功能低下，其中以IV 感染所致的艾滋病最为严重
慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease,CGD）多属性联隐性遗传，少数为常 染色体隐性遗传。发病机制是由于编码还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系统的基因缺陷，呼 吸爆发受阻，吞噬细胞不能产生足量的超氧离子、过氧化氢及单态氧离子，使得吞入细胞内 的微生物，特别是能产生过氧化氢酶的微生物非但不能杀死，反而继续存活、繁殖，并随吞 噬细胞游走播散，造成反复的慢性感染。持续的感染可刺激 CD4 ﹢ T 细胞形成肉芽肿。病人表 现为反复的化脓性感染，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等器官有慢性化脓性肉芽肿或伴有瘘 管形成。 五、原发性补体系统缺陷病 补体系统中几乎所有的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体都可发生缺陷。多数为 常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。临床表现为反复化脓性细菌感染及自身免疫 病。 （一） 补体固有成分缺陷 补体两条激活途径的固有成分均可发生遗传缺陷。C3 缺陷可致严重的甚至是致命的化 脓性细菌感染；C4、C2 缺陷常引发 SLE、肾小球肾炎等免疫复合物病；P 因子、D 因子缺陷 易致反复化脓性细菌感染；C5-C9 缺陷可引起奈瑟菌属感染。 （二） 补体调控蛋白缺陷 补体调控蛋白中以 C1 抑制分子（C1 inhibitor,C1INH）缺陷最常见。C1INH 与活化的 C1r、C1s 结合，从而使 C1 酯酶失活。若 C1INH 缺陷，则不能控制 C2 的裂解，产生过多的 C2，使血管通透性增高，导致遗传性血管神经性水肿。为常染色体显性遗传病。 （三） 补体受体缺陷 补体受体主要存在于红细胞和吞噬细胞膜表面，其表达缺陷可致循环免疫复合物清除障 碍，从而发生 SLE 等自身免疫病。 第三节 继发性免疫缺陷病 Secondary immunodeficiency disease 继发性免疫缺陷病多发生在后天某些疾病的基础上或因理化、生物因素所致的免疫系统 暂时或持久的损害。 （一） 继发性免疫缺陷病的常见原因 1．感染 许多病毒、细菌、真菌、原虫感染常可引起机体免疫功能低下，其中以 HIV 感染所致的艾滋病最为严重
2.肿瘤恶性肿瘤尤其是淋巴系统的恶性肿瘤常可进行性地抑制患者的免疫功能，加 之放疗、化疗、营养不良、消耗等因素，恶性肿瘤病人多伴有免疫缺陷。 3.营养不良是引起SDD最常见的原因。蛋白质、脂肪、糖类、维生素和微量元素摄 入不足，可影响免疫细胞发育和成熟，降低机体免疫应答能力。 4.药物长期应用免疫抑制剂、抗肿瘤药物和某些抗生素均可抑制免疫功能。 5.其它如电离辐射、手术、创伤、脾切除等均可引起免疫功能低下。 (二)获得性免疫缺陷综合征 获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)即艾滋病，是 由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,.HIV)感染引起的一组综合征，其特 点为严重的细胞免疫缺陷、机会性感染、恶性肿瘤及神经系统损害。该病自1981年在美国 首次发现以来，全球感染人数不断上升，蔓延范围越来越广，至今尚无有效疗法，已成为全 球人类最棘手的疾病之一。 1.病原学HIV属逆转录病毒科慢病毒属。分HIV-1和HIV-2两型，HIV-1为全球AIDS 的主要病原。V由病毒核心和外膜组成，外膜上嵌有病毒编码的刺突状结构的糖蛋白，其 中gP120和gp41与IV侵入宿主细胞有关。HIV在体内增殖速度快，且容易发生变异，因 此容易逃避宿主免疫系统的作用。 2.致病机制HIV主要侵犯CD,T细胞，此外，表达CD4分子的单核-吞噬细胞和神经 胶质细胞也是其重要的靶细胞。HIV通过g即120与细胞表面的CD4分子高亲和性结合，同时 也与表达在靶细胞表面的趋化因子受体(CXCR4和CXCR5)结合，再由gD41介导病毒包膜与 细胞膜融合，使病毒得以进入细胞，并在细胞内大量复制，最终导致细胞死亡。 3.免疫学特征与临床特点ADS的主要免疫学特征是①CD,T细胞数量显著减少、功 能严重障碍，CD,/CDs比例倒置，低于0.5以下：②T1细胞与Th2细胞平衡失调，在感染 的无症状阶段以Th1细胞占优势，分泌IL-2刺激CD4T细胞增殖，至AIDS期则以T2细胞 占优势，分泌IL-4和IL-10抑制T1细胞分泌L-2,从而削弱CTL的细胞毒效应。③抗原 呈递细胞功能降低，H肛V感染巨噬细胞和树突状细胞后，可损伤其抗原处理和呈递能力，但 不易杀死细胞，反而使之成为HIV的庇护所，成为晚期AIDS患者血中高水平病毒的主要来 源。④B细胞功能异常，表现为多克隆激活、高Ig血症和产生多种自身抗体。这是由于g即120 属超抗原，能激活多克隆B细胞所致。多数HⅣ感染者初期无症状或仅表现为流感样症状， 潜伏期一般为6个月至4-5年，随后可出现AIDS相关症候群，包括持续发热、体重减轻、 腹泻、全身淋巴结肿大等，进一步发展为典型的AIDS,出现三大症状①机会性感染：是AIDS
2．肿瘤 恶性肿瘤尤其是淋巴系统的恶性肿瘤常可进行性地抑制患者的免疫功能，加 之放疗、化疗、营养不良、消耗等因素，恶性肿瘤病人多伴有免疫缺陷。 3．营养不良 是引起 SIDD 最常见的原因。蛋白质、脂肪、糖类、维生素和微量元素摄 入不足，可影响免疫细胞发育和成熟，降低机体免疫应答能力。 4．药物 长期应用免疫抑制剂、抗肿瘤药物和某些抗生素均可抑制免疫功能。 5．其它 如电离辐射、手术、创伤、脾切除等均可引起免疫功能低下。 （二） 获得性免疫缺陷综合征 获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）即艾滋病，是 由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染引起的一组综合征，其特 点为严重的细胞免疫缺陷、机会性感染、恶性肿瘤及神经系统损害。该病自 1981 年在美国 首次发现以来，全球感染人数不断上升，蔓延范围越来越广，至今尚无有效疗法，已成为全 球人类最棘手的疾病之一。 1．病原学 HIV 属逆转录病毒科慢病毒属。分 HIV-1 和 HIV-2 两型，HIV-1 为全球 AIDS 的主要病原。HIV 由病毒核心和外膜组成，外膜上嵌有病毒编码的刺突状结构的糖蛋白，其 中 gp120 和 gp41 与 HIV 侵入宿主细胞有关。HIV 在体内增殖速度快，且容易发生变异，因 此容易逃避宿主免疫系统的作用。 2．致病机制 HIV 主要侵犯 CD4 ﹢ T 细胞，此外，表达 CD4 分子的单核-吞噬细胞和神经 胶质细胞也是其重要的靶细胞。HIV 通过 gp120 与细胞表面的 CD4 分子高亲和性结合，同时 也与表达在靶细胞表面的趋化因子受体（CXCR4 和 CXCR5）结合，再由 gp41 介导病毒包膜与 细胞膜融合，使病毒得以进入细胞，并在细胞内大量复制，最终导致细胞死亡。 3．免疫学特征与临床特点 AIDS 的主要免疫学特征是①CD4 ﹢ T 细胞数量显著减少、功 能严重障碍，CD4 ﹢ /CD8 ﹢比例倒置，低于 0.5 以下；②Th1 细胞与 Th2 细胞平衡失调，在感染 的无症状阶段以 Th1 细胞占优势，分泌 IL-2 刺激 CD4﹢ T 细胞增殖，至 AIDS 期则以 Th2 细胞 占优势，分泌 IL-4 和 IL-10 抑制 Th1 细胞分泌 IL-2，从而削弱 CTL 的细胞毒效应。③抗原 呈递细胞功能降低，HIV 感染巨噬细胞和树突状细胞后，可损伤其抗原处理和呈递能力，但 不易杀死细胞，反而使之成为 HIV 的庇护所，成为晚期 AIDS 患者血中高水平病毒的主要来 源。④B 细胞功能异常，表现为多克隆激活、高 Ig 血症和产生多种自身抗体。这是由于 gp120 属超抗原，能激活多克隆 B 细胞所致。多数 HIV 感染者初期无症状或仅表现为流感样症状， 潜伏期一般为 6 个月至 4-5 年，随后可出现 AIDS 相关症候群，包括持续发热、体重减轻、 腹泻、全身淋巴结肿大等，进一步发展为典型的 AIDS，出现三大症状①机会性感染：是 AIDS
病人死亡的主要原因。常见的引起机会感染的病原体是卡氏肺囊虫和白色念珠菌，其他有巨 细胞病毒、带状疱疹病毒、隐球菌和鼠弓型虫等：②恶性肿瘤：AIDS患者易伴发Kaposio 肉瘤和恶性淋巴瘤，也是AIDS病人常见的死亡原因：③神经系统损害：约6O%的AIDS病人 出现AIDS痴呆症。 第四节免疫缺陷病检验 laboratory test of immunodeficiency disease 免疫缺陷病的病因及临床表现多种多样，因此其检测也是多方面、综合性的，主要涉及 体液免疫、细胞免疫、补体和吞噬细胞等方面的检测，除了采用免疫学方法、分子生物学方 法外，一些常规的和特殊的检测手段，如血液检查、胸腺、皮肤、淋巴结活检等对确诊和明 确分型也极为重要。 一、B细胞缺陷病的检测 (一)血清Ig的测定 Ig测定方法很多，IgG、IgM和IgA可采用单向免疫扩散法和免疫浊度法：IgD和IgE 由于含量甚微，可采用RIA和ELISA等技术测定；IgG亚类可用ELISA和免疫电泳法测定。 判断体液免疫缺陷病时应该注意的是：①患者多为婴幼儿，应注意其Ig生理水平及变 化规律；②Ig总量的生理范围宽，各种检测方法测得的数值差异较大，因此，对于Ig水平 低于正常值下限者，应在一段时间内反复测定，才能判断其有无体液免疫缺陷。 (二)同种血型凝集素的测定 同种血型凝集素，即AB0血型抗体，是出生后对红细胞A物质或B物质的抗体应答，因 此检测同种血型凝集素滴度是判定体液免疫应答能力的简单而有效的方法。通常，除婴儿和 AB血型外，其它所有人均有1：8（抗A)或1：4（抗B)或更高的天然抗体滴度，这种天 然抗体属IgM。对Bruton症、SCID和选择性IgM缺陷症可用此法进行判定。 (三)特异性抗体产生能力测定 正常人接种疫苗或菌苗后5~7天可产生特异性抗体(IgM),若再次免疫会使抗体滴度 更高(IgG)。因此，在接种疫苗后检测抗体产生情况也是判断体液免疫缺陷的一种有效方法。 常用的抗原为伤寒菌苗和白喉类毒素，可在注射后2~4周测定抗体的滴度，了解抗体的反 应性。 (四)噬菌体试验
病人死亡的主要原因。常见的引起机会感染的病原体是卡氏肺囊虫和白色念珠菌，其他有巨 细胞病毒、带状疱疹病毒、隐球菌和鼠弓型虫等；②恶性肿瘤：AIDS 患者易伴发 Kaposio 肉瘤和恶性淋巴瘤，也是 AIDS 病人常见的死亡原因；③神经系统损害：约 60%的 AIDS 病人 出现 AIDS 痴呆症。 第四节 免疫缺陷病检验 laboratory test of immunodeficiency disease 免疫缺陷病的病因及临床表现多种多样，因此其检测也是多方面、综合性的，主要涉及 体液免疫、细胞免疫、补体和吞噬细胞等方面的检测，除了采用免疫学方法、分子生物学方 法外，一些常规的和特殊的检测手段，如血液检查、胸腺、皮肤、淋巴结活检等对确诊和明 确分型也极为重要。 一、B 细胞缺陷病的检测 （一）血清 Ig 的测定 Ig 测定方法很多，IgG、IgM 和 IgA 可采用单向免疫扩散法和免疫浊度法；IgD 和 IgE 由于含量甚微，可采用 RIA 和 ELISA 等技术测定；IgG 亚类可用 ELISA 和免疫电泳法测定。 判断体液免疫缺陷病时应该注意的是：①患者多为婴幼儿，应注意其 Ig 生理水平及变 化规律；②Ig 总量的生理范围宽，各种检测方法测得的数值差异较大，因此，对于 Ig 水平 低于正常值下限者，应在一段时间内反复测定，才能判断其有无体液免疫缺陷。 （二）同种血型凝集素的测定 同种血型凝集素，即 ABO 血型抗体，是出生后对红细胞 A 物质或 B 物质的抗体应答，因 此检测同种血型凝集素滴度是判定体液免疫应答能力的简单而有效的方法。通常，除婴儿和 AB 血型外，其它所有人均有 1：8（抗 A）或 1：4（抗 B）或更高的天然抗体滴度，这种天 然抗体属 IgM。对 Bruton 症、SCID 和选择性 IgM 缺陷症可用此法进行判定。 （三） 特异性抗体产生能力测定 正常人接种疫苗或菌苗后 5～7 天可产生特异性抗体（IgM），若再次免疫会使抗体滴度 更高（IgG）。因此，在接种疫苗后检测抗体产生情况也是判断体液免疫缺陷的一种有效方法。 常用的抗原为伤寒菌苗和白喉类毒素，可在注射后 2～4 周测定抗体的滴度，了解抗体的反 应性。 （四） 噬菌体试验
人体清除噬菌体的能力被认为是目前观察抗体应答能力的最敏感的指标之一。正常人甚 至新生儿，均可在注入噬菌体后5天内将其全部清除：而抗体形成缺陷者，清除噬菌体的时 间明显延长。 (五)B细胞表面膜免疫球蛋白(SmIg)的检测 SmIg是B细胞最具特征性的表面标志。检测SIg不但可以测算B细胞的数量，还可根 据SmIg的类别判断B细胞的成熟情况。所有体液免疫缺陷者都有不同程度的B细胞数量或 成熟比例方面的异常。 (六)CD抗原检测 B细胞表面存在着CD10、CD19、CD20、CD22等抗原。CD10只出现在前B细胞，CD19、 CD20从原始至成熟的B细胞都存在，而CD22只在成熟B细胞表达。故检测这些B细胞标志 可了解B细胞数量、亚型和分化情况。 二、T细胞缺陷病的检测 (一)皮肤试验 皮肤试验显示有迟发型超敏反应(DTH)能力，就表明受试者细胞免疫功能是完善的。 常用的皮试抗原是易于在自然环境中接触而致敏的物质，包括结核菌素、白色念珠菌素、毛 发菌素、链激酶-链道酶(SK-SD)和腮腺炎病毒等。为避免个体差异、接触某种抗原的有无 或多少、试剂本身质量和操作误差等因素影响，应该几种抗原同时试验，凡3种以上抗原皮 试阳性者为正常，少于2种阳性或在48h反应直径小于10mm,则提示免疫缺陷或反应性降 低。但2岁以内儿童可能因未曾致敏而出现阴性反应，因此判断时只要有一种抗原皮试阳性， 即可说明T细胞功能正常。 (二)T细胞及其亚群检测 通常应用CD系统单克隆抗体，使用荧光抗体技术或流式细胞仪对T细胞总数和亚群进 行检测。最常检测的CD标志为CD3、CD4、CD8、CD25等。 (三)T细胞功能检测 通常使用PHA刺激淋巴细胞的增殖、转化试验来判断T细胞的功能。T细胞缺陷患者存 在着与免疫受损程度一致的增殖应答低下，甚至消失现象。新生儿出生后不久即可表现出对 PHA的反应性，因而出生一周后若出现PHA刺激反应，即可排除严重细胞免疫缺陷的可能。 三、吞噬细胞缺陷病的检测 (一)白细胞计数
人体清除噬菌体的能力被认为是目前观察抗体应答能力的最敏感的指标之一。正常人甚 至新生儿，均可在注入噬菌体后 5 天内将其全部清除；而抗体形成缺陷者，清除噬菌体的时 间明显延长。 （五） B 细胞表面膜免疫球蛋白（SmIg）的检测 SmIg 是 B 细胞最具特征性的表面标志。检测 SmIg 不但可以测算 B 细胞的数量，还可根 据 SmIg 的类别判断 B 细胞的成熟情况。所有体液免疫缺陷者都有不同程度的 B 细胞数量或 成熟比例方面的异常。 （六） CD 抗原检测 B 细胞表面存在着 CD10、CD19、CD20、CD22 等抗原。CD10 只出现在前 B 细胞，CD19、 CD20 从原始至成熟的 B 细胞都存在，而 CD22 只在成熟 B 细胞表达。故检测这些 B 细胞标志 可了解 B 细胞数量、亚型和分化情况。 二、T 细胞缺陷病的检测 （一） 皮肤试验 皮肤试验显示有迟发型超敏反应（DTH）能力，就表明受试者细胞免疫功能是完善的。 常用的皮试抗原是易于在自然环境中接触而致敏的物质，包括结核菌素、白色念珠菌素、毛 发菌素、链激酶-链道酶（SK-SD）和腮腺炎病毒等。为避免个体差异、接触某种抗原的有无 或多少、试剂本身质量和操作误差等因素影响，应该几种抗原同时试验，凡 3 种以上抗原皮 试阳性者为正常，少于 2 种阳性或在 48h 反应直径小于 10mm，则提示免疫缺陷或反应性降 低。但 2 岁以内儿童可能因未曾致敏而出现阴性反应，因此判断时只要有一种抗原皮试阳性， 即可说明 T 细胞功能正常。 （二） T 细胞及其亚群检测 通常应用 CD 系统单克隆抗体，使用荧光抗体技术或流式细胞仪对 T 细胞总数和亚群进 行检测。最常检测的 CD 标志为 CD3、CD4、CD8、CD25 等。 （三） T 细胞功能检测 通常使用 PHA 刺激淋巴细胞的增殖、转化试验来判断 T 细胞的功能。T 细胞缺陷患者存 在着与免疫受损程度一致的增殖应答低下，甚至消失现象。新生儿出生后不久即可表现出对 PHA 的反应性，因而出生一周后若出现 PHA 刺激反应，即可排除严重细胞免疫缺陷的可能。 三、吞噬细胞缺陷病的检测 （一） 白细胞计数
当儿童外周血中性粒细胞<1.5×10/几，婴儿<1.0×10/L时，若能排除外因的影响，就 应考虑遗传因素的作用。 (二)趋化功能检测 如Boyden小室法。用于判断白细胞的趋化功能，对于懒白细胞病、家族性白细胞趋化 缺陷症等有诊断价值。 (三)吞噬和杀伤试验 是一种经典的免疫学试验。此法将白细胞悬液与一定量的细菌或胶乳粒子温育一定时间 后，取样涂片、染色、镜检。可根据其吞噬和杀菌情况判断白细胞的功能。如慢性肉芽肿病 患者由于吞噬细胞缺少过氧化物酶而无法杀菌，故其吞噬率基本正常，但杀菌率显著降低。 (四)NBT还原试验 是一种简便、敏感的检测吞噬细胞还原杀伤能力的定性试验。可用于检测儿童慢性肉芽 肿病和严重的6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症。正常参考值为5%~10%。 (五)黏附分子检测 用单克隆抗体检测细胞表面的黏附分子（如CD18、CD116、CD11c、CD621等），可 更精确的研究吞噬细胞功能。 四、补体系统缺陷病的检测 补体系统的检测包括总补体活性和单个组分的测定。补体缺陷涉及面广，牵涉两条激活 途径近20种组分，故分析极为困难。不过一般认为CH50、C1q、C4、C3和B因子等几项检 测可大致反应补体缺陷的情况，对遗传性血管神经性水肿患者必须检测C1抑制剂才能最终 确诊。 五、基因诊断 采用分子生物学手段，对一些原发性免疫缺陷病的染色体DNA进行序列分析，可发现基 因突变或缺损的部位，从而为各种原发性免疫缺陷病的诊断、治疗提供了新的途径。 一些原发性免疫缺陷病的基因突变位点见表31-2。 表31-2原发性免疫缺陷病的基因突变位点 疾病 突变基因 X-SCID Xq13.1~13.3 XLA Xq21.3 XLHM Xq26.327.1
当儿童外周血中性粒细胞＜1.5×109 /L,婴儿＜1.0×109 /L 时,若能排除外因的影响,就 应考虑遗传因素的作用。 （二） 趋化功能检测 如 Boyden 小室法。用于判断白细胞的趋化功能，对于懒白细胞病、家族性白细胞趋化 缺陷症等有诊断价值。 （三） 吞噬和杀伤试验 是一种经典的免疫学试验。此法将白细胞悬液与一定量的细菌或胶乳粒子温育一定时间 后，取样涂片、染色、镜检。可根据其吞噬和杀菌情况判断白细胞的功能。如慢性肉芽肿病 患者由于吞噬细胞缺少过氧化物酶而无法杀菌，故其吞噬率基本正常 ，但杀菌率显著降低。 （四） NBT 还原试验 是一种简便、敏感的检测吞噬细胞还原杀伤能力的定性试验。可用于检测儿童慢性肉芽 肿病和严重的 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症。正常参考值为 5%～10%。 （五） 黏附分子检测 用单克隆抗体检测细胞表面的黏附分子（如 CD18、CD116、CD11c、CD621 等），可 更精确的研究吞噬细胞功能。 四、补体系统缺陷病的检测 补体系统的检测包括总补体活性和单个组分的测定。补体缺陷涉及面广，牵涉两条激活 途径近 20 种组分，故分析极为困难。不过一般认为 CH50、C1q、C4、C3 和 B 因子等几项检 测可大致反应补体缺陷的情况，对遗传性血管神经性水肿患者必须检测 C1 抑制剂才能最终 确诊。 五、基因诊断 采用分子生物学手段，对一些原发性免疫缺陷病的染色体 DNA 进行序列分析，可发现基 因突变或缺损的部位，从而为各种原发性免疫缺陷病的诊断、治疗提供了新的途径。 一些原发性免疫缺陷病的基因突变位点见表 31-2。 表 31-2 原发性免疫缺陷病的基因突变位点 疾病 突变基因 X-SCID Xq13.1～13.3 XLA Xq21.3 XLHM Xq26.3～27.1