@泰山医学院 省级精品课程申报 实验指导 实验采取每组2人制，在专门的实验指导老师指导下完成实验操作。学生在实验 前后需撰写实验预习报告、实验记录和实验拟告：由任课老师对实验报告进行批改并 对学生讲解。实验课程结束后实行考试制度，对每名学生进行单独实验操作技能考试， 计入期终考试成绩 药物化学实验采用药物化学教研室主编《药物化学实验讲义》教材。 实验课实验项目表 实验1：葡萄糖酸锌制备 6学时 实验2：扑热息痛的制备 6学时 实验3：显微熔点测定仪的使用 6学时 实验4：5-氨基水杨酸钠水溶液稳定性实验 实验5：正交实验法在药物合成中的应用（一） 6学时 实验6：正交实验法在药物合成中的应用（二） 6学时 实验7：正交实验法在药物合成中的应用（三） 6学时 实验8：正交实验法在药物合成中的应用（四） 6学时 实验9：硝苯地平的制备 6学时 实验10：实验考试 6学时 正交试验内容安排： 正交实验法在药物合成中的应用（一）主要讲解文献查阅方法，正交试验的原理、应用方 法和利用L,(3)确定的下次实验项目内容： 正交实验法在药物合成中的应用（二）主要内容是学生按照前一次设计的实验方案进行实 验操作： 正交实验法在药物合成中的应用（三）教学内容是讲解正交实验数据处理原理、方法，以 学生的实验数据为例，进行实验数据处理，利用L:(2)确定进一步优化的工艺条件：讲解本 科毕业论文写作格式和方法： 正交实验法在药物合成中的应用（四）教学内容是按照上次L:(2)确定的工艺条件进行 试验： 最后要求学生完成对二次试验数据处理，查阅文献，在四周内完成一篇类似毕业论文形式 的论文写作。 实验一葡萄糖酸锌的制备
@泰山医学院 省级精品课程申报 一、实验目的： 1.学握葡萄糖酸锌的制备方法 2.掌握常压蒸馏操作 二、实验原理 实验室用葡萄糖酸与等摩尔的氧化锌发生如下反应来制备葡萄糖酸锌，其反应式如下： 2 CH2OH (CHOH)COOH +Zno- CH2OH CHOH )4 COOH Zn +H20 MW: 196 81.8 455.8 投料比（摩尔比）：2：1.2 三、实验步骤： 1.合成： 在100mL四口烧瓶安装好机械搅拌、温度计、冷凝管：向烧瓶中加入葡萄糖酸21.6g (0.110mol),水70ml,开启搅拌，升温至60度，测定PH值：分批加入称量好的5.4g(0.066mo1) 氧化锌（约20min),加完后，继续搅拌30min,测定PH,用少量的葡萄糖酸调节PH值到6.0 左右：继续反应10min后，趁热过滤除去不溶性杂志：滤液重新倒入100mL四口烧瓶中，装 置为蒸馏状态，蒸出水20g:将装置改为回流状态，向剩余物中10ml95%乙醇，降温至50度 将反应液倒入250ml少杯中，搅拌条件下用冰水降温至5-7度，过滤，干燥的粗品。 2.重结晶： 将湘品加蒸馏水10ml,加热(90℃)至溶解，趁热抽滤，滤液冷至室温，加10ml95%乙醇，充分搅 拌后，即得精品，在50℃烘干. 四、注意事项 葡萄糖酸和氧化锌反应的PH值需调节好，终点PH值在6左右。 五、思考题 1.制备葡萄糖酸锌的原理是什么 2.在沉淀与结晶葡萄糖酸锌时，都加入95%乙醇，其作用是什么 实验二、扑热息痛的制备 扑热息痛，即对乙酰氨基酚，白色结品或结晶粉末，味微苦，熔点168℃~171℃，易溶于 乙醇、丙刚和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯 本品为解热镇痛药，其解热作用与阿司匹林相似，但镇痛作用较弱。用于解热，减轻中度
网泰山医学院 省级精品课程申报 疼痛如关节痛、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、感冒及流感。 一、 目的要求： 1、了解对氨基酚的氨基选择性乙酰化而保留酚羟基的方法。 2、掌握易被氧化产品合成过程中的抗氧化方法。 3、进一步认识和学握显微熔点测定仪的工作原理和操作方法，并利用其测定产品熔点。 二、基本原理： 用计算量的醋酐与对氨基酚在水中反应，可迅速完成N乙酰化而保留酚羟基。 反应式： NHCOCH CH3COOH 副反应： 常用的乙酰化剂有醋酸、醋酐、乙酰氯等。乙酰氯的活性较高但选择性较差，而醋酸与反 应物生成的水分子抑制了反应的进行程度，所表现出的活性太低，相对而言醋酐是一种良好的 乙酰化剂，既有较高的活性，又有良好的选择性。 三、提高产率的方法措施 1、酰化反应中加水的目的是进行选择性酰化氨基而非羟基，若以醋酸代替醋酐，则反应温 度高，时间长，副反应多，产品质量差。 2、加亚硫酸氢钠可有效防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但浓度不宜太高，否则会影响产品 质量（亚硫酸氢钠残留超过药典标准）。 3、精心操作，避免物料转移过程中不必要的料液损失。 四、实验步骤： 1、乙酰化 在安装好电动搅拌器、温度计的250ml四口圆底烧瓶中加入对氨基酚10.9g,水60ml,加 入10%亚硫酸氢钠1ml,开启搅拌，用滴液漏斗滴加醋酐10.9g,滴加时间约8min。升温至90℃， 维持此温度并继续搅拌40min,反应物冷却至0-5℃，将析出的结晶抽滤，10ml冷水洗涤两次 滤饼为湘品对乙酰氨基酚13.9g。 2、精制： 在100ml三口园底烧瓶中加入粗品13.9g、水35ml、加入10%亚硫酸氢钠1ml,活性炭1g (视粗品颜色深浅可增减)，升温至全溶，继续加热至沸腾并回流10mim,热滤，滤液冷却至
@泰山医学院 省级精品课程申报 0-5℃。将析出的结晶抽滤，滤饼于80℃干燥2h,即得产品对乙酰氨基酚11.15g 3、熔点测定 用X5显微熔点测定仪测定干燥的对乙酰氨基酚产品。 思考题： 1、试比较冰醋酸、醋酐、乙酰氯三种乙酰化剂的优缺点 2、精制过程选水做溶剂有哪些必要条件？应注意哪些操作上的问题？ 实验三、仪器法测定有机化合物的熔点 一、目的要求： 1、了解X5数字显微熔点仪的基本结构和原理 2、学习使用显微熔点测定仪测定有机化合物的熔点 二、 实验方法： 1、熔点仪的结构和原理 显微熔点测定仪是一种专门用干晶体观察和测定晶体熔点的仪器，它利用安装在热台里的 加热丝使热台加热，再通过热台将热量传递给样品，加热速率通过电压调节来实现连续均匀的 变化，晶体在加热状态下的形变、色变及物体三态转化等物理变化情况可通过设在热台上方的 双目显微镜进行详细的观察。 仪器法测定熔点比B型管测定法具有以下优点： 1)升温迅速，样品测定快。 2)数据精确，可达到0.1℃。 3)样品的固波变化易于观测。 4)样品需要量少于0.1mg。 5)测温范围广（室温320℃）. 6)升温速度平稳，连续五级可调。 X-5数字显微熔点仪由加热部分（热台），观测部分（显微镜）和控制部分（仪表显示和温 度调节钮)组成 2、测定方法 1)安装仪器。 2)淮备样品。将自制的干燥的乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚分别置于干净的研钵中研细，分别 将少量的样品置于载玻片的中央，小心盖上盖玻片，轻轻压紧
网泰山医学院 省级精品课程申报 3)调节焦距。将样品载玻片置于热台中央，打开照明灯管，用升降手轮和调焦手轮反复调节直 至样品在视野中最清楚。 4)样品测定。打开电源开关，将电压适当调高使热台加热升温，当温度显示与样品的纯品熔点 相差20℃左右时，将电压调低，并借助微调旋钮控制升温速率2℃-3℃/mi,越接近纯品熔 点越控制较低的升温速率，同时注意观察品体的形变情况。当晶体开始熔化时记下此时的温 度值，当晶体完全熔化时记下此时的温度值2，样品的熔程为-2。 i,将电压调至最低，用镊子将样品载玻片取下，将散热器置于热台上，待温度显示已下降至与 样品的纯品熔点相差20℃左右时，将第二个样品置于热台上进行第二次测定。 ⅱ，共测试3个样品，取后两个样品熔程的平均值作为最总终结果 测定完毕，将电源关闭，清洗载玻片。载玻片须用乙醇浸泡12.小时，然后水洗干净，并烘 干，备用。 )注意事项 i样品必须干燥。 ⅱ.样品必须研细。 i,升温速率要先快后慢。 ⅳ防止热台烫伤 思考题： 1.仪器法测定熔点比B型管测定法具有的优点有哪些？ 2.什么是熔程，样品的纯度提高其熔程是变大还是变小，为什么？ 实验四对氨基水杨酸钠水溶液稳定性实验 对氨基水杨酸钠(PAS-Na)用于治疗各种结核病，尤适用于肠结核、骨结核及渗出性肺结 核的治疗。 一实验目的： 通过本实验，加強对实验中防止药物氧化重要性的认识
@泰山医学院 省级精品课程申报 化学结构式： H2 Ho OH 性状：白色或银灰色结晶性粉末，熔点142-145℃，难溶于水及氯仿，溶于乙醇及乙醚，几 乎不溶于苯。 二。实验原理： 对氨基水杨酸钠盐水溶液很不稳定，易被氧化，遇光热颜色渐变深。在铜离子存在下，加 速氧化。如有抗氧剂或金属络合剂存在，可有效的防止氧化。用分光光度计测定其吸光度值可 看出其变化程度。 三。试液配制： 分别取硫代硫酸钠82.5克，硫酸铜200毫克，EDTA-Na250毫克，双氧水50毫升，分别用 蒸馏水溶解后定容到250毫升备用。 称取对氨基水杨酸250毫克，加水10毫升，氢氧化钠200毫克颅溶，然后用蒸馏水定容至 1000毫升，容量瓶外包裹黑布于暗处存放备用。 四。实验步骤： 1、取试管5支，编号，各加入PAS-Na溶液10ml. 4、5号试管加入EDTA试液20滴。 2、3号试管加入Na2S20s试液20滴 3、4、5号试管分别加入CuS0试液6滴。 5、除1号外，各试管分别加入双氧水12滴。 6、各试管用蒸馏水稀释至一致刻度， 7、所有试管同时置入90℃水浴中，记录置入时间，维持此温度，热贮30分钟，冷却至 至室温，用分光光度计在440nm处测定各样品的透光率。 思考题： 1、药物被氧化着色与哪些因素有关，如何采取措施防止药物氧化？
网泰山医学院 省级精品课程申报 2、PAS-Na氧化后生成何物？写出反应式。 3、3号试管样品与其它样品相比较结果有何不同，为什么？ 实验五、正交实验法在药物合成中的应用 一、前言 正交实验设计最早是由英国人费歇尔(R.A.Fisher)带头发展起来的，并首先应用到农业生 产中。第二次世界大战后，其基本技术被引进到日本，发展成为科技开发、质量管理的主要方 法之一。以日本学者田口玄一教授为首的一批研究工作者，开发了各种正交表的应用技巧和分 析方法，使费歇尔用于农业试验的方法获得了改造和新。 正交实验法的推广应用是一项经济效益十分领先的工作，多因素实验要考虑的范围很广， 许多事例表明：不用正交法难度很大，做了几百次实验效果还是不满意：用了正交法大约二十 次实验就能找到优良的生产条件，用不用这个工具，在效果上往往相差很悬殊。 在国外正交法对日本经济的发展作出了很大贡献，早在上世纪五十年代己是众所周知的事 实。今天正交法已成为日本企业养人士、工程师、研究人员和管理人员所必备的一种通用技术， 成为日本工程师的共同语言的一部分。在日本据说如果没有实验设计这方面知识的话，只能算 半个工程师。三四十年来世界各国的经济发展速度公认日本最快，有一派学者认为一个主要的 决定性因素在于正交法的推广应用。 二、正交表的使用 1.认识一下正交表 正交表是已经做好的规格化的表，是正交实验法的基本工具，具有良好的均衡搭配性，经 常用到的正交表如下： 概念 因素：对实验结果有影响的生产原料及工艺条件称为因素。 位级：每种因素在实验中要考察的不同用量及不同状态称为位级。 L4(23)表 4表示4个实验即4个横列，3表示3个因素即3个纵列，2表示每个实验有2个位级 、列号 1(A) 2(B) 3(C) 试验号
@泰山医学院 省级精品课程申报 1 1 1 2 3 1 2 2 4 1 特点： (1)每纵列两个1和两个2。 (2)任意两个纵列，其横方向形成的四个数对中(1,1)(1,2)(2,1)(2,2)各出现一次， 也就是说对任意两个纵列数码1,2间的搭配是均衡的。 Lg(2)表 8表示8个实验即8个横列，7表示7个因素即7个纵列，2表示每个实验有2个位级 列号 (A)2(B)3(C)4(D)5(E)6(F)7(G 试验号 1 1 1 2 2 1 2 1 2 1 2 2 2 4 2 2 2 1 6 1 1 2 2 > 8 2 特点： (1)每纵列4个1和4个2 (2)任意两个纵列，其横方向形成的四个数对中(1,1)(1,2)(2,1)(2,2)各出现2 次，也就是说对任意两个纵列数码1,2间的搭配是均衡的。 Lo (3) 9表示9个实验即9个横列，4表示4个因素即4个纵列，3表示每个实验有3个位级。 特点：(1)每纵列3个1、3个2、3个3。 (2)任意两个纵列，其横方向形成的四个数对中(1,1)(1,2)(1,3)(2,1)(2,2》
网泰山医学院 省级精品课程申报 (2,3)(3,1)(3,2)(3,3)各出现1次，也就是说对任意两个纵列数码1,2,3间的搭配 是均衡的。 “均衡搭配”是正交表的特点，也是正交性的含义。 列号 1(A) 2(B) 3(C)4(D) 试验号 1 1 3 2 2 1 5 2 2 3 6 2 8 2 9 3 2、正交表的使用方法以L。(3)表为例1 (1)调因素、选位级，绘制因素位级表 、因素 B D 位级 位级1 位级2 位级3 (2)确定实验方案 列 实验 1(A)2(B)3(C)4(D) 试验号 结果 1 1 3 2 3
泰山医学院 shan Medical Cniversity 省级精品课程申报 4 5 6 3 2 7 1 8 9 3 3 1=位级1 三次之和 Ⅱ=位级 1三次之和 -位级 1三次之和 极差R=I、Ⅱ、 Ⅲ中大数小数 ①因素顺序上列 ②位级对号入座 ③列出实验条件 (3)实验结果的分析 ①直接看，可靠又冒尖 正交表中的9个实验结果，其数值高低有差距，较好的实验条件一目了然，而这些实验结 果都是通过实验得到的，因此是可靠的，此时如果生产急需或科研条件有限的话，可将这9个 实验中较好的条件作为第一阶段成果交付应用。 ②算一算，有效待检验 位级和的意思表达：位级和数值越大，表明此因素所对应的位级条件在3个位级条件中越 重要，反之越次要。 极差的意思表达：级差数值越大，表明此因素越重要，反之越次要。根据级差大小可将4 个因素按对实验结果的影响重要性排序。 划趋势图：（对多位级正交实验可考察位级的变化趋势，以展望更好的位级，而对二位级正 交实验只能进行简单比较) 直接看与算一算的关系：直接看的好条件是经过实验得出的，因此是比较可靠的。本例有