·1768· 中蓁材Journal of Chinese Medicinal Materials 第38卷第8期2015年8月 萝卜硫素抗癌机理研究进展 李小冬'，郭贝贝2，杨英士'，李杰，李雪飞，谈满良'，来连军2 (1.浙江大学苏州工业技术研究院，江苏苏州215163：2.浙江大学药学院，浙江杭州310027) 摘要十字花科植物含有的异硫氰酸盐(TCs)具有很强的抗癌活性，萝卜硫素(SFN)是TCs中最主要的有效 成分。由于SFN对癌细胞具有多重分子水平上的调控作用而被引发广泛的研究。研究表明，SN能够通过对细胞 癌变的前期阶段的调控，诱导癌细胞凋亡、静胞效应，抑制癌细胞血管形成，阻止癌细胞恶化和抑制癌细胞转移扩 散等方式有效预防和治疗癌症。S、是目前少数的可以通过膳食摄入就能有效预防癌症的化学物质，极具应用前 景。 关键词萝卜疏素；异硫氰酸盐：抗癌机理：调控；细胞调亡 中图分类号：R285.5文献标识码：A文章编号：1001-4454(2015)08176804 D0:10.13863/i.issn1001-4454.2015.08.051 目前癌症是世界上高发病率和高致死率的疾病 之一，尤其老年人癌症正逐渐地演变成第一大导致 胞 节地4e醒> 死亡的原因，每年全球由于癌症死亡的人数达到了 SEN 适节se山醒> 保护DyA> 1000万以上。癌症的产生跟许多因素有关，从微观 入侵和转移 角度分析，癌症的诱发是通过表观遗传变异的多级 绀散湘→ 细胞 启动 白找在啦> 分子水平的变化过程来实现的，期间伴随着细胞增 细胞 阻止血誉皮> ■州断鞋胞因朋一> 殖、细胞调亡、细胞分化和细胞衰老等生理现象。 SFN 止咆瑤 前盛 化学预防癌症是近些年来较为热门的话题，科 细胞 演变阶设 和胞 学家不断的探究天然和合成药物用于抑制和阻止癌 细胞恶化。研究的目标主要是通过化学预防的手段 来降低癌症的发病率。这些化学预防药物要满足对 图1萝卜硫素在细胞癌变各阶段中的调节方式 人体无毒副作用，同时还要能够有效的抑制致癌路 制进行控制)。SFN可调节不同cyochrome P450 径中的一些关键节点。异硫氰酸盐(TCs)是从十 (CYP)基因的表达和功能，在人类肝细胞中SFN能 字花科植物（如球芽甘蓝、西兰花、花椰菜和卷心菜 够减少CYP3A4的mRNA水平，从而降低CYP3A4 等)中发现的一种天然产物，它能调节致癌路径中 的活性。在另一组丙酮诱导小鼠肝脏微粒体的实验 的多种目标来实现对癌症的抵抗，萝卜硫素 中，SFN同样表现为对CYP2E1的竞争性抑制，其酶 (SFN)是ITCs中抗癌活性最强的一种单体。SFN 的K,值为(37.0±4.5)μm。然而SFN对CYP1A2 可通过膳食补充的方式从十字花科食物中获取，从 却没有影响。所以SFN扮演了一种能够抑制phase 而实现了化学预防中食防的可行性和有效性，。 I酶活性的物质，具有很强的开发潜质。 本文重点对SFN的抗癌机理进行综述，以癌细 PhaseⅡ酶是生物转换过程中重要的代谢酶， 胞形成和发展的过程（如图1）为主线，系统的阐述 能够催化多种内源性和外源性的代谢产物同体内的 了SFN通过对细胞癌变的不同阶段的调控，诱导癌 一些成分结合然后被排泄出体外4，。phaseⅡ酶有 细胞调亡、静胞效应，抑制癌细胞血管形成，阻止癌 许多种，其中谷胱甘肽硫转移酶(GST)和醌还原酶 细胞恶化和抑制癌细胞转移扩散等方式有效预防和 (RQ)是其中重要的两种，它们参与机体的癌症、氧 治疗癌症。 化应激和解毒等生理过程。研究表明SFN能够对 1SFN对癌变初期的调控 多种细胞系中的phaseⅡ进行响应，如在人类的 1.1阻断phase I和phaseⅡ酶研究表明Phase HepG,细胞系中，SFN能够诱导UDP-glucuronosyl转 酶在化学致癌过程中起关键性的作用，因此，寻找到 移酶(GAT)1A1和GSTA1的mRNA上调，同时增 一种能够调节phase酶的表达或者其功能活性的化 强NQO1的活性5。体内研究表明SFN是一种 学物质就能对化学物质致癌过程中的一系列作用机 phaseⅡ酶诱导剂，给小鼠喂食SFN可增加小鼠肝 收稿日期：20141104 作者简介：李小冬(1985，顾士，研究方向：酶固定化、表面展示技术，天然产物化学：Tel:18501511977,E-mail::lixiaodongfy@126.com。 通讯作者：栾连军，Tcl:051266806861,E-mail:luanlj(@szzytech.com。 ?1994-2016 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
收稿日期: 2014-11-04 作者简介: 李小冬( 1985-) ，硕士，研究方向: 酶固定化、表面展示技术、天然产物化学; Tel: 18501511977，E-mail: lixiaodongfly@ 126. com。 * 通讯作者: 栾连军，Tel: 0512-66806861，E-mail: luanlj@ szzytech. com。 萝卜硫素抗癌机理研究进展 李小冬1 ，郭贝贝2 ，杨英士1 ，李 杰1 ，李雪飞1 ，谈满良1 ，栾连军1，2* ( 1. 浙江大学苏州工业技术研究院，江苏 苏州 215163; 2. 浙江大学药学院，浙江 杭州 310027) 摘要 十字花科植物含有的异硫氰酸盐( ITCs) 具有很强的抗癌活性，萝卜硫素( SFN) 是 ITCs 中最主要的有效 成分。由于 SFN 对癌细胞具有多重分子水平上的调控作用而被引发广泛的研究。研究表明，SFN 能够通过对细胞 癌变的前期阶段的调控，诱导癌细胞凋亡、静胞效应，抑制癌细胞血管形成，阻止癌细胞恶化和抑制癌细胞转移扩 散等方式有效预防和治疗癌症。SFN 是目前少数的可以通过膳食摄入就能有效预防癌症的化学物质，极具应用前 景。 关键词 萝卜硫素; 异硫氰酸盐; 抗癌机理; 调控; 细胞凋亡 中图分类号: Ｒ285. 5 文献标识码: A 文章编号: 1001-4454( 2015) 08-1768-04 DOI: 10. 13863 /j. issn1001-4454. 2015. 08. 051 目前癌症是世界上高发病率和高致死率的疾病 之一，尤其老年人癌症正逐渐地演变成第一大导致 死亡的原因，每年全球由于癌症死亡的人数达到了 1 000 万以上。癌症的产生跟许多因素有关，从微观 角度分析，癌症的诱发是通过表观遗传变异的多级 分子水平的变化过程来实现的，期间伴随着细胞增 殖、细胞凋亡、细胞分化和细胞衰老等生理现象。 化学预防癌症是近些年来较为热门的话题，科 学家不断的探究天然和合成药物用于抑制和阻止癌 细胞恶化。研究的目标主要是通过化学预防的手段 来降低癌症的发病率。这些化学预防药物要满足对 人体无毒副作用，同时还要能够有效的抑制致癌路 径中的一些关键节点。异硫氰酸盐( ITCs) 是从十 字花科植物( 如球芽甘蓝、西兰花、花椰菜和卷心菜 等) 中发现的一种天然产物，它能调节致癌路径中 的多种 目 标 来 实 现 对 癌 症 的 抵 抗〔1〕 ，萝 卜 硫 素 ( SFN) 是 ITCs 中抗癌活性最强的一种单体。SFN 可通过膳食补充的方式从十字花科食物中获取，从 而实现了化学预防中食防的可行性和有效性〔2〕 。 本文重点对 SFN 的抗癌机理进行综述，以癌细 胞形成和发展的过程( 如图 1) 为主线，系统的阐述 了 SFN 通过对细胞癌变的不同阶段的调控，诱导癌 细胞凋亡、静胞效应，抑制癌细胞血管形成，阻止癌 细胞恶化和抑制癌细胞转移扩散等方式有效预防和 治疗癌症。 1 SFN 对癌变初期的调控 1. 1 阻断 phase Ⅰ和 phase Ⅱ 酶 研究表明 Phase 酶在化学致癌过程中起关键性的作用，因此，寻找到 一种能够调节 phase 酶的表达或者其功能活性的化 学物质就能对化学物质致癌过程中的一系列作用机 图 1 萝卜硫素在细胞癌变各阶段中的调节方式 制进行 控 制〔3〕 。SFN 可调 节 不 同 cyochrome P450 ( CYP) 基因的表达和功能，在人类肝细胞中 SFN 能 够减少 CYP3A4 的 mＲNA 水平，从而降低 CYP3A4 的活性。在另一组丙酮诱导小鼠肝脏微粒体的实验 中，SFN 同样表现为对 CYP2E1 的竞争性抑制，其酶 的 Ki 值为( 37. 0 ± 4. 5) μm。然而 SFN 对 CYP1A2 却没有影响。所以 SFN 扮演了一种能够抑制 phase Ⅰ酶活性的物质，具有很强的开发潜质。 Phase Ⅱ酶是生物转换过程中重要的代谢酶， 能够催化多种内源性和外源性的代谢产物同体内的 一些成分结合然后被排泄出体外〔4〕 。phase Ⅱ酶有 许多种，其中谷胱甘肽硫转移酶( GST) 和醌还原酶 ( ＲQ) 是其中重要的两种，它们参与机体的癌症、氧 化应激和解毒等生理过程。研究表明 SFN 能够对 多种细胞系中的 phase Ⅱ进行响应，如在人类的 HepG2 细胞系中，SFN 能够诱导 UDP-glucuronosyl 转 移酶( GAT) 1A1 和 GST A1 的 mＲNA 上调，同时增 强 NQO1 的 活 性〔5〕 。体内 研 究 表 明 SFN 是 一 种 phase Ⅱ酶诱导剂，给小鼠喂食 SFN 可增加小鼠肝 · 8671 · Journal of Chinese Medicinal Materials 第 38 卷第 8 期 2015 年 8 月
中姜材Journal of Chinese Medicinal Materials第38卷第8期2015年8月 ·1769· 脏、结肠及胰腺中组织中GST和NQO1的活性6)。 SFN可将人前列腺癌PC3和DU145细胞、人 另外分子水平研究表明，SFN可通过存在于一些 结肠癌HCTH16和HT29细胞、小鼠乳腺癌F311细 phaseⅡ酶基因上游的共同抗氧化和亲电体增强子 胞和人乳腺癌MCF7细胞停止在细胞的G,/M 元件刺激酶的基因转录而诱导phaseⅡ酶。表1列 期1)。SFN诱导这些细胞停滞在G2/M期是通过 举了最近研究的一些SN在抗癌过程中调控的靶 多种途径实现的，例如SN调节细胞周期蛋白B1、 点7)。 Cdc25B和Cdc25C的减少同时增加CDK1中的TyTr- 表1 SFN抗癌机制中调控的相关靶点 15磷酸化而实现对前列腺癌PC3细胞周期的调 调节机制 分子靶点 水平/活性 阶段 控。 phase I酶CYPIA1 起始阶段 SFN在细胞周期调控过程中将癌细胞停滞在 CYP2BI/2 G,/M是主要的调控手段，同时这种停止调控同样 CYP3A4 也会发生在其他时期，如在调控人前列腺癌细胞时， CYP2E1 通过抑制CDK4的活性同时增加p21的表达，减少 phaseⅡ酶 GST + 细胞周期蛋白D1的表达来调控所有的癌细胞停滞 UGT 在G,期1s)。同样SFN也通过对细胞S期停滞进行 NQO1 调控，如SFN对人囊细胞UMUC的调控。 HOI 细胞凋亡 bax 促进阶段 2.2促细胞凋亡最近的研究表明SFN对细胞调 Caspases + 亡的促进作用不具有细胞专一性，其对不同的细胞 PARP 系也同样具有促进作用。SFN能通过调控如染色体 p21Cipl/wan 凝聚、跨质膜的磷脂酰丝氨酸易位和DNA的断裂等 IAP 方式引起诸如成神经管细胞瘤、前列腺癌、人骨髓瘤 细胞周期 Cyclin A 细胞系及B16F10黑色素瘤细胞等调亡168) Cyclin Bl X SFN能刺激内在和外在路径的多种靶点，对于 CDK4 - 其促进细胞调亡在分子水平上机制的研究己经有诸 CDC 25C \ 多报道，如维持Cdc2激酶保持激活状态9，激活半 Factor 4 × 胱天冬酶等前调亡基因的转录，阻断微管蛋白聚合， SMAR 1 + 血管生成 KDR 演变阶段 增加氧化应激2，降低细胞内抗氧化剂的水平，同 c-Myc 时减少核转录因子的信号通路等2”。另外也有一 HIF 些关于白血病细胞的研究表明，SFN能够通过增加 细胞转移 MMP-2 bax蛋白的表达水平来诱导细胞调亡。 TIMP2 p53是一种重要的肿瘤抑制基因，但p53在癌 注“+”表示增加或著者上升“一”表示减少或者下降 细胞中经常发生突变，然而SFN诱导的细胞调亡却 1.2保护DNA SFN能通过多种机制来抵消致癌 看上去没有依赖对这种基因的调控。SFN在诱导 化学物质对基因的毒害作用，从而保护DNA免受致 HT29细胞凋亡的实验中并没有改变35基因的表 突变化合物的损害1。例如杂环胺是与一些癌症 达水平m)。在对比SFN诱导野生型和敲除p35基 有关的物质，它与乳腺癌、前列腺癌及结肠癌等的形 因的HCTA16克隆的癌细胞凋亡的两组实验中， 成有直接关系，SFN能够作为一种强有效的DNA突 SFN均通过增加半胱天冬酶7和半胱天冬酶9的表 变抑制剂来阻断杂环胺诱导的DNA突变。 达水平来诱导细胞凋亡，这也从侧面反映了与p53 2SFN对癌变发展阶段的调控 基因没有明显的关系23) 2.1静胞效应及细胞周期SFN在一些已建立的 2.3诱导细胞自我吞噬SN还能诱导癌细胞的 细胞模型（如前列腺、结肠、乳腺和T细胞）中可调 自我吞噬，通过细胞自我吞噬死亡的方式来遏制对 节细胞周期，研究表明在一定剂量和充分的接触时 癌细胞的发展。SFN诱导自我吞噬主要是与自噬体 间下可将细胞停滞在G,、S或G2/M期H)。SFN 的微管结合蛋白1轻链3的上调加工以及补充有直 可通过对细胞周期蛋白的调节以及周期蛋白依赖性 接关系2a) 刺激酶(CDK)和CDK抑制剂的调节来实现对细胞 3SFN对癌细胞形成后的调控 周期的调节。 3.1阻止肿瘤细胞恶化尽管许多研究认为良性 ?1994-2016 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
脏、结肠及胰腺中组织中 GST 和 NQO1 的活性〔6〕 。 另外分子水平研究表明，SFN 可通过存在于一些 phase Ⅱ酶基因上游的共同抗氧化和亲电体增强子 元件刺激酶的基因转录而诱导 phase Ⅱ酶。表 1 列 举了最近研究的一些 SFN 在抗癌过程中调控的靶 点〔7-9〕 。 表 1 SFN 抗癌机制中调控的相关靶点 调节机制 分子靶点 水平/活性 阶段 phase Ⅰ酶 CYP1A1 － 起始阶段 CYP2B1 /2 － CYP3A4 － CYP2E1 － phase Ⅱ酶 GST + UGT + NQO1 + HO1 + 细胞凋亡 bax + 促进阶段 Caspases + PAＲP + p21Cip1 /Waf1 + IAP － 细胞周期 Cyclin A + Cyclin B1 + CDK4 － CDC 25C － Factor 4 + SMAＲ 1 + 血管生成 KDＲ － 演变阶段 c-Myc － HIF-1 － 细胞转移 MMP-2 － TIMP-2 － 注: “ + ”表示增加或者上升，“ － ”表示减少或者下降 1. 2 保护 DNA SFN 能通过多种机制来抵消致癌 化学物质对基因的毒害作用，从而保护 DNA 免受致 突变化合物的损害〔10〕 。例如杂环胺是与一些癌症 有关的物质，它与乳腺癌、前列腺癌及结肠癌等的形 成有直接关系，SFN 能够作为一种强有效的 DNA 突 变抑制剂来阻断杂环胺诱导的 DNA 突变。 2 SFN 对癌变发展阶段的调控 2. 1 静胞效应及细胞周期 SFN 在一些已建立的 细胞模型( 如前列腺、结肠、乳腺和 T 细胞) 中可调 节细胞周期，研究表明在一定剂量和充分的接触时 间下可将细胞停滞在 G1、S 或 G2 /M 期〔11-13〕 。SFN 可通过对细胞周期蛋白的调节以及周期蛋白依赖性 刺激酶( CDK) 和 CDK 抑制剂的调节来实现对细胞 周期的调节。 SFN 可将人前列腺癌 PC-3 和 DU-145 细胞、人 结肠癌 HCT-116 和 HT29 细胞、小鼠乳腺癌 F311 细 胞和 人 乳 腺 癌 MCF-7 细胞停止在细胞的 G2 /M 期〔14〕 。SFN 诱导这些细胞停滞在 G2 /M 期是通过 多种途径实现的，例如 SFN 调节细胞周期蛋白 B1、 Cdc25B 和 Cdc25C 的减少同时增加 CDK1 中的 Tyr- 15 磷酸化而实现对前列腺癌 PC-3 细胞周期的调 控。 SFN 在细胞周期调控过程中将癌细胞停滞在 G2 /M 是主要的调控手段，同时这种停止调控同样 也会发生在其他时期，如在调控人前列腺癌细胞时， 通过抑制 CDK4 的活性同时增加 p21 的表达，减少 细胞周期蛋白 D1 的表达来调控所有的癌细胞停滞 在 G1 期〔15〕 。同样 SFN 也通过对细胞 S 期停滞进行 调控，如 SFN 对人囊细胞 UMUC 的调控。 2. 2 促细胞凋亡 最近的研究表明 SFN 对细胞凋 亡的促进作用不具有细胞专一性，其对不同的细胞 系也同样具有促进作用。SFN 能通过调控如染色体 凝聚、跨质膜的磷脂酰丝氨酸易位和 DNA 的断裂等 方式引起诸如成神经管细胞瘤、前列腺癌、人骨髓瘤 细胞系及 B16F-10 黑色素瘤细胞等凋亡〔16-18〕 。 SFN 能刺激内在和外在路径的多种靶点，对于 其促进细胞凋亡在分子水平上机制的研究已经有诸 多报道，如维持 Cdc2 激酶保持激活状态〔19〕 ，激活半 胱天冬酶等前凋亡基因的转录，阻断微管蛋白聚合， 增加氧化应激〔20〕 ，降低细胞内抗氧化剂的水平，同 时减少核转录因子的信号通路等〔21〕 。另外也有一 些关于白血病细胞的研究表明，SFN 能够通过增加 bax 蛋白的表达水平来诱导细胞凋亡。 p53 是一种重要的肿瘤抑制基因，但 p53 在癌 细胞中经常发生突变，然而 SFN 诱导的细胞凋亡却 看上去没有依赖对这种基因的调控。SFN 在诱导 HT29 细胞凋亡的实验中并没有改变 p35 基因的表 达水平〔22〕 。在对比 SFN 诱导野生型和敲除 p35 基 因的 HCT-116 克隆的癌细胞凋亡的两组实验中， SFN 均通过增加半胱天冬酶 7 和半胱天冬酶 9 的表 达水平来诱导细胞凋亡，这也从侧面反映了与 p53 基因没有明显的关系〔23〕 。 2. 3 诱导细胞自我吞噬 SFN 还能诱导癌细胞的 自我吞噬，通过细胞自我吞噬死亡的方式来遏制对 癌细胞的发展。SFN 诱导自我吞噬主要是与自噬体 的微管结合蛋白 1 轻链 3 的上调加工以及补充有直 接关系〔24〕 。 3 SFN 对癌细胞形成后的调控 3. 1 阻止肿瘤细胞恶化 尽管许多研究认为良性 Journal of Chinese Medicinal Materials 第 38 卷第 8 期 2015 年 8 月 · 9671 ·
·1770· 中美材Journal of Chinese Medicinal Materials 第38卷第8期2015年8月 肿瘤是发展成癌症的危险期，但是目前缺乏一些化 殖，同时还可诱导其调亡和分化。此外，SN还是一 学的预防手段来控制这一癌变的发展。一些器官 种抗癌细胞血管生成的化学分子，通过对细胞的基 (如肺、胰腺、皮肤、胃等)易受到致癌化合物影响而 质金属蛋白酶作用来阻止癌细胞的转移，而且SFN 引发肿瘤产生，SFN显著抑制由这些因素而产生的 是目前发现的仅有的一种可以阻止癌细胞转移的化 肿瘤，特别是抑制这些肿瘤的早期发展阶段。SFN 学分子。 的抑制活性目前被认为是与其降低细胞增殖和增强 SFN在诱导癌细胞凋亡过程中表现出与众不同 细胞调亡有关，也有可能是与对半胱天冬酶的调节 的效果，多数抗癌药物须在抗癌基因p53存在的时 有关。 候才能诱导癌细胞凋亡，而当p53被敲除或突变的 3.2抑制癌细胞的转移恶性肿瘤是指癌细胞发 状况下SFV均能够诱导细胞凋亡)，这具有很重要 生转移或二次肿瘤增长，是癌症致死的主要因素。 的临床意义。SFN这一重要特征对于克服抵抗力低 基膜和细胞外基质是抵御癌细胞侵入的主要物理屏 和增强化学疗法药物的抗癌活性具有潜在的应用价 障，因此，科学家提出这些结构中的蛋白降解后的片 值。 段与癌细胞转移密切相关。 参考文献 研究表明被SFN处理过的动物体内，肺纤维化 的标记（肺羟脯氨酸）、与恶性转移相关的重要的碳 1]Rouzaud G,Rabot S,Ratcliffe B,et al.Influence of plant 水化合物抗原（血清唾液酸26）、细胞增殖标记（血 and bacterial myrosinase activity on the metabolic fate of 清y-谷氨酰转肽酶)、扩散的调节器、内皮细胞的粘 glucosinolates in gnotobiotic rats ]Br J Nutr,2003,90 附与迁移（肺糖醛酸和肺己醣胺）均显著降低。 (2):395-404. 并且，SFN可显著提高肿瘤已扩散动物的寿命(26)。 2]Cohen JH,Kristal AR,Stanford JL Fruit and vegetable in- takes and prostate cancer risk].J Nat Cancer Inst,2000, 基质金属蛋白酶属于锌依赖的蛋白内切酶，能 92(1):6168. 降解几乎所有的细胞外基质组分，并由此来调节外 B]Abel EL,Boulware S,Fields T,et al.Sulforaphane induces 界物质的侵袭和转移。许多实验己经证明，基质金 phase II detoxication enzymes in mouse skin and prevents 属蛋白酶不仅能分解细胞外基质的物理屏障，还可 mutagenesis induced by a mustard gas analog Toxicol 调节存储在细胞外基质的生长因子和细胞因子，进 Appl Pharm,2013,266(3):439442. 而抑制可能促进肿瘤发展的因素2s)。SFN可通过 4]Riedla MA,Saxona A,Diaz-Sanchez D.Oral sulforaphane 抑制基质金属蛋白酶2和9的活性来阻止B16F10 increases phase II antioxidant enzymes in the human up- 黑素瘤细胞的入侵，从而抑制肿瘤细胞在肺部转移。 per airway ]Clin Immunol,2009,130(3):244-251. 3.3抑制血管形成正常情况下血管的生成是为 5]Jiang ZQ,Chen C,Yang B,et al.Differential responses from 了新生组织提供新鲜的血液从而有利于正常组织的 seven mammalian cell lines to the treatments of detoxifying 生长，然而一旦细胞发生癌变，新血管的形成就会促 enzyme inducers[].Life Sci,2003,72(20):2243-2253. 进癌细胞的扩张进而有利于癌细胞的转移29)，SFV 6]Philbrook NA,Winn LM.Sub-chronic sulforaphane expo- sure in CD-pregnant mice enhances maternal NADPH 可通过抑制新血管的形成和抑制内皮细胞的有丝分 quinone oxidoreductase 1 (NQ01)activity and mRNA ex- 裂来抑制肿瘤的发展o)。 pression of NQ01,glutathione S-transferase,and glutamate- 4结语 cysteine ligase:Potential implications for fetal protection a- 人类的癌变过程十分复杂，癌变过程不但包括 gainst toxicant exposure ]Reprod Toxicol,2014,43:30- 了细胞的表型变化，同时还包含连续的遗传学改变。 37. 目前的许多研究均表明SFN在细胞癌变及癌细胞 7 Lenzi M,Fimognari C,Hrelia P.Sulforaphane as a promis- 发展过程具有显著的作用，而且SFN的补充可以通 ing molecule for fighting cancer [J].Cancer Treat Res, 2014,159:207223. 过普通腊食的摄入达到预防癌症的效果，为癌症通 过营养摄入的方式防治提供了一条清晰而且极具前 [8]Clarke JD,Dashwood RH,Ho E.Multi-targeted prevention of cancer by sulforaphane []Cancer Lett,2008,269 (2): 景的道路。 291304. 自从SFN被发现具有抗癌作用之后，科研工作 9]Traka MH,Melchini A,Mithen RF.Sulforaphane and pros- 者对这个异硫氰酸盐进行了许多系统的抗癌机理研 tate cancer interception ]Drug Discov Today,2014,19: 究，SFN被认为是极具癌症化学疗法的潜力药物。 14881492. 在许多的体内外细胞株试验中，SFN能抑制细胞增 [10]Kuroiwa Y,Nishikawa A,Kitamura Y,et al.Protective ?1994-2016 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
肿瘤是发展成癌症的危险期，但是目前缺乏一些化 学的预防手段来控制这一癌变的发展。一些器官 ( 如肺、胰腺、皮肤、胃等) 易受到致癌化合物影响而 引发肿瘤产生，SFN 显著抑制由这些因素而产生的 肿瘤，特别是抑制这些肿瘤的早期发展阶段。SFN 的抑制活性目前被认为是与其降低细胞增殖和增强 细胞凋亡有关，也有可能是与对半胱天冬酶的调节 有关。 3. 2 抑制癌细胞的转移 恶性肿瘤是指癌细胞发 生转移或二次肿瘤增长，是癌症致死的主要因素。 基膜和细胞外基质是抵御癌细胞侵入的主要物理屏 障，因此，科学家提出这些结构中的蛋白降解后的片 段与癌细胞转移密切相关。 研究表明被 SFN 处理过的动物体内，肺纤维化 的标记( 肺羟脯氨酸) 、与恶性转移相关的重要的碳 水化合物抗原( 血清唾液酸〔26〕 ) 、细胞增殖标记( 血 清 γ-谷氨酰转肽酶) 、扩散的调节器、内皮细胞的粘 附与迁移( 肺糖醛酸和肺己醣胺〔27〕) 均显著降低。 并且，SFN 可显著提高肿瘤已扩散动物的寿命〔26〕 。 基质金属蛋白酶属于锌依赖的蛋白内切酶，能 降解几乎所有的细胞外基质组分，并由此来调节外 界物质的侵袭和转移。许多实验已经证明，基质金 属蛋白酶不仅能分解细胞外基质的物理屏障，还可 调节存储在细胞外基质的生长因子和细胞因子，进 而抑制可能促进肿瘤发展的因素〔28〕 。SFN 可通过 抑制基质金属蛋白酶 2 和 9 的活性来阻止 B16F-10 黑素瘤细胞的入侵，从而抑制肿瘤细胞在肺部转移。 3. 3 抑制血管形成 正常情况下血管的生成是为 了新生组织提供新鲜的血液从而有利于正常组织的 生长，然而一旦细胞发生癌变，新血管的形成就会促 进癌细胞的扩张进而有利于癌细胞的转移〔29〕 ，SFN 可通过抑制新血管的形成和抑制内皮细胞的有丝分 裂来抑制肿瘤的发展〔30〕 。 4 结语 人类的癌变过程十分复杂，癌变过程不但包括 了细胞的表型变化，同时还包含连续的遗传学改变。 目前的许多研究均表明 SFN 在细胞癌变及癌细胞 发展过程具有显著的作用，而且 SFN 的补充可以通 过普通膳食的摄入达到预防癌症的效果，为癌症通 过营养摄入的方式防治提供了一条清晰而且极具前 景的道路。 自从 SFN 被发现具有抗癌作用之后，科研工作 者对这个异硫氰酸盐进行了许多系统的抗癌机理研 究，SFN 被认为是极具癌症化学疗法的潜力药物。 在许多的体内外细胞株试验中，SFN 能抑制细胞增 殖，同时还可诱导其凋亡和分化。此外，SFN 还是一 种抗癌细胞血管生成的化学分子，通过对细胞的基 质金属蛋白酶作用来阻止癌细胞的转移，而且 SFN 是目前发现的仅有的一种可以阻止癌细胞转移的化 学分子。 SFN 在诱导癌细胞凋亡过程中表现出与众不同 的效果，多数抗癌药物须在抗癌基因 p53 存在的时 候才能诱导癌细胞凋亡，而当 p53 被敲除或突变的 状况下 SFN 均能够诱导细胞凋亡〔7〕 ，这具有很重要 的临床意义。SFN 这一重要特征对于克服抵抗力低 和增强化学疗法药物的抗癌活性具有潜在的应用价 值。 参 考 文 献 ［1］ Ｒouzaud G，Ｒabot S，Ｒatcliffe B，et al. Influence of plant and bacterial myrosinase activity on the metabolic fate of glucosinolates in gnotobiotic rats［J］． Br J Nutr，2003，90 ( 2) : 395-404. ［2］ Cohen JH，Kristal AＲ，Stanford JL. Fruit and vegetable intakes and prostate cancer risk［J］． J Nat Cancer Inst，2000， 92( 1) : 61-68. ［3］ Abel EL，Boulware S，Fields T，et al. Sulforaphane induces phase Ⅱ detoxication enzymes in mouse skin and prevents mutagenesis induced by a mustard gas analog［J］． Toxicol Appl Pharm，2013，266( 3) : 439-442. ［4］ Ｒiedla MA，Saxona A，Diaz-Sanchez D. Oral sulforaphane increases phase Ⅱ antioxidant enzymes in the human upper airway［J］． Clin Immunol，2009，130( 3) : 244-251. ［5］ Jiang ZQ，Chen C，Yang B，et al. Differential responses from seven mammalian cell lines to the treatments of detoxifying enzyme inducers［J］． Life Sci，2003，72( 20) : 2243-2253. ［6］ Philbrook NA，Winn LM. Sub-chronic sulforaphane exposure in CD-1 pregnant mice enhances maternal NADPH quinone oxidoreductase 1 ( NQO1) activity and mＲNA expression of NQO1，glutathione S-transferase，and glutamatecysteine ligase: Potential implications for fetal protection against toxicant exposure［J］． Ｒeprod Toxicol，2014，43: 30- 37. ［7］ Lenzi M，Fimognari C，Hrelia P. Sulforaphane as a promising molecule for fighting cancer［J］． Cancer Treat Ｒes， 2014，159: 207-223. ［8］ Clarke JD，Dashwood ＲH，Ho E. Multi-targeted prevention of cancer by sulforaphane［J］． Cancer Lett，2008，269( 2) : 291-304. ［9］ Traka MH，Melchini A，Mithen ＲF. Sulforaphane and prostate cancer interception［J］． Drug Discov Today，2014，19: 1488-1492. ［10］ Kuroiwa Y，Nishikawa A，Kitamura Y，et al． Protective · 0771 · Journal of Chinese Medicinal Materials 第 38 卷第 8 期 2015 年 8 月
中美材Journal of Chinese Medicinal Materials第38卷第8期2015年8月 ·1771· effects of benzyl isothiocyanate and sulforaphane but not 20]Singh SV,Srivastava SK,Choi S,et al.Sulforaphane-in- resveratrol against initiation of pancreatic carcinogenesis duced cell death in human prostate cancer cells is initia- in hamsters ]Cancer Leut,2006,241(2):275-280. ted by reactive oxygen species].J Biol Chem,2005, [11]Yooa SH,Limb Y,Kim SJ,et al.Sulforaphane inhibits 280(20):19911-19924. PDGF-induced proliferation of rat aortic vascular smooth 1]Jeong WS,Kim IW,Hu R,et al.Modulatory properties of muscle cell by up-regulation of p53 leading to G/S cell various natural chemopreventive agents on the activation cycle arrest ]Vascul Pharmacol,2013,59 (12):44- of NF-appaB signaling pathway ]Pharm Res,2004,21 51. (4):661670. 12]Chu WF,Wu DM,Liu W,et al.Sulforaphane induces G,- 2]Gamet-Payrastre L,Li P,Lumeau S,et al.Sulforaphane,a M arrest and apoptosis in high metastasis cell line of sali- naturally occurring isothiocyanate,induces cell cycle ar- vary gland adenoid cystic carcinoma ]Oral Oncology, rest and apoptosis in HT29 human colon cancer cells ] 2009,45(11):9981004. Cancer Res,2000,60(5):1426H433. 13]Tang L,Zhang Y.Dietary isothiocyanates inhibit the 23]Rudolf E,Cervinka M.Sulforaphane induces cytotoxicity growth of human bladder carcinoma cells ]J Nutr, and lysosome-and mitochondria-dependent cell death in 2004,134(8):20042010. colon cancer cells with deleted p53 ]Toxicol in Vitro, [14]Jackson SJ,Singletary KW.Sulforaphane:a naturally oc- 2011,25(7):13024309. curring mammary carcinoma mitotic inhibitor,which dis- 24]Herman-Antosiewicz A,Johnson DE,Singh SV.Sulfora- rupts tubulin polymerization].Carcinogenesis,2004,25 phane causes autophagy to inhibit release of cytochrome c (2):219227. and apoptosis in human prostate cancer cells ]Cancer [15]Choa JH,Kima YW,Choib BY,et al.Sulforaphane inhibi- Res,2006,66(11):58285835. tion of TPA-mediated PDCD4 downregulation contributes 25]Conaway CC,Wang CX,Pittman B,et al.Phenethyl iso- to suppression of c-Jun and induction of p21-dependent thiocyanate and sulforaphane and their N-acetylcysteine Nrf2 expression ]Eur J Pharmacol,2014,741:247- conjugates inhibit malignant progression of lung adenomas 253. induced by tobacco carcinogens in A/J mice ]Cancer [16]Choi S,Lew KL,Xiao H,et al.D,L-Sulforaphane-induced Res,2005,65(18):85488557. cell death in human prostate cancer cells is regulated by 26]Thejass P,Kuttan G.Antimetastatic activity of sulfora- inhibitor of apoptosis family proteins and Apaf1 Car- phane[].Life Sci,2006,78(26):30433050. cinogenesis,2007,28(1):151162. 27]Tammi MI,Day AJ,Turley EA.Hyaluronan and homeosta- [17]Jakubikova J,Cervi D,Ooi M,et al.Anti-tumor activity sis:a balancing act ]J Biol Chem,2002,277 (7) and signaling events triggered by the isothiocyanates,sul- 45814584. foraphane and phenethyl isothiocyanate,in multiple mye- 8]Zhong H,Bowen JP.Antiangiogenesis drug design:multi- loma Haematologica,2011,96 (8):1170-1179. ple pathways targeting tumor vasculature ]Curr Med [18]Hamsa TP,Thejass P,Kuttan G.Induction of apoptosis by Chem,2006,13(8):849862. sulforaphane in highly metastatic B16F10 melanoma cells 29]Carmeliet P,Jain RK.Angiogenesis in cancer and other []Drug Chem Toxicol,2011,34 (3):332-340. diseases].Nature,2000,407(6801):249-257. 19]Li Y,Karagoz GE,Seo YH,et al.Sulforaphane inhibits 0]Jackson SJ,Singletary KW,Venema RC.Sulforaphane pancreatic cancer through disrupting Hsp90-p50 (Cdc37) suppresses angiogenesis and disrupts endothelial mitotic complex and direct interactions with amino acids residues progression and microtubule polymerization ]Vascul of Hsp90 []J Nutr Biochem,2012,23 (12):1617- Pharmacol,2007,46(2):7784. 1626. ?1994-2016 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
effects of benzyl isothiocyanate and sulforaphane but not resveratrol against initiation of pancreatic carcinogenesis in hamsters［J］． Cancer Lett，2006，241( 2) : 275-280． ［11］ Yooa SH，Limb Y，Kim SJ，et al． Sulforaphane inhibits PDGF-induced proliferation of rat aortic vascular smooth muscle cell by up-regulation of p53 leading to G1 / S cell cycle arrest［J］． Vascul Pharmacol，2013，59 ( 1-2) : 44- 51． ［12］ Chu WF，Wu DM，Liu W，et al. Sulforaphane induces G2- M arrest and apoptosis in high metastasis cell line of salivary gland adenoid cystic carcinoma［J］． Oral Oncology， 2009，45( 11) : 998-1004. ［13］ Tang L，Zhang Y． Dietary isothiocyanates inhibit the growth of human bladder carcinoma cells［J］． J Nutr， 2004，134( 8) : 2004-2010. ［14］ Jackson SJ，Singletary KW. Sulforaphane: a naturally occurring mammary carcinoma mitotic inhibitor，which disrupts tubulin polymerization［J］． Carcinogenesis，2004，25 ( 2) : 219-227. ［15］ Choa JH，Kima YW，Choib BY，et al. Sulforaphane inhibition of TPA-mediated PDCD4 downregulation contributes to suppression of c-Jun and induction of p21-dependent Nrf2 expression［J］． Eur J Pharmacol，2014，741: 247- 253. ［16］ Choi S，Lew KL，Xiao H，et al. D，L-Sulforaphane-induced cell death in human prostate cancer cells is regulated by inhibitor of apoptosis family proteins and Apaf-1［J］． Carcinogenesis，2007，28( 1) : 151-162. ［17］ Jakubikova J，Cervi D，Ooi M，et al. Anti-tumor activity and signaling events triggered by the isothiocyanates，sulforaphane and phenethyl isothiocyanate，in multiple myeloma［J］． Haematologica，2011，96( 8) : 1170-1179. ［18］ Hamsa TP，Thejass P，Kuttan G. Induction of apoptosis by sulforaphane in highly metastatic B16F-10 melanoma cells ［J］． Drug Chem Toxicol，2011，34( 3) : 332-340. ［19］ Li Y，Karagz GE，Seo YH，et al. Sulforaphane inhibits pancreatic cancer through disrupting Hsp90-p50( Cdc37) complex and direct interactions with amino acids residues of Hsp90［J］． J Nutr Biochem，2012，23 ( 12 ) : 1617- 1626. ［20］ Singh SV，Srivastava SK，Choi S，et al. Sulforaphane-induced cell death in human prostate cancer cells is initiated by reactive oxygen species［J］． J Biol Chem，2005， 280( 20) : 19911-19924. ［21］ Jeong WS，Kim IW，Hu Ｒ，et al. Modulatory properties of various natural chemopreventive agents on the activation of NF-kappaB signaling pathway［J］． Pharm Ｒes，2004，21 ( 4) : 661-670. ［22］ Gamet-Payrastre L，Li P，Lumeau S，et al. Sulforaphane，a naturally occurring isothiocyanate，induces cell cycle arrest and apoptosis in HT29 human colon cancer cells［J］． Cancer Ｒes，2000，60( 5) : 1426-1433. ［23］ Ｒudolf E，Cervinka M． Sulforaphane induces cytotoxicity and lysosome- and mitochondria-dependent cell death in colon cancer cells with deleted p53［J］． Toxicol in Vitro， 2011，25( 7) : 1302-1309. ［24］ Herman-Antosiewicz A，Johnson DE，Singh SV． Sulforaphane causes autophagy to inhibit release of cytochrome c and apoptosis in human prostate cancer cells［J］． Cancer Ｒes，2006，66( 11) : 5828-5835． ［25］ Conaway CC，Wang CX，Pittman B，et al. Phenethyl isothiocyanate and sulforaphane and their N-acetylcysteine conjugates inhibit malignant progression of lung adenomas induced by tobacco carcinogens in A/ J mice［J］． Cancer Ｒes，2005，65( 18) : 8548-8557. ［26］ Thejass P，Kuttan G. Antimetastatic activity of sulforaphane［J］． Life Sci，2006，78( 26) : 3043-3050. ［27］ Tammi MI，Day AJ，Turley EA. Hyaluronan and homeostasis: a balancing act［J］． J Biol Chem，2002，277 ( 7 ) : 4581-4584. ［28］ Zhong H，Bowen JP. Antiangiogenesis drug design: multiple pathways targeting tumor vasculature［J］． Curr Med Chem，2006，13( 8) : 849-862. ［29］ Carmeliet P，Jain ＲK． Angiogenesis in cancer and other diseases［J］． Nature，2000，407( 6801) : 249-257. ［30］ Jackson SJ，Singletary KW，Venema ＲC. Sulforaphane suppresses angiogenesis and disrupts endothelial mitotic progression and microtubule polymerization［J］． Vascul Pharmacol，2007，46( 2) : 77-84. Journal of Chinese Medicinal Materials 第 38 卷第 8 期 2015 年 8 月 · 1771 ·