14 生物学通报 2012年第47卷第1期 microRNA及其与衰老进程的关系 姜彬（北京大学衰老研究中心北京100191） 摘要论述了衰老相关基因及衰老相关的microR NA在人体衰老进程中的重要作用，侧 重介绍了microRNA通过调控关键的衰老相关因子导致细胞衰老或调亡的研究进展。 关键词microR NA衰老调控 中国图书分类号：Q944.3文献标识码：A microRNA是一类长度约22nt左右的非编码下游的主导基因，也是p53的直接靶基因，两者构 小分子RNA,存在于人体以及线虫、果绳、家鼠、成p5321途径，对细胞周期和细胞衰老凋亡进行 拟南芥等多种动植物中，没有编码功能，但在肿瘤 调控。p53活化后p21转录增加，水平升高，高水平 的发生，细胞的调亡与衰老等过程中都起着关键 的p21抑制周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)的活 的作用，其功能还涉及到生物体的正常发育，免疫 性，使细胞停滞在G1期，诱发了细胞衰老和调亡。 调控，组织修复，干细胞的自我更新等生理过程。 mRNA的稳定性：近来在对衰老机制的进一 本文扼要介绍了衰老的相关基因及microRNA在 步研究中发现，mRNA的稳定性对衰老相关mR- 衰老过程中的作用和调控机制。 NA和蛋白质水平有极其重要的影响。目前研究表 1衰老的相关基因及其调控的研究 明山)，在肿瘤抑制剂一羟基脲诱导的正常人成纤 引发衰老的因素有基本分为物理因素（如射 维细胞的衰老样生长阻滞中，p21蛋白质和mRNA 线)，化学因素（如药物和一些有机试剂），以及机 水平都有显著的提高。而值得注意的是p21半寿 体在分子水平上的调控异常（如癌基因的异常表 期的增加可导致p21mRNA和蛋白质水平的显著 达，DNA的损伤信号，端粒的损耗等等)。目前的 提高，说明mRNA的稳定性是羟基脲诱导的细胞 研究认为pl6,p53,p21等与衰老相关的基因以及 生长阻滞的主要机制，相似的情况也见于经UV处 某些因子在衰老过程中起到关键作用。 理过的细胞。mRNA稳定性的提高涉及到生长停滞 pl6基因与衰老：早在1998年，Kiyane等就认 诱导信号，如表皮生长因子和紫外线等，p21mR- 为p16基因失活和端粒酶活性是使细胞超越衰 NA的稳定性是通过位于3'-UTR的AU富集因子 老，转为永生化的必要条件。当时我研究中心用4 (AREs)来进行调控的.RNA结合蛋白如HuR可以 种衰老定量指标证明：抑制衰老相关基因pl6的 识别AREs,与之结合，增加了p21mRNA的稳定 表达可使端粒缩短减慢，使细胞衰老延缓；反之， 性，促进了p21的表达，引发了衰老进程：反之，通 增加pl6表达，则端粒缩短和细胞衰老加速。pl6 过表达反义HuR减少p2lRNA-protein复合物的 基因在细胞衰老时的高表达是由于转录水平负调 数量，则大大降低了UVC的诱发作用和p21mR- 控减弱所致。 NA的半寿期，从而影响细胞周期和衰老进程。 p53/p21途径：p53通路实质是至关重要的抑 RNA结合蛋白与衰老机制的关系：HuR是一 癌通路，大部分肿瘤都存在p53通路的突变。p21 种RNA结合蛋白，它可以调节一些衰老相关基 是一种周期依赖性蛋白激酶抑制因子，p21是p53 因，这些基因在衰老进程中表达下降[3]。HR结合 1982.1(1):53-69. 人类学学报，1987.6(4)：321一335. 12李明，李跃敏，陈宏忠等云南阿昌族的体质特征人类学 15陈翁良.贵州台江苗族的体质特征.见：陈国强，林嘉煌主 学报.1992.11(1)：20一26. 编.人类学与应用.上海：学林出版社，1992.267一282 13余跃生陆玉炯，罗在刚等.贵州王卡苗族体质人类学研究 (E-mail:qnyz888@163.com 人类学学报，2007,26(1)：54一63. 余跃生：yys8788788@sohu.com) 14庞祖荫，李培春.梁明康等.广西德峨苗族、彝族体质调查. ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 1982,1（1）：53—69. 12 李 明, 李 跃 敏， 陈 宏 忠 等.云南阿昌族的体质特征.人 类 学 学 报,1992,11（1）：20—26. 13 余 跃 生,陆 玉 炯,罗 在 刚 等.贵州王卡苗族体质人类学研究. 人 类 学 学 报，2007，26（1）：54—63. 14 庞 祖 荫,李 培 春,梁 明 康 等. 广 西 德 峨 苗 族、彝 族 体 质 调 查. 人 类 学 学 报,1987,6（4）:321—335. 15 陈 翁 良. 贵州台江苗族的体质特征. 见：陈 国 强，林 嘉 煌 主 编,人 类 学 与 应 用.上 海：学 林 出 版 社,1992,267—282. （E－mail：qnyz888@163.com 余跃生：yys8788788@sohu.com） 14 生 物 学 通 报 2012 年 第 47 卷 第 1 期 microRNA是 一 类 长 度 约 22 nt 左 右 的 非 编 码 小 分 子 RNA，存 在 于 人 体 以 及 线 虫、果 绳、家 鼠、 拟南芥等多种动植物中，没有编码功能，但在肿瘤 的发生， 细胞的凋亡与衰老等过程中都起着关键 的作用,其功能还涉及到生物体的正常发育，免 疫 调 控，组 织 修 复，干细胞的自我更新等生理过程。 本文扼要介绍了衰老的相关基因及 microRNA 在 衰老过程中的作用和调控机制。 1 衰老的相关基因及其调控的研究 引发衰老的因素有基本分为物理因素（如 射 线），化 学 因 素（如药物和一些有机试剂），以 及 机 体在分子水平上的调控异常（如癌基因的异常表 达，DNA 的 损 伤 信 号，端粒的损耗等等）。 目 前 的 研究认为 p16，p53，p21 等与衰老相关的基因以及 某些因子在衰老过程中起到关键作用。 p16 基 因 与 衰 老:早 在 1998 年，Kiyane 等 就 认 为 p16 基因失活和端粒酶活性是使细胞超越衰 老，转为永生化的必要条件。 当时我研究中心用 4 种衰老定量指标证明： 抑制衰老相关基因 p16 的 表达可使端粒缩短减慢，使细胞衰老延缓；反 之， 增加 p16 表达，则端粒缩短和细胞衰老加速。 p16 基因在细胞衰老时的高表达是由于转录水平负调 控减弱所致。 p53/p21 途 径：p53 通路实质是至关重要的抑 癌通路，大部分肿瘤都存在 p53 通路的突变。 p21 是一种周期依赖性蛋白激酶抑制因子，p21 是 p53 下游的主导基因，也是 p53 的直接靶基因，两者构 成 p53/p21 途径，对细胞周期和细胞衰老凋亡进行 调控。 p53 活化后 p21 转录增加，水平升高，高水平 的 p21 抑制周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）的 活 性，使细胞停滞在 G1 期，诱发了细胞衰老和凋亡。 mRNA 的 稳 定 性： 近来在对衰老机制的进 一 步 研 究 中 发 现，mRNA 的稳定性对衰老相关 mRNA 和蛋白质水平有极其重要的影响。 目前研究表 明［1］ ，在肿瘤抑制剂——羟基脲诱导的正常人成纤 维细胞的衰老样生长阻滞中，p21 蛋白质和 mRNA 水平都有显著的提高。 而值得注意的是 p21 半寿 期的增加可导致 p21 mRNA 和蛋白质水平的显著 提高， 说明 mRNA 的稳定性是羟基脲诱导的细胞 生长阻滞的主要机制，相似的情况也见于经 UV 处 理过的细胞。mRNA 稳定性的提高涉及到生长停滞 诱导信号， 如表皮生长因子和紫外线等，p21 mRNA的稳定性是通过位 于 3′-UTR 的 AU 富 集 因 子 （AREs）来进行调控的,RNA 结合蛋白如 HuR 可以 识 别 AREs，与 之 结 合，增 加 了 p21 mRNA 的 稳 定 性,促进了 p21 的表达,引发了衰老进程［2］ ；反之，通 过 表 达 反 义 HuR 减 少 p21 RNA-protein 复 合 物 的 数量，则大大降低了 UVC 的诱发作用和 p21 mRNA 的半寿期，从而影响细胞周期和衰老进程。 RNA 结合蛋白与衰老机制的关系：HuR 是 一 种 RNA 结 合 蛋 白， 它可以调节一些衰老相关 基 因，这些基因在衰老进程中表达下降［3］ 。 HuR 结合 microRNA及其与衰老进程的关系 姜 彬 （北京大学衰老研究中心 北京 100191） 摘 要 论述了衰老相关基因及衰老相关的 microRNA 在人体衰老进程中的重要作用，侧 重介绍了 microRNA 通过调控关键的衰老相关因子导致细胞衰老或凋亡的研究进展。 关键词 microRNA 衰老 调控 中国图书分类号：Q944.3 文献标识码：A
2012年第47卷第1期 生物学通报 15 到那些编码增殖基因的mRNA上，导致在衰老细 成员和MR-106b家族的定位于癌基因簇上的 胞中这些mRNA的半寿期缩短。更为重要的是， MiR-17-92,miR-106a-363和miR-106b-25的5 在衰老细胞中过表达HuR可使细胞维持在一个 个microRNA的水平显著下调，同时来自于miR- 较为年轻的表征状态，而降低HR的表达可加速 183-96-182基因簇的2个microRNA(182,183) 衰老表征的出现，说明HR在复制性衰老过程中 的水平上调[)，说明miRNA与细胞衰老之间存在 起着非常重要的作用。AUF1是另一种mRNA结 着相互的关联。为揭示它们之间的关系，进一步的 合蛋白，它的靶mRNA是P16,它可以与pl6的3' 实验设计了在HDF和HTM的早发性衰老细胞中 -UTR结合。AUF1与PI6结合后可以促进PI6 转染miR-106 x Agomir(一种经过特殊修饰的mi- mRNA的衰减。实验证实，在人成纤维细胞的早 croRNA模拟物)，结果发现衰老细胞中p21的上 期培养物中，无论是AUF1的水平还是AUF1-pl6 调被抑制，而用miR-l06 x Antagomir(一种能沉默 结合物的水平均显著高于晚期培养物[4]。在年轻 miRNA-1O6的反义核苷酸)转染细胞则导致了衰 人的成纤维细胞中，AUF1的水平较高，而pl6 老细胞中21表达的升高，促进了衰老。因而证明 mRNA是不稳定的，总体表现为AUF1的表达促 microRNA表达的改变可以通过调整如p21这样 进了细胞的增殖：当接近于晚期培养时，AUF1水 关键的调控蛋白的水平，促成细胞衰老表型的改 平的降低增加了pl63'-UTR的转录稳定性，增 变。有些microRNA,例如miR-I285可以通过直接 加了pl6的表达，结果加速了衰老表征的出现。 靶定p53的3'-UTR而对p53的表达进行直接的 Sit1的抗衰老作用：Sitl是浓缩于核质、异 调控s]。突变体分析实验证实了p53mRNA的3' 染色质及核仁的3种功能独特的核心蛋白。它带UT包含2个miR-1285目标位点，它们几乎完 有烟酰胺依赖性Ⅲ型组蛋白脱乙酰基酶（一种脱 全与成熟的miR-1285序列互补。最终miR-1285 乙酰基酶)活性，可使多种蛋白质的赖氨酸残基脱 的异位表达抑制了p53mRNA和蛋白质的表达，延 乙酰基，并通过去乙酰化作用来调节蛋白功能，与 缓了细胞衰老的进程。相反的，miR-1285的沉默 细胞分化，衰老，调亡，损伤修复和能量代谢有着 提高了p53的表达。另外，miR-1285也可以抑制 密切的关系。对体细胞的研究表明提高Sitl活 p21的转录。 性，是可以通过催化其下游信号蛋白去乙酰化作 microRNA对RNA结合蛋白HuR的调控作 用而对抗细胞衰老的，在不同应激状态下，sit1含 用：HR可以稳定和调节参与细胞增殖过程中的 量及活性下降，可导致细胞衰老[5]。 大多数靶mRNA。有的microRNA可以直接作用于 2 microRNA对衰老相关基因的调控作用 HuR来调控细胞的增殖分化和衰老表型的出现。 综上所述，基于不同衰老引发机制（如端粒的 如miRNA-519,它在HuR的mRNA上有2个结 损耗，氧化应激，癌基因的表达和DNA的损伤信 合位点，一个在编码区，一个在3'-UTR。在人类 号等)，细胞的应答并产生细胞衰老表型的调控机的多个细胞系中均检测到过表达iRNA-519前 制也不相同，其中microRNA的调控机制是非常重 体使HuR的数量减少[]，miR-519抑制了HuR的 要的一种，例如最近的研究发现，有12种mi- 翻译，从而降低了H山R调控增殖基因的稳定性和 croRNA具有衰老调节因子的功能[6]，它们调节细 表达水平，抑制了细胞的增殖分化；而当使用 胞周期，细胞骨架的改变和信号的增殖扩大，特别 miR-519的反义RNA抑制miR-519的表达时则 是Mir-499和Mir-34c在上述4种主要刺激因素 会升高HuR的水平，实验显示，在HuR使细胞增 诱发的衰老中均具有调控功能。 生的效果过程中，反义iR-519显著增加了细胞 microRNA对p2l,p53的调控作用：microRNA的数量和[H-3]-胸苷。miRNA.-519并不是直接改 可以通过调控p21影响衰老进程。在人二倍体细 变HuR的数量，而是降低了HuR的生物合成。 胞(HDF)和人小梁网细胞(HTM)的初期培养中 microRNA与Sirtl的抗衰老作用：miR-34a是 伴随着应激压力诱导的早发性衰老(SlPS),mi- 衰老相关基因(SA-microRNA)。研究发现在衰老人 croRNA的表达发生改变：MR-15家族中的4个 类脐带静脉内皮细胞，心脏及年纪较大的老鼠脾 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
2012年 第 47 卷 第 1 期 生 物 学 通 报 15 到 那 些 编 码 增 殖 基 因 的 mRNA 上，导 致 在 衰 老 细 胞 中 这 些 mRNA 的 半 寿 期 缩 短。 更 为 重 要 的 是， 在 衰 老 细 胞 中 过 表 达 HuR 可使细胞维持在一个 较为年轻的表征状态，而降低 HuR 的 表 达 可 加 速 衰老表征的出现，说明 HuR 在复制性衰老过程中 起 着 非 常 重 要 的 作 用。 AUF1 是 另 一 种 mRNA 结 合蛋白，它的靶 mRNA 是 P16，它可以与 p16 的 3′ -UTR 结 合 。 AUF1 与 P16 结合后可以促进 P16 mRNA 的衰减。 实 验 证 实， 在人成纤维细胞的早 期培养物中，无论是 AUF1 的水平还是 AUF1-p16 结合物的水平均显著高于晚期培养物［4］ 。 在 年 轻 人 的 成 纤 维 细 胞 中 ，AUF1 的 水 平 较 高 ， 而 p16 mRNA 是 不 稳 定 的， 总 体 表 现 为 AUF1 的 表 达 促 进 了 细 胞 的 增 殖；当接近于晚期培养时，AUF1 水 平的降低增加了 p16 3′-UTR 的 转 录 稳 定 性 ，增 加了 p16 的表达，结果加速了衰老表征的出现。 Sirt1 的 抗 衰 老 作 用 ：Sirt1 是 浓 缩 于 核 质 、异 染色质及核仁的 3 种功能独特的核心蛋白。 它带 有烟酰胺依赖性Ⅲ型组蛋白脱乙酰基酶（一 种 脱 乙酰基酶）活性，可使多种蛋白质的赖氨酸残基脱 乙酰基，并通过去乙酰化作用来调节蛋白功能，与 细 胞 分 化，衰 老，凋 亡，损伤修复和能量代谢有着 密 切 的 关 系。 对体细胞的研究表明提高 Sirt1 活 性， 是可以通过催化其下游信号蛋白去乙酰化作 用而对抗细胞衰老的，在不同应激状态下，sirt1 含 量及活性下降，可导致细胞衰老［5］ 。 2 microRNA 对衰老相关基因的调控作用 综上所述，基于不同衰老引发机制（如端粒的 损 耗，氧 化 应 激，癌 基 因 的 表 达 和 DNA 的 损 伤 信 号等），细胞的应答并产生细胞衰老表型的调控机 制也不相同，其中 microRNA 的调控机制是非常重 要 的 一 种， 例 如 最 近 的 研 究 发 现， 有 12 种 microRNA 具有衰老调节因子的功能［6］ ，它 们 调 节 细 胞周期，细胞骨架的改变和信号的增殖扩大，特别 是 Mir-499 和 Mir-34c 在 上 述 4 种主要刺激因素 诱发的衰老中均具有调控功能。 microRNA对 p21，p53 的 调 控 作 用 ：microRNA 可以通过调控 p21 影响衰老进程。 在人二倍体细 胞（HDF）和人小梁网细胞（HTM）的 初 期 培 养 中， 伴随着应激压力诱导的早发性衰老 （SIPS），microRNA 的表达发生改变：MiR-15 家 族 中 的 4 个 成 员 和 MiR-106b 家族的定位于癌基因簇上的 MiR-17-92，miR-106α-363 和 miR-106b-25 的 5 个 microRNA 的水平显著下调， 同时来自于 miR- 183 -96 -182 基 因 簇 的 2 个 microRNA （182，183） 的 水 平 上 调［7］ ，说 明 miRNA 与细胞衰老之间存在 着相互的关联。为揭示它们之间的关系，进一步的 实验设计了在 HDF 和 HTM 的早发性衰老细胞中 转染 miR-106α Agomir（一种经过特殊修饰的 microRNA 模拟物）， 结果发现衰老细胞中 p21 的 上 调被抑制，而用 miR-106α Antagomir（一 种 能 沉 默 miRNA-106 的 反 义 核 苷 酸）转染细胞则导致了衰 老细胞中 p21 表达的升高，促进了衰老。因而证明 microRNA 表达的改变可以通过调整如 p21 这 样 关键的调控蛋白的水平， 促成细胞衰老表型的改 变。 有些 microRNA，例如 miR-1285 可以通过直接 靶 定 p53 的 3′-UTR 而 对 p53 的表达进行直接的 调控［8］ 。 突变体分析实验证实了 p53 mRNA 的 3′ UTR 包 含 2 个 miR-1285 目 标 位 点， 它 们 几 乎 完 全与成熟的 miR-1285 序列互补。 最终 miR-1285 的异位表达抑制了 p53mRNA 和蛋白质的表达，延 缓了细胞衰老的进程。 相反的，miR-1285 的沉 默 提高了 p53 的表达。 另外，miR-1285 也 可 以 抑 制 p21 的转录。 microRNA 对 RNA 结 合 蛋 白 HuR 的 调 控 作 用：HuR 可以稳定和调节参与细胞增殖过程中的 大多数靶 mRNA。 有的 microRNA 可以直接作用于 HuR 来调控细胞的增殖分化和衰老表型的出现。 如 miRNA-519， 它 在 HuR 的 mRNA 上 有 2 个 结 合 位 点，一 个 在 编 码 区，一 个 在 3′-UTR。 在 人 类 的多个细胞系中均检测到过表达 miRNA-519 前 体使 HuR 的数量减少［9］ ，miR-519 抑制 了 HuR 的 翻译，从而降低了 HuR 调控增殖基因的稳定性和 表 达 水 平 ， 抑制了细胞的增殖分化 ； 而 当 使 用 miR-519 的 反 义 RNA 抑 制 miR-519 的 表 达 时 则 会 升 高 HuR 的 水 平，实 验 显 示，在 HuR 使 细 胞 增 生的效果过程中，反 义 miR-519 显著增加了细胞 的数量和[H-3]-胸苷。 miRNA-519 并不是直接改 变 HuR 的数量，而是降低了 HuR 的生物合成。 microRNA 与 Sirt1 的抗衰老 作 用：miR-34a 是 衰老相关基因(SA-microRNA)。 研究发现在衰老人 类脐带静脉内皮细胞，心脏及年纪较大的老鼠脾
16 生物学通报 2012年第47卷第1期 脏（内皮细胞）中，miR-34a的表达是增加的[o],它 duced expression of proliferative genes during replicative 的过表达可以诱导内皮细胞衰老，并通过抑制细 senescence.Molecular and Cellular Biology.2001,21(17): 5889-5898. 胞周期进程而抑制细胞增殖。在进一步研究 4 Wengong Wang.Jennifer L Martindale,Xiaoling Yang.et al. miR34a如何影响衰老时发现，SIRT1是它的靶目 Increased stability of the pl6 mRNA with replicative senesce- 标。敲除miR-34a增强了SIRT1的表达，SIRT-1 nce.EMBO Rep.February.2005,6(2):158-164. 的被迫表达阻碍了miR-34a诱导衰老的能力。而 5翟志斌，孟爱民.sit1与成体干细胞衰老.中国药理学通报， 过表达miR-34a则抑制了SIRT1的蛋白表达，通 2011.27(1):140-2. 过SRT1途径触发了内皮细胞的衰老。 6 Kyle Lafferty-Whyte,Claire J.Caimey,Nigel B.et al.Path- 有一些microRNA是可以作为细胞衰老的特 way analysis of senescence-associated miRNA targets reveals common processes to different senescence induction mechanis- 征性microRNA的表达记号的。在IR(Infrared ms.Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Ba- rays)或BU(Busulfan)引起的早衰和WI1-38细胞的 sis of Disease,2009,1792(4):341-352. 复制性衰老中确定有8个SA-miRNA有着差异表 7 Guorong Li,Coralia Lunaa,Jianming Qiua et al.Alterations 达，其中有4个上调(miR-152,-410,-431和-493)， in micro RNA expression in stress-induced cellular senescen- 4个下调(miR-155-20a,-25和-15a)。功能分析发 ce.Mechanisms of Ageing and Development,2009,130.(11- 12):731-741. 现敲除miR-155或miR-20a,可以显著增强红外 8 Kyle Lafferty-Whyte,Claire J.Caimey,Nigel B.et al.Path- 诱导的衰老，而异位过表达miR-155或miR-20a way analysis of senescence-associated miRNA targets reve- 可以显著抑制衰老的诱导。这些SA-miRNAs的差 als common processes to different senescence induction mec- 异表达和功能研究表明下调miR-155,-20a,-25, hanisms.Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular 和-I5a是细胞衰老的特征性microRNA表达记 Basis of Disease..2009.1792(4):341-352. 号。 9 Kotb Abdelmohsen,Subramanya Srikantan,Yuki Kuwano et al.miR-519 reduces cell proliferation by lowering RNA- 综上所述，microRNA调控衰老的方式一般是 binding protein HuR levels.Proceedings of the National Acade- 通过碱基配对结合到衰老相关因子的mRNA的 my of Sciences of the United States of America.2008.23(12): 3末端非编码区，致使这些调控衰老进程的关键 105(51):20297-20302. 因子质量及数量上的改变，从而影响了衰老的进 10 Takashi Ito,Shusuke Yagi.Munekazu Yamakuchi.Micro R- 程。 NA-34a regulation of endothelial senescence.Biochemical and Biophysical Research Communications,2010.398.(6): 对于衰老相关microRNA的研究可以在更深 735-740. 的层面上揭示一些衰老和衰老相关疾病的机制， (E-mail:jiangbinxia@sina.com 揭示一些恶性肿瘤的不为人知的内在原因。同时 microRNA的特点是具有组织特异性以及对靶基 因的高效特异性靶定作用，因而未来有可能为临 巨型恐龙曾漫步南极 床提供新的疾病诊断的依据，也为某些衰老相关 疾病提供新的治疗途径。 如今，整个南极洲都被企鹅统治着。不过，恐龙也曾 主要参考文献 在这块当时草木丛生的陆地上漫步过。这些恐龙从当时曾 与南极大陆相连的澳大利亚其他大陆析块迁徙至此。此 1 Hyun-Scok Kim a..1.,Eui-ju Yeo b.,1.,Seong-Hoon Park 前，人们已经发现了一些南极恐龙的化石，包括一只甲龙 et al.p21WAF/CIP1/SDI1 is upregulated due to increased 类恐龙和一小部分类似鸟类的恐龙。现在科学家们又报道 mRNA stability duringhydroxyurea-induced senescence of hu- man fibroblasts.Mechanisms of Aging and Development 2005. 了一个最新发现：在位于南极半岛的詹姆斯-罗斯岛发现 126:12551261. 了一只蜥脚类恐龙的尾椎骨化石。这可能是迄今为止在南 2 Wang W..Furneaux H.,Caldwell M.C.et al.HuR regulates 极大陆发现的最大的恐龙。这项最新发现，证实了在白垩 p21WAF/CIPI/SDII mRNA stabilization by UV light.Mol.Cell. 纪时期恐龙曾经遍布地球的各个角落，包括当时具有植物 Biol.2000.20:760-769. 多样性的南极洲。 3 Wang W.,Yang X..Cristofalo.Loss of HuR is linked to re- 摘白《科学时报》2011年12月23日 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
16 生 物 学 通 报 2012 年 第 47 卷 第 1 期 脏（内皮细胞）中，miR-34a 的表达是增加的［10］ ，它 的过表达可以诱导内皮细胞衰老， 并通过抑制细 胞周期进程而抑制细胞增殖 。 在 进 一 步 研 究 miR34a 如何影响衰老时发现，SIRT1 是 它 的 靶 目 标。 敲 除 miR-34a 增 强 了 SIRT1 的 表 达，SIRT-1 的被迫表达阻碍了 miR-34a 诱导衰老的能力。 而 过 表 达 miR-34a 则 抑 制 了 SIRT1 的 蛋 白 表 达，通 过 SIRT1 途径触发了内皮细胞的衰老。 有 一 些 microRNA 是可以作为细胞衰老的特 征 性 microRNA 的 表 达 记 号 的 。 在 IR （Infrared rays）或 BU(Busulfan)引 起 的 早 衰 和 WI-38 细 胞 的 复制性衰老中确定有 8 个 SA - miRNA 有着差异表 达，其中有 4 个上调(miR-152，-410，-431 和-493）， 4个下调（miR-155-20a，-25 和-15a）。功能分析发 现 敲 除 miR-155 或 miR-20a，可 以 显 著 增 强 红 外 诱 导 的 衰 老，而 异 位 过 表 达 miR-155 或 miR-20a 可以显著抑制衰老的诱导。 这些 SA-miRNAs 的差 异表达和功能研究表明下调 miR-155，-20a，-25， 和 -15a 是细胞衰老的 特征性 microRNA 表 达 记 号。 综 上 所 述，microRNA 调控衰老的方式一般是 通过碱基配对结合到衰老相关因子的 mRNA 的 3＇ 末端非编码区， 致使这些调控衰老进程的关键 因子质量及数量上的改变， 从而影响了衰老的进 程。 对 于 衰 老 相 关 microRNA 的研究可以在更深 的层面上揭示一些衰老和衰老相关疾病的机 制， 揭示一些恶性肿瘤的不为人知的内在原因。 同时 microRNA 的特点是具有组织特异性以及对靶基 因的高效特异性靶定作用， 因而未来有可能为临 床提供新的疾病诊断的依据， 也为某些衰老相关 疾病提供新的治疗途径。 主要参考文献 1 Hyun-Seok Kim a., 1., Eui-ju Yeo b., 1., Seong-Hoon Park et al. p21WAF/CIP1/ SDI1 is upregulated due to increased mRNA stability duringhydroxyurea-induced senescence of human fibroblasts. Mechanisms of Aging and Development 2005, 126:1255—1261. 2 Wang W., Furneaux H., Caldwell M.C. et al. HuR regulates p21WAF/CIPI/SDII mRNA stabilization by UV light.Mol. Cell. Biol.2000,20:760—769. 3 Wang W., Yang X.. Cristofalo. Loss of HuR is linked to reduced expression of proliferative genes during replicative senescence. Molecular and Cellular Biology, 2001, 21( 17): 5889—5898. 4 Wengong Wang, Jennifer L Martindale, Xiaoling Yang. et al. Increased stability of the p16 mRNA with replicative senescence.EMBO Rep. February. 2005,6(2):158—164. 5 翟 志 斌，孟 爱 民.sirt1 与成体干细胞衰老.中国药理学通报， 2011,27（1）：140—2. 6 Kyle Lafferty-Whyte, Claire J. Cairney, Nigel B. et al. Pathway analysis of senescence-associated miRNA targets reveals common processes to different senescence induction mechanisms. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2009,1792(4):341—352. 7 Guorong Li, Coralia Lunaa, Jianming Qiua et al. Alterations in micro RNA expression in stress-induced cellular senescence. Mechanisms of Ageing and Development, 2009, 130,（11- 12）：731—741. 8 Kyle Lafferty-Whyte, Claire J. Cairney, Nigel B. et al. Pathway analysis of senescence-associated miRNA targets reveals common processes to different senescence induction mechanisms. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2009, 1792(4):341—352. 9 Kotb Abdelmohsen, Subramanya Srikantan, Yuki Kuwano et al. miR-519 reduces cell proliferation by lowering RNAbinding protein HuR levels. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008,23(12); 105(51):20297—20302. 10 Takashi Ito, Shusuke Yagi, Munekazu Yamakuchi. Micro RNA - 34a regulation of endothelial senescence. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2010, 398,(6): 735—740. （E-mail:jiangbinxia@sina.com） 巨型恐龙曾漫步南极 如 今，整个南极洲都被企鹅统治着。 不 过，恐 龙 也 曾 在这块当时草木丛生的陆地上漫步过。这些恐龙从当时曾 与南极大陆相连的澳大利亚其他大陆析块迁徙至此 。 此 前，人们已经发现了一些南极恐龙的化石 ，包 括 一 只 甲 龙 类恐龙和一小部分类似鸟类的恐龙。现在科学家们又报道 了 一 个 最 新 发 现 ：在位于南极半岛的詹姆斯－罗 斯 岛 发 现 了一只蜥脚类恐龙的尾椎骨化石。这可能是迄今为止在南 极大陆发现的最大的恐龙。 这 项 最 新 发 现，证 实 了 在 白 垩 纪时期恐龙曾经遍布地球的各个角落，包 括 当 时 具 有 植 物 多样性的南极洲。 摘 自《科 学 时 报》2011 年 12 月 23 日 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!