专业 论坛 SPECIAL TRIBUNE 性别决定的分子机制 Mechanism of Sex Determination 解放军总医院内分泌科李明李江源 关键词：性别决定，基因 Key words:sex determination,gene 作者简介医院肉分地料在读 李明男，解放军总 樽士生，师从李江源教授，从事男性生 殖内分泌研究。李江源，男，解放军总医 院内分泌科教授，主任医师，博士生导 师，中华医学会男科学会翻主任委员。 内容提要 人类性别分化是从受 类胚胎早期的性腺其有向双向 inhibiting subs1ance.MIS)及雉激素， 精卵开始的，在WT 分化的潜能，在精确们复杂的 抑制女性性征、促进男性表现型的形 1,SF-1,GATA-4等基因产物的作用下，中胚 层发育成为具有双向分化潜能的生殖嵴。男性 调控下形成男女两性的表现型。这· 成：反之，产生女性表现型。 胚胎在SRY的作用下启动SOX9,DRT1.DMRT2 发育过程按时间可分为两步：第-一步 近年来分子生物学的飞速发展揭 等下游基因。促使生殖嵴分化为睾丸，而女性 由基因决定原始性腺发育为睾丸抑或 示了一一些促使胚层分化为生殖嵴、 胚胎则在双倍DAX-1作用下形成卵巢。 是卵巢，称之为性别决定。Y染色体 进而发育为睾丸或卵巢的基内产物、 ABSTRACTmInation bocine Human sex dete- 是向男性分化的决定因素，其编码的 勾勒性别决定的初步框架。 from the zygote.Several genes.such as WT- 基因被称为睾丸决定因子(testis- 1.SF-1.GATA-4.are known to be involved determining factor,TDF),决定了 1 WT-1 in the process leading to the creation of the 胚胎性腺分化为睾丸。缺乏Y染色体 undifferentiated gonad from the mesoderm.SRY WILMS' TUMOR SUPPRESSOR in male embryo turns on the downstream genes 时，案丸决定途径不能启动、胚胎性 PROTEIN including SOX9.DMRT1,DMRT2.and leads to 腺发育为卵巢。第二步在裂丸或卵巢 the development of the testis.Double dosage 产生的不同性激素作用下最终形成另 DAX-1 in female embryo leads to development 性和女性表现型，称为性别分化。睾 WT-1(Wilms'tumor suppre- of the ovary. 丸分泌缪勒管抑制因子(Mullerian- ssor protein)基因于1989年被克降， 当代医学第七卷第二期2001,2 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
S P E C I A L T R I B U N E 性别, . . ,决, . 甲. 中 .定. 曰甲 , 归脚 的 脚叫甲脚甲 分 啤栩幽匆咖翻 弓 娜娜咖幽争翻机制 . . . . . . . 自l阳翻脚翻嘟娜旬卿 溺幽翩 M e h 一 a 山s m o f S xe D e t e mr i n iat o n 解放军总医院内分泌科 李 明 李江源 关键词 : 性 别决定 , 基 因 K e y w o r d s : s e x d e t e r m i n a t i o n , g e n e 嗜督者麟 李 明 男 解放军总 医 院 内分 泌 科 在 读 博士 生 餐 介 兰翌 ` 犷一 秘 萨 ` 透 {沉 } 师从 李江源 教授 殖 内分泌 研究 。 李江源 男 院 内分泌科教授 一主 任医 }!币 从事男 ’ }生生 解放军 称医 博士 生 导 师 中华 医 学会 男科学 会副主 任委员 人类 性别分化是 从受 精 卵开始的 在 w 丁- 1 卜 sF 一 ! , GA TA 一 4 等基因 产物 的作用下 中胚 层发育成为具有双向分化潜能的生殖峭 。 男性 胚胎在SRY 的作用下 启动 s o X g . o M 日丁1 . o M R丁2 等下游基因 . 促使生 殖峭分化 为条丸 . 而女性 胚胎则在双 倍O A X 一 1 作用 下形成 卵巢 。 H 日m a n r tY l l n a t l f 了。m t卜e 可 S F 一 1 Z y g o t e . S e v e r a J G A T A 一 4 , a r e g e n e s k n o w n s e x d e t e 一 o n b e g 一n s 日s 、闪T 一 t o b e 旧 v o } v e d } n t卜e Pr o e e s s l e a d i n g r o t h e e r e a t 旧n o f t h e 口归diff邵e n之一a t e o g o n a d f r o m t卜e m e s o d即 m s 日Y i n m a l e e m b r y o t u r n s o n t h e d o w n s t r e a m g e n es in e l u d 一n g S OX g . D评T l D M RT 2 . a n d l e a d s t o 小e d e v e { o Pm e n t o 币 r h e t e s t i s D o u b l e d o s a g e DAX 一 1 i n f e m a l e e m b r y o l e a d s t o d e v e l o P m e n t o f t卜e o v 日r y . 人 类胚胎 旱期的性 腺具有 向双 向 分化的 潜能 , 在精确 而复杂的 调控 下形 成男 女两性的表现 型 。 这 - 发育过程按时 间可分为两步: 第 一 步 由基 因决定原始性腺发 育为 攀丸抑或 是 卵巢 , 称之为性别决定 。 Y 染色体 是 向男性分化 的决定因素 , 其编码的 基因被 称为 翠丸 决定 因子 ( t e s t i 。 - d e t e r m i n i n g f a e t o r , T D F ) , 决定 了 胚胎性腺 分化为呆丸 。 缺 乏 Y 染色体 时 , 皋丸决定途径不能启动 , 胚胎性 腺发育为卵巢 。 第二步在攀丸或卵巢 产生的不 同性激素作用 卜最终形成 男 性和 女性表 现型 , 称 为性 别 分化 。 翠 丸分泌缪勒管抑制因子 (M ul l e ir a 二 - i n 扭b it讯9 s u 飞粥t a n e e , M IS )及雄激素 , 抑制女性性征 , 促进 男性 表现型 l钩形 成 ; 反 之 , 产生 女性 表现型 。 近 年来分 子生物学的 匕速发展揭 示 r 一 些促使 中胚 层 分化为生殖峭 , 进而发 育为 翠丸 或卵巢 的基 因产物 , 勾勒 出性 别决定的初步框架 。 W T 一 l ( W il 工n s ’ t u m o r s u p p er 一 s so r p r ot ie n) 基 因于 19 8 9 年被克隆
Mechauism of Sex Determinalion 位染色体IIp13。该刻×带的缺尖引 2SF-1 SF-1蛋1属于核受体家族.火 起WAGR综合征(Wilms,元膜 STEROIDOGENIC FACTOR- 有该家族的保功能人.DNΛ结价 祕求：殖系畸形，智力发价迟缓)：基 |人的两个铲指结构、！别DNA的 因点笑变引起更为严重的Denys- SF-I (steroidogenic factor-1) AGGTCA单心：俊基端体结合× Drash综合征(Wilms瘤."片小球肾 是~种狐核受体蛋、作片：除皮 的AF-2反式被×富斌酸× 病.性：腺发行常)，提示该因作性 质、性腺等介成体激素的中均 等 腺、行脏发行及狮瘤制中起作：用。 行表达、作蛋1微啊A、C的参下 MIS是SF-1的游粑因.共 WT-1基因表达现不怡发行 调5细胞色素P45)梅系内.3B於 z动了-84倒-103×域的M2M1S 告 间充质向上皮转变时期。小鼠的 类阿醇脱氨腐集因的转水，在行上 RE1位点今行CCAAGGTCA序例. WT-1基因表达最出现在不胎发育 除、性腺的分化发行小SP-1也起行 为SP-1结金×结合×的突变宁 d9的中不：，随后现性腺嵴的 重要的调节作：川。其因12-F1位广 致农托利细胞系报牛内表达降低 支特细胞。WT-1基因被除小的性 933H WT-1.S()X9.GATA-4等还通过 腺在E1之前似乎是正常的、E」上： SF-I怀胎：的表达有邮的 直接的蛋1作：H川增强S-1对 皮邮若变海、E12开始调广：，表明 性州东片.小鼠胎E9.5可见SF- MIS的转k性。小鼠DA下-I的 WT-1对性腺分化是必岳的川，人类 1长达，在E12.5之前其表达水平在 动手也发现了SP-I反应元件.并 胎在排卵后i32d即可见WT-1广 两性并无差。1排性小鼠的山细 发现F1么-F)因尖的小鼠DAX-I 泛表达训形成的生嵴，随后限 精管非始分化.EI2.5-15,SF- 表达降低.表小S-控制DA下- 手州 1作塞托利胞的表达达到高条，而 I基因的转求 WT-1因有10个外城了，通过 雌鼠卵巢S℉-I特续处广低水平. 除性腺外，在下丘鸡腹内侧核及 不的剪接及翻诈方式可得到「6种 倒：斤才增加1。这时i间性别 延体促州：腺胞也发现行S-1达. 蛋I。WT-1蛋I的DNA结合 :的表达差斤'MIS表达（雄性生：殖 其把因为裤蛋激茶0业位此 x今行4个Cys,Iis,指结构， 嵴下EI.5乐始行MS因表达，而 外，LIB.LI1受体因也受S-Ii调 Deys1Drsh综介的突变多发：在 书.Z-1内敲除小鼠体促性 f雕卵泡i到生斤才表达MS)及 该人。第个锌指394位精斌酸一色 缪制管的腿化·致，么-1基因敲 腺细胞功能心重受损、下广腹内侧 试酸突变宁致州：分化异常.病人的临 除的睢维小鼠都缺乏性腺、？：腺、 核现城的态异常.长圳S-1 床表现变异泛、同时具缪物 知有输州管、、训道等缪物管前 作：殖系统发的乡个次：发挥作 管、沃尔大管.或两种都缺失。蛋 化器官这表明S-1在胎'期维 结介×富今脯氨酸、谷氨酸、具强 特生殖子管的发育.随调节‘架丸 GATA-4屈转内了GΛT1家 烈的转水抑制作：川：体外试验发现 MIS的生… 疾、在小鼠不怡E1.5现.整个E W"T-I可作：为转求内千与DNA结介 人类不胎在排卵斤32SF-1即在 胎期琴丸寒托利细胞'是好续高表达： 调节下游的转录，也可作为协同 殖峰表达：1形态1：可辨认！装丸 作雌性小鼠EI3.5卵果分化时表达 因子通过货1间作川响其他转 时.SF-1上要限性紫的店托利 迅速下除这表明咳因手下作中腺 内的活性，甚参与RNA剪接过 细胞，随斤主要在赖迪细胞表达而 分化中起作川。 程 作卵巢.S-1则性别决定的整个 作MIS的动了×域发现了 WT-1作间充质向：及转变时身 时期均作非殖峰背续表达最近 GATA心件.邻近SF-1结个位点 维持体细胞的分化形城生殖蚧。进 Achermani1炉s报道了例F17-FI (GAT1-4通过S-1接作川.共 分化为来托利细胞。WT-1突变子致 基因杂合缺尖子致46.T性反转的 调节MIS的转来 塞托利细胞前体缺失矿引起男性分 病例，与F以-F1基因被除小鼠和似、 化片常。此外.WT-1雀可接与 病人具备常的缪物管化器官，而 3 SRY S-1蛋I作：H.促进SF-I对MIS的 性腺，行上腺发育不良、生：后周 SEX-DETERMINING REGION ON 传水活性 山子：腺皮质功能装端i死广：。 China Contemporary Medicine Vol 7 No.2 2001 2 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
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别决的分了机制 20世纪50年代以米，人！·直致 曲这种DNA构象的改变可能激或山.作织长达，其蛋产物可 力找TDF,提出H-Y抗原， 抑制游的：动了。SR)-1I(; 能'SRY协d作。S)X9p Zfy (zinc Tinger-containing region 有3个要的结构×：獭酸6.属下该基因超家族，位于染色体 o1Y）第能的内。1990年SR】 酪酸124.脐贰酸127成的疏水1724.3-25.1.共两个等位基因之· (sex-determining region on Y) 聚体：疏水核心：蛋试酸64.米内失活即可宁致股体综合征 因被发现、它位下染色体普、常 填酸67.克然酸6州及色试酸9州L (ampomclic dysplasia)病人表现为 激 近假常染色体×，为·单将贝基因。成的四聚体楔了，这3个结的变 先天性什格盼形.34的46.XY病 8 I前认为SRY就是科学家1长L以异导致SR)丧尖)NA结合并使之 人表现为不厨度的两州：骑形、表明 米，找的TDF。 变构的功能SR)通过这种构象作：川S)Xy作性分化及形成起重要作： 麦持SRY是TDF的i证据i:1) 成SRY-IIMG /DNA复合物，形 川. SR编的蛋白今有DNA结合x,成 成功能调行单位、动袋分化 SOX9内有3个外成下.2个内 为性捌决定途伦其他因了的：动 川前仍不清情楚哪些因接受到 今了突变分析表明，带义突变仅见 了：2)Northern断点杂交分析表明 SRY的挖.MIS因是能的游 于IIMG盆，导致共DNA结合能的 SRY仅在性：腺发行中期在作架丸·表 因之·，依据尔：小鼠前寒托利细 丧尖或减阁，或把DNAl角度的改 达：13将SRY到因转人XX小鼠， 胞的MIS合成现作SRY物表达 变：无义突变撒儿于因各祁位：移 生维性腺及长现刚性册：(4)在人类斤20h:将SRY表达质粒'与MS:码突变位于3端：剪切位点的改变发 Y女州病人发现SR了基因中高度动了转染到培养的早州腺到织.发生作编IIMG结构域C端的第：外 保有失活突变。 现SRY'yMIS:动了的转水性相址子的边界。这些突变形成异常构 不怡雄性小小的性床峰、 关：MIS起始×(-22-+8)可介的SOX9蛋1，造成共重要功能×火 SR于E10.5F始表达，E1.5达倒 SRY诱的转水.该划×的突变会降低活或功能不企。1是作基因型与表现 高峰.1尖F12.5,性腺形态的 转性。I是并木发现SRY MIS 型之间并龙特定吹系 分化厂始手E12.5、两者作时序：相动子接钻合，因此可能价在：其他 小取怡中SRY表达.之前两 致。SRT在性腺峰从前向后依次表的铺助因了将SR下息转宁到MIS 州的性腺作：峰均行SOX9表达，“雄 达，在每·部位表达时间仪数小时，z动子SRY还可细胞色素P450芳州小鼠SR于表达达到逾餐之后，SOX9 其作川似平是开启女持细胞向塞托利香化啊及非特异的生长内了Fra-1于E11.5现高条、E12.5后仅见广来 细胞分化：SRY表达的精所调控有赖(os-cac1tigc)I)的动子托利细胞并续高水半表达。这种高 于识SRY mRNA5'端翻刹×的结合.然这两者作胎的表达并水的表达是子致寒托利细胞分化所 3个ATG结构，以及3端非脚×4 无州别养片，SOX9也可能是共下 必的.f州：则在E11.5消尖。 个AUUUA文结构，这些钻构可 游因之·，SRY促进S()X9的表达. SOX9的DXA结合x与SRY高 响SRY1mRNA的翻i杀及稳定。 并'与SOX9协作川.心动农托利细 度源：，共他IMG蛋1似.识 SRY表达斤24山之内可见细胞增殖 胞特光基因如1MIS的转 别DNA的C(A/T)TTC(A.TA.T) 增.在女性胚胎则无类似改变训。 广列.结个到DNA双螺旋小沟的特定 人类胚胎SRY的表达也'性索的形 4S0X9 位，引起靶DNA发与SRY- 成致 SRY-LIKE HMG BOX I1 MGDNAH似以的机转.收变靶 SRY蛋「I幅高彩L货1质 CONTAINING 9 DNA的构象，从激活转录。共反式 (HMG)超家族的IIMG-1/-2L, 激汗大位」广羧端、信含丝氨酸、脯 含204个赵酸，心为78个这酸 远悛和谷氨酸。HMG结构域以外的 的HMG盒.特片性i识别AACAA(A SOX (SRY-like IIMG box 钻构，SOX9'与其他HMG蛋白并不 TGC)序列.SRY-HMG中的疏水 containing）基内超家族是组1今有 似以、但是作：不同种属的浴椎动物问却 氨基酸l成楔了.插入AA碱共梯.使 IIMG盒的内，'jSRY的IIMG盆 具行高度的同源性，例如，小鼠的 DNA解旋并发生70°-0°构象弯 有近50的源性：。许多SOX内与 S0X996%与人类源.表明共其有 SRY共行的DNA钻介位点.诈 重要的功能。 当代医学第七卷第二期20012 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
性别决定 的分户机 制 0力J子 l:纪5()年戈TDF 代以来提出J’ 人们直H一Y杭凉 }致曲抑 这种DN制卜游华 A构象的改1川启动 变愉目广S尺丫 放、几或川MG 日了卜}司能JSR 红L织}Y有协1 表达J叮1作川SO 蛋自产物Xg垅囚 J即 2 ] Zfy(1丫)l cfi缪等J能l’{])t1 一c()ltaj胡川19egio 19g0年SR。IY) 川有YI略)匕聚 3个i要认酸124体;疏水 的结构卜li$认酸12核心l`蛋 山撷认7红}成的l1交64 酸阴疏水与泛一]J 拭Ji亥17tl243尖1亏即 从囚超家25})丁异致 族位匕两个等],支体)l J染色位华}川之1]I至二找合 体征 囚被发现近假竹1订认 已(.’:/染色体区为S尺Y就 lY染色为单是科赞 体短竹拷贝).t}l家们长期 靠认)戊以异 酸(’7异的l)}聚体分致SR 亮认酸6吕楔广这Y浅失川 从色认酸3个结构)闪八了洲 9时}l卜的变使匕 (川阳光沁1月瑞人丧现 mlicdy}骼]胡匡为不卜.J程 p飞ai)3/4的度两中毛 病人表现46XY}l.{]形表 为,芍明 来jl-J犯的支持 rDFSRY是 TDI:l均 1据有 变川红} 构的功能成SRY一 SRY通过HMG/D 这种构NA复合 象作川物!「; 从)Xg了川 卜性分化从 什)阶勿 1起玉要 们 S尺Y编为性别广;(2) 码的蛋自决定途径N妞e 含有DNA}其他玫叹人杂 结合区因扫为启交分析表 成动明SR 功能调lrJ日前仍Y的调控 单位启动小洁楚哪MIS).L 份头L分此上日]{lr才囚是丁能 化{妾受到的卜游 SO念r突}HMG Xg从囚有变分析众异致 3个外显之别叫错J七DNA J2个义突变仪结合能])I 内见均 SRY仪达(3)将 在性腺发SRY从 育IL期囚转入X 在(迷丸卜X小鼠 表从产胞 }){l之!〕勺MIS子 依据有丫成出现在 小鼠前不川之、从 托利细物表达 浅失或减变无义 弱或靶突变散 DNA心见卜从{);l 曲角度的齐部位; 改移 }雄性X丫女保守} 腺及农病人1发有失活突 现州生另SRY变}{ l];(4)在人从}冲1佰 类后度动现 2()Il;将J转染到SRY SRY农达培养的”MIS启动 质}:祝J期性腺到的转录 MIS启}织发护斤性相 码吴变位}丫编显子的边 卜3端HMG结界这此 ;叮[)j位构域C突变)I于 点的改变端第成异常结 发川构 在SRY犷渤爷 胚胎期雄EIOSJ卜消失}E 性小鼠的始农述125而 性”Jkl伽E5达性腺)l爹态 卜关到SR的转 ;M工S起Y诱份的录i舌性 始卜(2转录i亥fl-是j卜末发 一8)}的突变现川2Y J介份会降低。MIS 的SOXi舌或功能吧之间 g蛋自造小全f汗龙特定 成其重}l是子!从联系}川 要功能区囚烈万农 失现 分化)f:致S 始fE12RY丫}性 5两者腺l]T1从前 在1寸序几向后依次 相启农的 动子山接辅助囚了 结合!)<l将SRY信 此丁能存自转异 在J仁他到M丁S 小性的腺 鼠胚jJh!t卜叭lf?均 期SR丫有()X 表达之前g农介 两雄 达在其作川细胞分 林部位似乎是开化SRY 表达}l.]间启支持细表i上的精 仪数小时”包向寨托确U漪空有 启利香赖(l 动子SR化酶及!}os一lt Y还J全是特异的1以Zlti即 川jtu色素几长囚Jnl)的 r45()芳FIa启动户 性小鼠SJEl5托利细)Jfu RY农达出现制嚎月持续 达到佰峰E125高水卜表 之后SO)洲又见厂达这种 Xg寨佰 f识别S3个八T RYmG结构 NAS端以及3 1Ii翻译区}卜爷 的结4无 合然Ifj性别旅异 这两若在一}SOX 胚胎期的g也J能 农达少}是其卜 水l/’勺必;翻自 表达是分雌性则 致寨托利在E日5 细胞分化才肖失一] 所 个AU响SRY表 U八回文nRNA达后24 要吉构这的翻译h之}).J: 止瞬占{勾可及稳定性}见细胞埔 七毖游}少仁殖胞 大上!)tl之。SOX()l特异从囚 SRY促进,)]1刁作川如MIS的 S(〕X呵启动宋转录} 向表达托利细 SO度!1源,川D闪八 Xg}、勺D\J红他的C(八厂 八爹rl.:子丫}IMG蛋r)TC( 火与SRYl’It!似A/T)( 沉识/T) 增加l (J在女性胚 胎贝lJ无 类似改变 {l) )i万lJ爹 1,:合到DN A双螺旋 小沟的特 定 然阶带井器级翩日 姗淤潇 方川形翻 拼{沙树洲 . 一 万;石 藕瘾… 爵而不;丽
Mechianism of Sex Determination. S)X9作骨、装丸仙细精管均 DAX-1(dosage-sensitive sex 节，SOX9达不到使寒托利邹胞分化 行表达、在：架丸体胞表达击作紧随 reversal adrenal hypoplasia 的阀作、翠丸分化受 SR之后i.其作川可能是使细胞具有 congenita critical region of the 综：所述，WT-1,SF-I, SRY介子的反应能力.促使性 X chromosome.gemc1)目因位. GATA-4在SR)游表达、维背双 腺向男性分化、山广SOXy对中怀 XD2I,被认为是明巢分化以，共货 向分化潜能的生峰体细胞生长： 来源的骨格成分的发行有重要作川. 1屈下核激素受体超家族。 SRYSOX9.DMRTI.DMRT2 SOX9均性细胞能来肾管.当 DAX-J是作：·个X连锁的46. 等下游基因、促使原始：殖腺分化为 细精管肌样结构形成的时候江移入X)性腺发育不良家族发现的、核 装丸：在：D.AX-1作用下原始作殖腺 保丸 家族12个)女性：个体完格的 分化为删巢（图1）、然信，川前对性 作MIS动了上：心发现IIMG盆，SRT基付，X染色体许有部分重 别决中所涉及的基内及其调还远 SOX9可'该部位结合.其表达部位女这表明过的下连锁因(DAX- 未明了。最近有人筛选提出了72个可 时i与IS致。S()X9还与jS- 1)可逃脱X染色体失活.动XY个 能的基。人类彻底理解性捌决定 】行协作川.d促进S组织特 体的卵巢发育、宁致性反转DAX- 仍仟重道远。 性表达1 】因突变可起先人州片腺发行 DMRT-1 2 此外，心经发现S)Xy因直接 不企。 WT-1 )X9 SRY 调节山型胶原的增州了.动并维 dSP-l作，DAX-I的长达也 GATA-4 中5↓ 一照性腺 导软的分化 其有城的性圳差异.DAX-1在小 SF-1 鼠不胎发行E10.5开始低水平表、 DAX-I 5DMRT1和DMRT2 与SRY见间相同。卵巢组织中 哪興 DMRT1 AND DMRT2 DΛX-1特续表达，架丸FI2.5斤 图1性圳表定图 停止长达DAX-I,提小示作架丸发育 参考文献 近年米报道了20余例山9步染 中SR)抑制DAX-I。DAX-1表达 1.Wiener JS.Marcell M.Lamb DJ 色体产远瑞缺失起的两性畸形 过度或其高条出现在SRY品肇之前 Molecular determinats of sexual 提示这×域不作性洲定基时。 则可能克服了SRY的抑制、起XY differentiation World J Urol,1996:14 随斤作人类染色休91)24.3发现了 个体性反转。DAX-1缺尖对'安丸发 278-294 DMRT1DMRT2,编码保守的转求 育无影响。 2 Hanley NA.Ball SG.Clement-Jones M. et al.Expression of steroidogenic factor 1 调xDM,以剂依赖方式决定'多 Swain等处了转因小鼠模 and Wilms'tumour 1 during early human 丸分化，在作男的表达远高于女性。小 型，将DA水-1因插人X上胎.发 gonadal development and sex determination 鼠不胎11.5 d DMRTI在两胎均 现高水半外源性DAX-1基内表达对 Mech Dev.1999:87(1-2):175-180 有表达，4.5d在琴丸达明显高 止常SRY等位内小鼠起着延迟架 3 Swain A,Lovell-Badge R.Mammalian 下女性卵巢。结介人类DMRT1突变 丸分化的作川，在SR下等位基因较 sex determination:a molecular drama Gen Dev.1999.13:755-767 引起反转.皮明I)MRT1是终丸分 时将宁致完企的州反转这表明这 化所必；的、可能位手SR)的游， 两种基因是和指抗的.其可能的分 4.Morohashi K.Omura T.Ad4BP SF-1.A transcription factor essential for the I滴尚无i该两因突变的报道-训、 子机制为：DAX-1S-I钻合成为 transcription of steroidogenic cytochrome 聚体、前者可抑制后者对其他架丸 P450 genes and for the establishment fo 6 DAX-1 决定基时如S)X9的调节活州、在XY the reproductive function FASEB J.1996: 个体，SR可能通过改变DNA构象， 10:1569-1577 DOSAGE-SENSITIVE SEX L止.了SF-I-DAX-】复个物'与靶基 5 Achermann JC.Ito M.Hindmarsh PC.et REVERSAL-ADRENAL HYPOPLASIA 因的结合，使未钻个的SP-」发挥： al.Mutation in the gene encoding CONGENITA-CRITICAL REGION OF 作川片DAX-I过度长达或其表达 sleroidogenic factor 1 causes XY sex reversal and adrenal failure in humans. THE X CHROMOSOME,GENE 1 肇+SRY、则SF-1-DAX-1复 Nature Genet.1999:22 125-126 合物竞年性抑制SF-1对SOX9的湖 上接第48页 China Contemporary Medicine Vol 7 No 2 2001 2 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
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Diabetcs and Cardiovascular Comiplications 人发心血管并发的危险倍悦.严 risk artor irtavertion frid (MRFIT Jnt J 7 pyorala k pedersen TR kjekshus etd 格控制糖尿病及共危险内素如常见的 Ep1demm0↓199827.636-641 cholestaroliwering with simvaolafin improver 4 Coutinbo M.Ger stein Ac wany yi efch the rrognosis of diabetic palient mrlk coronary 高及血脂异常，采取强化治了、 reletunship herlwees glurue and 'ntien! heart disease Diahetco care 1997 20 614- 严格达倒糖术病危险因素控制的把 narlwvacida event A mefaregessim analyssy 62 标，对减少动来料硬化、冠心病、心 published data irom 20 studim g783 Gldberg RB Mellies MJ Sacks FM eid 血管非件及总死东有分重要意 ndividudo fulinwed for 12 4 years Diabeten Cardiovnscular event and their redution with care di22 243 240 pravastation in diahetic and glacase -into 义 5 Hansson L Zanchett.A Carritherse lerant myucaldral inlarcalion sarvivors with For the (toT-study you El'e'ts a intensrve avernge .holerternl levdo (CARE)cirralation 参考文献 blood pressure cnwering and acetvlsaiicyl 199892513-9 1.Clark CM.Perry RC Type 2 diabefes and acid in patient with hypertersion principoel 9 The long -Term Intervention with acute macrovaocular.disease epidemioiogy result of the hypertensicn optimel frectment pravaostation in Ischemic disease (Lipid I and efiology am Heart Jillf 138(5ptl)3303 HCT rauanmised flicl fgucer 1998 351 study Group prevention in patient with 2 Gotto A M Assmann G.Carmena R etd ed 1751-1762 coronary heart disease and a broad range g The ILIB Lipid lland book for clincal pracuce 6 LK prorpective Dicbeteo study group efficacy inital choleotord levelon Nongl J Med 1998 Inded 2000 New York of afeudel and eaptrpril in reducing the risk 339.1349-1357 3 vaccaro o.stamler JNeator Jo sixteen- 8 macrovaocular and moerovaocnler 10 Rydein L Maneging cardiovascular risk in year cormary merfably in black and white cemphcefins in type 2 dicketco UKPDS39 pallent with diabetes.Heart.2000.B4 men with diabefeo screened for the mulhtiple BMJ1998317:713-728 1 Suppl9:123-125 下转第56页 6.Parker KL.The roles of steroidogenic Mech Dev,2000:91(1-2):403-407 18.Lefebvre V,De Crombrugghe B.Toward factor 1 in endocrine development and 12.Werner MH.Huth HR,Gronenborn AM. understanding SOX9 function in chondrocyte function.Mol Cell Endocrinol,1998:140: et al.Molecular basis of humnan 46 X.Y differentiation.Matrix Biol.1998:16(9): 59-63 sex reversal revealed from the three- 529-540 7.Kawabe K.Shikayama T,Tsuboi H.et dimensional solution structure of the human 19.Smith CA.McClive PJ.Western PS.et al.Dax-1 as one of the target genes of SRY-DNA complex.Cell.1995:81:705. al.Conservation of a sex-determining Ad4BP SF-1.Mol Endocrinol,1999:13: 13.Benevides JM.Chan GA.Lu XJ.et al. gene.Nature,1999:402(6762):601- 1267-1284 Protein-directed DNA structure.I.Raman 602 8.Viger RS,Mertineit C.Trasler JM spectroscopy of a high-mobility--group box 20.Okuyama T.Goishi K.Ogiso Y.et al Transcription factor GATA-4 is expressed with application to human sex reversal. Sex-determining gene(s)on distal 9p: in a sexually dimorphic pattern during mouse Biochemistry..2000:39(3):537-547. clinical and molecular studies in six cases. gonadal development and is a potent 14.Haqq CM.Donahoe PK.Regulation of J Clin Endocrinol Metab,2000:85(9): activator of the Mullerian inhibiting substance sexual dimorphism in mammals.Physiol 3094-3100. promoter.Development,1998:125(14) Rev.1998:78:1-33 21.Ottolenghi C.Veitia R.Barbier M.et 2665-2675 15.Graves JA.Interactions between SRY and al.The human doublesex-related gene. 9.Hacker A,Capel B.Goodfellow P.et al. SOX genes in mammalian sex determinatior DMRT2.is homologous to a gene involved Expression of Sry.the mouse sex Bioessays.1998:20(3）:264-269. in somitogenesis and encodes a potential determining gene.Development.1995: 16.Held M.Wagner T.Schmitz ML,et al. bicistronic transcript.Genomics,2000: 121:1603-1614. Mutational analysis of the SOX9 gene in 64(2):179-186. 10.Schmahl J.Eicher EM,Washburn LL,et campomelic dysplasia and autosomal sex 22.Swain A.Narvaez V.Burgoyne P,et al. al.Sry induces cell proliferation in the reversal:lack of genotype/phenotype Dax1 antagonizes Sry action in mammalian mouse gonad.Development,2000:127(1): correlations.Hum Mol Genet,1997:6(1): sex determination.Nature,1998:391: 65-73 91-98. 761-767. 11.Hanley NA,Hagan DM.Clement-Jones 17 Lane AH,Donahoe PK.New insights into 23.Wertz K.Herrmann BG.Large-scale screen M,et al.SRY,SOX9,and DAX1 Mullerian inhibiting substance and its for genes involved in gonad development. expression patterns during human sex mechanism of action.J Endocrinol,1998: Mech Dev,2000:98(1-2):51-70. determination and gonadal development 158:1-6 China Contemporary Medicine Vol 7 No,2 2001 2 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
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S R Y , S O X g a n d D A X I e x P r e s s 一o n P a t t e r n s d u r i n g h u m a n s e x d e t e rm 旧a t i o n a n d g o n a d a l d e v e l o P m e n t M e e h D e v 1 2 . 四 e r n e r e t a } M 日 2 0 0 0 : H u t h 9 1 ( 1 一 2 ) : 4 0 3 一 4 0 7 H R 6 r o n e n b o r n A M M o ! e e u } a r b a s l s o 十 h u m a n f r o m t h e 4 6 X 丫 s e x r e v e r s 己 } r e v e a l e d d 一m e n s 一o n a } S R Y 一 D N A 1 3 B e n e v 一d e s 5 0 } u t旧 n s t r u e t u r e o f t h e e o m P l e x C e l} 1 9 9 5 ; 8 1 J M P r o t e 一n 一 d 一r e e t e d s P e e t r o s e o P y o f C h a n D N A G A L u X J s t r u e t u r e l t h r e e 一 h u m a n : 7 0 5 . e t a l 日己m s n a h l g h 一 m o b il 一t y 一 g r o u P b o x w i t 卜 a P P l i e a t 一o n t o h u m a n s e x r e v e r s a ] . B 一o e h e m i s r r y 2 0 0 0 ; 3 9 ( 3 ) : 5 3 7 一 5 4 7 . 1 4 H a q q C M D o n a h o e P K . R e g u } a t i o n o f s e x u a l d im o r P h } s m 一n m a m m a l s . P卜y s 一0 1 R e v 1 9 9 8 ; 7 8 : 1 一 3 3 . 1 5 . G r a v e s J A I n t e r a e t 一o n s b e tw e e n S RY a n d S O X g e n e 。 一n m a m m a li a n s e x d e t e rm 一n a t i o n B i o e s s a y s 1 9 9 8 ; 2 0 ( 3 ) : 2 6 4 一 2 6 9 . 16 . H e ld M 四 a g n e r T . S e h m i t z M L e t a l . M u t a t i o n a l a n a ly s 一5 o f t h e S O X g g e n e i n e a m P o m e li e d y s P l a s i a a n d a u t o s o m a l s e x r e v e r s a l : l a e k o f g e n o t y P e / P h e n o t y P e e o r r e l a t l o n s Hu m M o l G e n e t 』 1 9 9 7 ; 6 ( 1 ) : 9 1 一 9 8 17 L a n e A H , D o n a h o e PK . N e w i n s l g h t s i n t o M u l l e r 一a n i n 卜i b l t 一n g s u b s t a n e e a n d 一t s m e e h a n i s m o f a e t旧n . J E n d o e r l n o 4 1 9 9 8 ; 1 5 8 : 丁一 6 1 S L e f e 匕v r e V , D e C r o m b r u g g h e B . T o w a r d u n d e r s t a n d l n g S O X g f u n e t 一o n 一n e h o n d r o e y t e d iff e r e n t l a t l o n M a t r l x B 一0 1 1 9 9 8 『 { 6 ( 引 : 5 2 9 一 5 4 0 1 g s m 一t h C A , M e C I 一v e P J , W e s t e r n P S . e t a 1 . C o n s e r v a t 旧 n o f a s e x 一 d e t e r m 一n 一n g g e n e . N a t u r e , 1 9 9 9 4 0 2 ( 6 7 6 2 ) : 6 0 1 - 6 0 2 2 0 _ o k u y a m a T . G o 一s h i K . 0 9 一5 0 Y e t a l S e x 一 d e t e r m i n : n g g e n e ( s ) o n d i s t a l gP : e }i n 一e a l a n d m o ! e e u } a r s t u d 一e s i n s l x e a s e s J C l l n E n d o e r i n o l M e t a b 2 0 0 0 : 8 5 ( 9 ) : 3 0 9 4 一 3 1 0 0 . 2 1 0 t t o . e n g 卜1 C V e l t i a R , B a r b 一e r 一 卜月 . e t a 1 T h e h u m a n d o u b l e s e x 一 r e l a t e d g e n e . D M RT Z , 15 h o m o l o g o u s t o 日 g e n e I n v o ! v e d i n s o m 一t o g e n e s 廿5 a n d e n e o d e s a P o t e n 之旧 J b i e i s t r o n 一e t r a n s e r 一P t . G e n o m l e s 』 2 0 0 0 ; 6 4 ( 2 ) : 1 7 9 一 1 8 6 . 2 2 . S w a 一n A , N a r v a e z V , B u r g o y n e P e t a l . D a x l a n t a g o n 一z e s S r y a e t 一o n I n m a m m a l 一a n S e x d e t e r m l n a t i o n . N a t u r e , 1 9 9 8 3 9 1 : 7 6 1 一 7 6 7 2 3 . 四 e r t z K 『 He r r m a n n BG . L a r g e 一 s e a . e s e r e e 六 十o r g e n e s i n v o l v e d i n g o n a d d e v e l o P m e n t M e e h D e v , 2 0 0 0 ; 9 8 ( 1一 2 ) : 5 1一 7 0 缪 C h 旧 a C o n t e m P o r 日r y M e d ! e 旧 e V o l 7 N o Z 2 0 0 1 2 绝贻
