D0I:10.16288/j.yczz.2000.05.019 遗传HEREDITAS(Beijing)22(5):328-3302000 線 述 性别决定基因的研究进展 张悦，鲁晓萱，单祥年 (南京铁道医学院生物教研室，南京210009) 摘要：SY基因在哺乳动物性别分化中起着关键作用，目前研究认为SY仅是性别决定过程的基因之一，其他基因 如SOX基因家族、MIS、SF-1、DAXI、DSS等基因都参与了性腺分化与发育。性别决定研究取得很大进展并建立了一 些假说，但仍有一些问题有待于进一步研究。 关键词：性别决定；SRY基因；SOX基因；X染色体；MIS基因 中图分类号：Q344.2 文献标识码：A 文章编号：0253-9772(2000)05-0328-03 Progress in Research on Sex Determinating Genes ZHANG Yue,LU Xiao-xuan,SHAN Xiang-nian (Department of Biology,Nanjing Railway Medical College,Nanjing 21009,China) Abstract:In mammals the male sex determination switch is controlled by a single gene on the Y chromosome SRY.Apart from SRY,other genes such as SOX gene family MISSF-IDAXI DSS also take part in sex de- termination.Scientists have made great progress in research on sex determination and proposed some hypotheses, but there are still many questions to be solved. Key woeds:sex determination:SRY gene;SOX gene;X cbromosome;MIS gene 20世纪60年代前后，人们才知道哺乳动物的性别决定 只有一个外显子，长850bp。该基因有一个多聚腺苷酸位点 依赖于Y染色体，推测Y染色体上有一个基因，它编码了一 (AATAAA)和两个转录起始点，其间是一个可读框(ORF),可 种睾丸决定因子TDF(testis determining factor)决定性蜂发育为 编码204个氨基酸的蛋白质，其中包含能与DNA结合的 睾丸。直到1990年，Sinclair等才克隆到Y染色体上的性别决 HMG(high mobility group)box在基因3'端和5'端两侧是分别 定区基因(sex determining region)SRY1(在人类称为SRY,在 长达1100bp和1000bp的AT区。SRY基因上游非翻译区及富 其他动物称为S),该基因在所有已检测的哺乳动物中是保 含GC区内还存在两个SRY蛋白的结合位点SRY-CS·和 守的。1991年，Koopman等将含有S7y基因的14 kb DNA片段 SRY-CS~,SRY侧翼序列有许多倒位重复序列易形成发夹环 导入雌鼠体内，并成功地诱导出雄性转基因小鼠，从而确定 结构。此外，SRY基因还含有I型MHC基因的過制子、免疫球 小鼠Sy基因就是Tdy(testis-determining y）,也使SRY基因 蛋白K链基因的增强子以及T℉ⅡD结合位点等多种特异序 成为人类TDF的最佳候选基因2。然而，最近的研究发现X 列的同源序列和几个转录因子S即l的结合位点。SRY基因的 染色体和常染色体上某些位点的突变也和性反转有关，这意 启动子序列位于SRY基因上游310bp富含GC的区域内，核 味着存在有另一些与性别决定相关的基因。近年来，人们已 心启动子序列可能小于4Ob即。SRY只在黎丸组织中表达，具 经克隆了许多参与性别决定的基因，使性别决定的分子机制 有表达的组织特异性：但在成年睾丸组织中未发现与其在生 研究更为深入，现在较为一致的看法是性别决定是涉及多个 殖嵴中表现的活性，显示其具有表达的时空特异性。 基因的级联调控过程。 小鼠的Sy也只有一个外显子，位于一个2.8b的单一 1SRY基因及其表达 序列的延伸部分，侧翼是一个至少15kb的反向重复序列，Sy 基因是在胚胎10.5d.p.c.(days post-coital)至12.5d.p.c. 1993年，Hua Su等采用反求遗传学方法对SRY基因的结 的生殖嵴中表达。人类SRY和小鼠Sy的HMG box功能区有 构、转录单位及启动子进行了初步鉴定B。人类的SRY基因 71%的同源性，但此区外无明显同源性，在成年小鼠中$y转 收精日期：1999-11-26；修回日期：2000-03-24 善金项目：国家自然科学基金资助课题(39670393) 作者简介：张悦，(1973-），女（汉族），天津市人，在读顾士，专业：分子遗传学。E-mail:zhang yue net@sohu,com ?1994-2016 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
遗 传 E E I H R n A T S ( B e i j i n g ) 2 2 ( 5 ) : 3 5 2 一 3 3 创 0 2 0 ) 燎 述 性别 决定 基 因 的研 究进展 张 悦 , 鲁 晓查 , 单祥年 (南京铁道医 学院生 物教研室 , 南京 21 。 厌, 9 ) 摘 要 : sR Y 基因 在哺乳 动物性别 分化 中起着关键作用 , 目前研究认为 SR Y 仅是性别决定过程的基因之一 , 其他基 因 如 SXO 基因 家族 、 对了S 、 S F 一 I 、 刃呱尤1 、 D s 等基 因都 参与了性腺分化与发育 。性别决定研究取得很大进展并建立了 一 些 假说 , 但仍有一些 问题有待于 进一 步研究 。 关键词 : 性别决定 ; SR Y 基 因 ; S O X 基 因 ;x 染色体 口仃S 基因 中圈 分类号 : 0 3料 . + 2 文 献标 识码 : A 文 章编 号 : 0 2 5 3 一 9 7 7 2 ( 2X() 0 ) 0 5 一 0 3 2 8 一 0 3 P r o g er s s i n R e s e a r c h o n S e x D e et r m i n a it n g G e ne s Z H A N G Y u e , UL 兀一 an , S HA N X i a n -g n i an D即“ 雌 厅记 瓜 of B沁肠群 , Na 嘛ng R ia 灿ay 几九d ic a l co l叭卯 , 刃d 可云gn 21 次刃夕 , hC i an A b s t r a c t : I n m a m m al s th e m al e s e x d et e n 刀 i n at i o n s iw t e h 1 5 e o n t rul l e d b y a s i n gl e g e n e o n th e Y e h or om s o me SR Y . Ap art ofr m S R Y , o ht e r 罗n e s , s u e h as S OX 罗 n e fa 而l y 、 撇乃 、 SF 一 I 、 DA X I 、 刀5 5 al s o t ak e p a rt i n s e x d e - t e rn l i n at i o n . S e i e n t i s t s h va e ma d e 脚at por g er s s i n er s e 峨h o n s e x d e t e n l l i n at i o n an d p or op s e d s o me h y p hot e s e s , b u t th e er a er s ti ll man y q u e s t i o n s ot b e s o l v e d . K ey w o e ds : s ex d e t emr i n iat on ; sR Y g e n e ; s oX g e n e ; x e腼 m o s o m e ; 从 25 罗n e 2 0 世纪 6 0 年代前后 , 人们才知 道哺乳动物 的性别决定 依赖于 Y 染色体 , 推测 Y 染 色体上有 一个基 因 , 它编码了 一 种皋丸决定 因子 钧F ( t e s t i s d e t e mr i n i n g fac tor )决定性峙发育为 攀丸 。 直到 19 90 年 , iS nc ila r 等才克隆到 Y 染色体上 的性别决 定区基 因 ( s e 、 d e t emr i n i n g r e g i o n ) 朋y 〔, ’ (在人类称为 狄 y , 在 其他动物称为 肠 ) , 该基 因在所有 已 检测 的哺乳动物 中是保 守的 。 1 9 1 年 , K o p m an 等将含有 s 叮 基因 的 1 4k b D N A 片段 导人雌 鼠体 内 , 并成功地诱导出雄性转基因 小鼠 , 从而确定 小鼠 yrS 基因 就是 T d y ( t e s t i s 一 a e t e mr i n i n g y ) , 也使 SR y 基因 成为人类 T D F 的最佳候选基 因 `2 ’ 。 然而 , 最近 的 研究发现 x 染色体和 常染色体上某些位点的突变也和性反转有关 , 这意 味着存在有另一些与性别决定相关的基因 。 近年来 , 人们已 经克隆了许多参与性别决定的基 因 , 使性别决定的 分子机制 研究更为深人 , 现在较为一致 的看法是性别决定是涉及多个 基因 的级联调 控过程 。 1 SR Y 基 因及 其 表达 19 9 3 年 , H u a su 等采用反求遗 传学方法对 SR Y 基因 的结 构 、 转录单位及启动子进行了 初步鉴定 `, ’ 。 人类的 sR Y 基因 只有 一个外显 子 , 长 85 0b p 。 该 基因 有一个多聚腺昔 酸位 点 ( A A T A A A ) 和两个转录起始点 , 其 间是一个可 读框 ( O R F ) , 可 编码 2 04 个 氨基 酸 的蛋 白质 , 其 中包 含 能 与 D N A 结 合 的 H M e ( h i gh m o b i liyt 脚 u p ) b ox 。 在基因 3 ’ 端和 5 ’ 端 两侧 是分别 长达 n o b p 和 1 0 0 b p 的 A T 区 。 sR Y 基因 上游非翻译 区及 富 含 G C 区 内还 存在 两个 S R Y 蛋 白的结 合 位点 S R Y 一 C S 十 和 S R Y 一 C S 一 , S R Y 侧翼序列有许多倒位重复序列 易形成 发夹环 结构 。 此外 , SR Y 基 因还含有 I 型 M H C 基因 的遏制子 、 免疫球 蛋白 ` 链基 因 的增 强 子 以 及 T F l D 结合位点等多种特异 序 列 的同源序列和 几个转录 因子 s p l 的结合位点 。 sR Y 基 因 的 启动子序列 位于 sR Y 基因上游 31 0b p 富含 G c 的 区域 内 , 核 心启 动子序列可 能小于 4 0 b p 。 sR Y 只 在皋丸组织 中表达 , 具 有表达的组织特异性 ; 但在成年辜丸组织中未发 现与其在 生 殖峙中表 现的活 性 , 显示 其具有表达的时空 特异性 。 小鼠的 肠 也只 有一个外显子 , 位于一个 2 . s kb 的单一 序列的延 伸部分 , 侧翼是一个至少 15 kb 的反向重复序列 , s yr 基 因 是 在胚 胎 l o . s d . p . e . ( d盯 5 p o s t 一 e o i t al ) 至 1 2 . s d . p · e · 的生殖晴中表达 。 人类 sR Y 和 小 鼠 勿 的 HM G b ox 功能区 有 71 % 的同源 性 , 但此 区外无明 显 同源性 。 在成年小 鼠中 s 叮 转 收稿 日期 : 19 9 一 1 1 一 2;6 修回 日期 : 2以X】一 03 一 24 鑫金项 目 : 国家 自然 科学基金资助课题 ( 3 96 7 03 9 3) 作者简介: 张悦 , ( 1973 一 ) , 女 (汉族 ) , 天 津市人 , 在读 硕士 , 专业 : 分子遗传学 。 E 一 m ial : : h a n g yu e n at @ ohs u . 。 o m DOI: 10. 16288 /j . yczz. 2000. 05. 019
5期 张悦等：性别决定基因的研究进展 329 录是茎环状的，茎环状的RNA不与核糖体结合，因此不被翻 合。SOX9 HMG box基序结合AGAACAATGG序列，5'AG和3 译，表明$y在成体睾丸中没有功能，在人和其他哺乳动物中 CG提高SOX9HMG基序结合DNA的能力，提示SOX蛋白通 未发现茎环状转录物“。 过侧翼核苷酸的微小变化与DNA特异序列结合。SOX9蛋 SRY/Sy编码的蛋白质含有HMG box DNA结合基序，在 白与Cl2a基因（编码Ⅱ型骨胶原）的增强子结合，促进软骨 所有已测序的哺乳动物HMG box是高度保守的，而在此box 发育。SOr9突变可导致CD(Campomelic dysplasia,一种伴有软 外物种间几乎无同源性。和其他含有HMG box的蛋白质一 骨组织畸形及XY性反转的综合征)l。 样，SRY/Sy是以一种序列特异的方式和DNA结合。人SRY 与DNA小沟6个特定序列AATAAG结合，使之弯曲65°，而小 3 其他相关基因 鼠Sy识别DNA大沟，以高度亲和力和CATTGTT结合，使 AMH(anti-Mullerian harmone)除了作为MIS(Mullerian- DNA弯曲8O°.SRY/Sy的HMG功能区与DNA结合并使之弯 inhibiting substance,它是睾丸的一种产物，抑制雌性生殖管发 曲，可能使DNA形成环，将远距离的调节位点和启动子拉近， 生)的抑制因子外，它在雄性发育中也起非常重要的作用。实 以便调节基因的表达B。 验发现，AMH-'小鼠的Mallerian管能够发育(Mullerian管缺 2SOX基因家族 陷可导致不育)，而睾丸发育正常，说明AMH对睾丸发育并 不重要，其主要功能是使雄性体内的“副中肾管”退化，阻止 自从发现SRY基因以来，又在人、小鼠、果蝇等真核生物 其发育为雄性生殖器I5)。SRY可诱导AMH表达，但AMH并 中发现了一些保守的SRY样HMG盒(SRY-type HMG box, 不直接与SRY结合，因为SRY5'端与AMH结合位点的突变 S0x)基因，目前已发现S0x基因家族有30多个成员。与 并不影响AMH的结合活性，这意味着还有另一些因子介人 SRY不同，在各物种间SOX基因HMG box内外均有高度保守 AMH基因表达的调控，有可能SF-1即是其中之一。 性，在两性发育中都起重要作用，比如S0X1/2/3、S0X11、 SF-1是小鼠编码甾类因子的基因，SF-1属于核内受 S0X30均在中枢神经中表达，S0X4在T淋巴细胞和一些前B 体超家族成员，具有分开的配基结合区和DNA结合区。SF一 淋巴细胞表达，并在淋巴细胞中介导AACAAAG基序的增强 1在性腺发育和性别决定中具有一定的作用，这有三方面的 子作用，SOX10在外围神经表达，S0X22在胎儿及成人的多 作用：(1)在交配后9~9.5d.p.c鼠胚等尿殖嵴中可检测到 种器官中表达。SOx的发现对于阐明SRY基因的进化及寻找 SF-1的转录物，也可在胚胎的足细胞中检测到其表达；(2) 其祖先基因都十分重要6。 发现AMH基因上有SF-1的结合位点，SF-1显示出对 S0X3基因位于X染色体上，在两性发育中的性腺及早 AMH表达的直接调节，对AMH基因的激活是必需的；(3)用 期神经组织中表达，S0x3在有袋动物、人、鼠间有100%的同 敲除(Knock out)技术去除小鼠体内的SF-I基因时，小鼠 源性，而且这三个种类的SRY基因与S0x3的同源性高于 的肾上腺和性腺缺如。在雌跟与雄鼠12,5d.p.c以后的生殖 SRY基因之间的同源性，提示SOX3是SRY的祖先基因，有 嵴中SF-1的表达是有区别的，除了在早期性腺的作用外， 人认为SOX3基因最初存在于X和Y染色体上，其Y染色体 SF-1也影响睾丸的发育及雄性激素合成6。 上等位基因SY由于重组进化而独立分离。同时也暗示与其 l980年，Bernstein等发现XY性反转与X染色体短臂上 他Y染色体上基因一样，SRY的进化是从X染色体上的相关 一个片段重组有关，其后又有多例由X知重复而导致XY性反 同源基因进化而来并获得雄性特定的功能。S0X3缺失可 转病例，提示X即上的一个基因复制阻止了XY胚胎睾丸发 导致精神发育迟缓综合征。 育。1994年，Am等报道了Xp22.1-Xp21.2的片段复制导 人类S0X9基因定位于染色体17g24.3~25.1区段内， 致XY性反转的两个病例。同年Bardoni等将该片段定位在 长度为3934b即，含外显子和两个内含子，是第一个被报道有 Xp21上的160kb区段内，并命名为DSS(dosage sensititive sex 内含子的S0X基因，不同于人SY的单一外显子结构；包含 reversal),这个基因与AHC(adrenal hypoplysia congenita)、HHG 一个可读框，具有HMG基序和4个潜在的起始密码，能编码 (hypogona-dotrophic hypogonadism)连锁于X染色体上。并用 509个氨基酸，与SRY基因HMG box编码序列的同源性为 X即探针在27个性反转女病人中研究了DSS片段，认为(1) 71%。S0x9基因结构及编码产物与SRY基因的相似，目前认 X21上确实存在性反转基因，(2)证实XY性腺发育不全的 为SOX9基因作为转录元件而调控其下游基因的表达。 部分病例是由于Xp21片段的重复造成的7。Zanaria等在人 SOX蛋白作为转录因子调节发育，它们之间HMG基序中至 类找到了DSS候选基因-DAX1(DSS-AHC critical region on 少有50%的同源性，这些同源的区域与DNA的AACAAT结 the X chromosome gene1),该基因编码470个氨基酸的核酸蛋 雄性中：SRY一→S0X3一/一→SOX9-→睾丸发育 雌性中：SRY缺失一/→S0X3一→S0X9一/+无睾丸发育 图1SRY与S0X基因之间的相互关系 在雄性，SRY抑制S0X3,S0X9得以发挥作用，睾丸发育；在雌性，无SRY,SOX3产物抑制S0X9,无睾丸发育。 ?1994-2016 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
期 张 悦等 5 : 性别 决定基 因 的研究进展 2 3 9 录是茎环状的 , 茎环 状的 R N A 不与核糖体结合 , 因此不被 翻 译 , 表明 勿 在成体擎丸中没有功能 , 在人和 其他哺乳动物中 未发现茎环状转录物 14 ’ 。 sR Y / 脚 编码的蛋 白质含有 HM G bo x D N A 结合基序 , 在 所有已 测 序的哺 乳动物 H M C bo x 是高度保守的 , 而在此 b ox 外物种 间几 乎无同源 性 。 和其 他含有 H M C b ox 的 蛋 白质 一 样 , s R Y / 勿 是以 一种序列特异的方式和 D N A 结合 。 人 SR Y 与 D N A 小沟 6 个特定序列 A A AT A G 结合 , 使之弯 曲 65 “ , 而小 鼠 sr y 识别 D N A 大沟 , 以高度 亲和 力和 C A竹 C竹 结 合 , 使 D N A 弯 曲 8 0 。 sR Y / 勿 的 H M c 功能区 与 D N A 结合并使之弯 曲 , 可 能使 D N A 形 成环 , 将远距离的 调节位 点和 启动子拉近 , 以便调节基 因 的表达 `5 ’ 。 合 。 S O X 夕 HM G b ox 基序结合 A G A A C A A GT G 序列 , 5 ’ A G 和 3 ’ G G 提高 SXO g H M G 基 序结合 D N A 的能力 , 提示 SO x 蛋 白通 过侧翼核昔酸 的微小变化与 D N A 特异序列结合 ` 13 ’ 。 S O X g 蛋 白与 co l汾 基因 ( 编码 n 型骨胶原 ) 的 增强子结合 , 促进软骨 发育 。 s ox g 突变可导致 c D ( C am 即m e l i e d y s p l a s i a , 一种伴有软 骨组织畸形及 x y 性反转的综 合征) l“ ’ 。 2 S O X 基因 家族 自从发现 sR Y 基因 以来 , 又 在人 、 小鼠 、 果蝇 等真 核生 物 中发现 了一 些保守 的 sR Y 样 H M G 盒 ( SR Y 一 yt p e H M G b ox , S O x ) 基 因 , 目前已 发现 S XO 基 因家族有 30 多个成 员 。 与 SR Y 不 同 , 在各物种间 S O X 基因 H M G b ox 内外均有高度保守 性 , 在两性发育 中都起重要作用 , 比 如 SXo 1/ 2/ 3 、 SXo l 、 S 口X 3 0 均在中枢神经中表达 , S O X4 在 T 淋 巴 细胞和 一些前 B 淋巴 细 胞表达 , 并在淋巴 细胞 中介导 A A c A A A G 基序的增强 子 作用 , SXO OI 在外 围神经表达 , S o X 22 在胎儿及成人 的多 种器官中表达 。 S O X 的发现对于 阐明 SR Y 基 因 的进化及寻找 其祖先基因 都十分重要 `6 一 ’ “ ’ 。 S O X 3 基因位 于 X 染色体上 , 在两性发育 中的性腺及早 期神经组织中表达 , S O x 3 在有袋动物 、 人 、 鼠间 有 1 0 % 的同 源 性 , 而 且这 三 个种类 的 sR Y 基 因 与 S O X 3 的 同源性高 于 S R Y 基 因 之间的 同源性 , 提示 S口X J 是 SR Y 的 祖先基因 , 有 人认为 5 0 尤了 基因 最初存在于 X 和 Y 染色体上 , 其 Y 染色体 上 等位基因 SR Y 由于 重组进化而独立分离 。 同时也暗示 与其 他 Y 染色体上基 因一样 , sR Y 的 进化是从 X 染色体上 的相关 同源 基因 进化而 来并获得雄性特定 的功能 〔川 。 S O X 3 缺失可 导致精神发育迟缓综合征 。 人类 s ox 夕 基 因 定位 于 染 色体 17 q 24 . 3 一 25 . 1 区 段 内 , 长 度为 3 9 34 b P , 含外显子 和两个 内含子 , 是第一个被报 道有 内含子的 SXo 基因 , 不同于人 sR Y 的单一外显子结构 ; 包含 一个可 读框 , 具有 H M G 基序 和 4 个潜在 的起始密码 , 能编码 5 09 个氨基 酸 , 与 SR Y 基 因 H M G b ox 编 码序列 的同源 性 为 71 % 。 SO X g 基因 结构及编码产物与 sR Y 基因的相似 , 目前认 为 SXo g 基因 作 为转 录元 件 而 调控 其下游 基因 的表达 【12 ’ 。 S O X 蛋 白作为转 录因子调节 发育 , 它们之 间 H M G 基序 中至 少有 50 % 的同源性 , 这些 同源 的 区 域与 D N A 的 A A C A A T 结 3 其他 相 关基 因 AM H (ant i 一 M u l l e ir an h amr o n e ) 除了 作为 M I S ( M u ll ier a n - in hi ib it ng , ub st an c e , 它是攀丸 的一 种产物 , 抑制雌性生殖管 发 生 ) 的抑制 因子外 , 它在雄性发育 中也起非 常重要 的作用 。 实 验发现 , A M H 一 / 一 小 鼠的 M ul l ier an 管能够发育 (用恤 Zle ir an 管缺 陷可 导致不育 ) , 而辜 丸发育正 常 , 说明 A M H 对皋丸发育并 不 重要 , 其主要功 能是使雄性体内的 “ 副中肾管 ” 退 化 , 阻止 其发育 为雄性生殖器 ` 1` ’ 。 sR Y 可诱导 A M H 表达 , 但 A M H 并 不 直接与 sR Y 结合 , 因 为 S R Y S ,端与 A M H 结合位点 的突变 并 不影响 A M H 的结合活 性 , 这意味着还有 另 一些因 子介人 AM H 基因 表达 的调 控 ,有可 能 S F 一 1 即是其 中之一 。 S F 一 1 是小 鼠编码幽类因 子的基 因 , S F 一 1 属 于 核内受 体超家族成员 , 具有分开的配基 结合 区和 D N A 结合 区 。 sF - 1 在性腺发育和 性别决定 中具有一 定的作用 , 这有 三方 面的 作用 : ( l) 在交 配后 9 一 9 . sd . p . c 鼠胚等尿殖峙中可 检测到 S F 一 1 的转录物 , 也可 在胚胎的足 细胞 中检测 到其表达 ; ( 2) 发 现 A M H 基 因 上有 S F 一 1 的结合位点 , S F 一 1 显示 出对 A M H 表达的 直接调节 , 对 A M H 基因 的激活 是必需 的 ; ( 3) 用 敲 除 ( K n oc k ou )t 技术 去除小 鼠体 内的 S F 一 I 基因 时 , 小 鼠 的 肾上 腺和 性腺缺如 。 在雌 鼠与雄鼠 12 . sd . p . 。 以后 的生 殖 蜡中 S F 一 1 的 表达是有区别 的 , 除了在早期 性腺 的作用 外 , sF 一 1 也影响攀丸的发 育及雄性激素合成 『16 ’ 。 19 80 年 , B e m s t e i n 等发现 x y 性反转与 X 染色体短 臂上 一 个片段重组有关 , 其后又有 多例由 x p 重复而导致 x y 性反 转病例 , 提示 x p 上 的一个基 因复制阻止 了 xY 胚 胎攀丸发 育 。 19 94 年 , A nr 等报道 了 x p 2 . 1 一 x p ZI 二 2 的片段复制导 致 X Y 性反 转的 两个病例 。 同年 B田心o n i 等将该片段定 位在 x p Z I 上 的 16 0k b 区段 内 , 并命名为 D s ( d o s昭 e s e n s i t i t i v e s ex er v e sr 吐) , 这个基 因与 注那 ( a d r e n 己 h y p o p ly s i a e o n g e n i t a ) 、 万万` ( h y p o 即 n a 一 d o otr p h i e h冲哈 o n ad i sm ) 连锁于 x 染色体上 。 并用 x p 探针在 27 个性反转女病人 中研究 了 D S 片段 , 认为 ( l) x p ZI 上确实存在性反转基 因 , ( 2) 证实 x y 性腺发育不全的 部分病例是 由于 x p ZI 片段 的重复造成 的 『17 ’ 。 aZ n iar a 等在人 类找到了 D sS 候选基 因 一 刃叭义 I (刀 s 一 A H C c irt ic al er ig on on t h 。 x 。 址o m o s om e 罗n e l ) , 该基因 编码 4 7 0 个氨基酸 的核酸蛋 雄性 中 : SR Y一~ S 口X了一 / / 一~ S O X g一~ 皋丸发育 雌性 中 : SR Y 缺失一刀~ S O X 3 — ~ S口X 夕一刀~ 无 皋丸发育 图 1 SR y 与 SXo 基因 之间的相互关 系 在雄性 , sR Y 抑 制 s XO 3 , S oX 夕得以 发挥作用 , 辜丸 发育; 在雌性 , 无 sR y , SXO 3 产物抑制 s ox 夕 , 无辜丸发育
330 遗传HEREDITAS(Beijing)20Oo 22卷 白，该蛋白与DNA结合并调节转录。小鼠DaxI在生殖嵴中 Genet,1993,52:24-30 11.5d.P.c时表达，与Sy表达时间一致，精索发育时在睾丸 [4]Capel B.Swain A,Nicolis S,et al.Circular transcripts of the testis 中停止表达，而在卵巢中则持续表达，提示DLXI可能在雄性 determining gene Sy in adultmouse testis[J].Cell,1993,73:1019 发育起剂量敏感的抑制作用，而促进雌性发育。在正常情况 30. 下，此基因被SRY所抑制，但当它有两个活性拷贝时，可导致 [5]McElreavey K,Barbux S,Ion A,et al.The genetic basis of murine and SRY正常个体发育为女性。DAXI缺失、突变导致与X染色体 human sex determination:a revies[J].Heredity,1995,75(Pt6):599 相关联的肾上腺发育不全。 -611 [6] Wilms肿瘤抑制基因W/T1突变导致产生Denys-Drash Bondurand N,Kobetz A,Pingaut V,et al.Expression of the SOX10 综合征（一种表型复杂的肾病），在46，XY个体中引起完全 gene during human development[J].FEBS Lett,1998,432:168~ 72. 或部分的性反转。表明WT1可能在性别分化早期参与SRY [7]Jay P,Sahly I,GozeC et al.SOX22 is a new member gene of the 的激活。在SRY-ORF5'端4.0kb处有一个CpG岛，可能是 SOX family,mainly expressed in human nervous tissue[J].HUM MOL WT1的识别基序。其他与性反转有关的疾病有X相关 Genet,1997,6:1069-77. a精神发育迟缓(ATR-X)和Smith-Lemli-Opitz(SOL)。A- [8] De Martino.SP,Errington F.Ashworth A,etal.30:a novel zebra TR-X定位在Xq13上的XH2基因，XH2可能促进转录。 fisho gene expresed in a restricted manner at the midbrainhind- S0L定位于7q32,1,该区域的突变可导致激素生成缺陷 brain boudary during neutrogenesis[J].Dev Genes Evol.1999,209 u。1994年，Donna等报道了SRY蛋白可增强c-fos相关抗 (6):35762. 原1(Fos-related antigen 1)基因fa-1启动子的转录。此外， [9]Hargrave M,Wright E,Kun J,et al.Expression of the Sox 11 gene in 该基因家族中另一个成员和-2也含有能被SRY蛋白所识 mouse embroyos suggests roles in nuronal maturationand epithe- 别的序列0。 liomenchymal induction[J].Dev Dyn,1997,210(2):798. [10]常重杰，周荣家，余其兴，S0X基因家族的研究现状[J].遗 4性别决定基因调控机制 传，2000,22(1)：51-53. [11]Jennifer A Marsshll G.Evolution of the mammalian Y chroeome and 1996年，Jimenez等认为单拷贝的活性DSS能在正常的 sex-determinig genes[J].J Exp Zool 1998,281:472~81. XX雌性中阻遏雄性的发育途径，但在XY雄性中则受到SRY [12] 朱敏，刘智.S09基因与人类性别分化[J].国外医学 基因的作用而失活。在XY个体中雄性途径基因(MPG)可在 遗传学分册，1999,22(1)：14~18. 正常睾丸分化时激活，这是由于DSS单拷贝基因受到SRY [13] Mertin S,Mcdowall SG,Harley VR.The DNA-binding specificity of 的抑制。在正常睾丸分化时期的激活将导致正常雄性的表型 SOX9 and other sx proteins[J].Nucleic Acids Res.199927(5): 发育。在XX个体中无SRY,这样DSS可以维持MPGs的抑 1359-64. 制。雌性途径基因(FPG)在发育中较晚阶段被激活。 [14]Ling-Jim NG,Susan W,George E O.SOX9 binds DNA activates l998年，Jennifer等推测SRY在性别决定中起抑制作用， transcription and coepresses with type II collagen during chondro- 其下游基因是与之有共同结合位点的S0X基因。S0X9在雄 genesis in the mouse[J].Developmental Biology,1997,183:108~ 鼠胚胎性腺高度表达，而不在雌鼠中表达，SRY与S0X3相互 121 作用调节S0x9。(见图1)。 [15 Caple B.Sex in the 90's:SRY and the switch to the male pathway 人和哺乳动物的性别决定机制是以SRY基因为主导，多 []Mammalian sex determination,1998,60:497-523 [16]徐晋解，徐袜，哺乳动物性别决定和性反转[J】.生物化学 个基因参与的调控串模式，对SRY基因及其相关基因有了初 和生物物理进展，1998,25(1)：30~35. 步的认识，但仍需阐明性别决定的其他基因以及这些基因作 [17] Bardoni B,Zasnaria F,Guiolis,et al.A dosage sensitive locus at 用的机制。 chromosome Xp21 is invovled in male to female sex reversallJ]. Nature genet 1994,7:497~501 参考文献： [18] Wachtel S.XHinked sex-reversing genes[J].Cytogene Cell Gene, [1]Sinclair AH,Berta P,Palmer MS,et al.A gene from the human 1998,80:222-225, sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved [19]Alley T,Scherer S,HUizenga J,et al.Physical mapping of the DNA-binding motif[J].Nature,1990,346(6281):240~245. chrosome 7 breakpoint region in a SLOS patient with (7:20) [2]Koopman P,Gubbay J,Vivian N.et al.Male development of chromo (q32.1ql3.2)[J].Am J Med Genet,.1997,68:279-81. somally female mice tranagenic for Sry[J].Nature,1991,351(6322): [20】鄢波，张思仲，人类SRY基因的研究进展[J].中华医学遵 117~121. 传学杂志，1995,12(10)：282~85. [3]Hua Su,Chris Lau YF.Identification of the trscriptional unit,structu- [21]Jimenze R,Sanchez A,Burgos M,et al.Puzzing out the genetics of ral organization,and promotersquence of the human sexdetermining mammalian sex determination[J].TIC,1996,12(5):164~166. region Y(SRY)gene using reverse genetic approch[J].Am J Hum ?1994-2016 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
3 3 0 遗 传 ( B e i j i n g ) 砚 〕 卷 2 x x 2 2 白 , 该蛋 白与 D N A 结合并调节转录 。 小 鼠 刀哪 I 在生 殖晴 中 1 . sd . p . 。 时表达 , 与 孙 表达时间一致 , 精索发育 时在辜 丸 中停止表达 , 而在卵巢 中则持续表达 , 提示 刃喊刃1 可能在雄性 发育起剂量敏感 的抑制作用 , 而促进 雌性 发育 。 在正 常情况 下 , 此 基因被 SR Y 所抑制 , 但当它有两个活性拷 贝 时 , 可 导致 SR Y 正 常个体发育为女性 。 DA X I 缺失 、 突变导致与 X 染色体 相关联的肾上腺发育不全 `比 ’ 。 Wil m 。 肿 瘤 抑制基 因 WT I 突变 导 致 产 生 eD ny s 一 Dr as h 综合征 (一种表型 复杂的 肾病 ) , 在 46 , X Y 个 体中引起完全 或部分的性反转 。 表 明 W刀 可能在性别分化 早期参与 sR Y 的激活 。 在 sR Y 一 0 R F ’5 端 4 . ok b 处有一个 C p G 岛 , 可 能是 W T I 的识别 基序 。 〔” ’其他 与性 反 转有 关 的疾病 有 x 相 关 a 精神发 育迟缓 ( ^ 跟 一 x ) 和 sm i th 一 玩m li 一 o p i t : ( s o L ) 。 A - 跟 一 x 定位在 x q l3 上 的 尤万2 基 因 , 尤万 2 可能促进 转 录 。 S o L 定位 于 7 q 32 . 1 , 该 区 域 的 突变 可 导 致激 素 生 成 缺 陷 19 ’ 。 19 9 4 年 , D on na 等报道 了 S R Y 蛋 白可增 强 C 一 fo , 相关抗 原 1 ( F os 一 er lat de ant ige n l) 基 因 加 一 I 启动子 的转 录 。 此外 , 该 基因家族 中另一个成员 加 一 2 也含有能被 s R Y 蛋 白所识 别的序 列 20[ ’ 。 4 性别 决定基 因调控 机 制 19 6 年 , iJ me ne : `21 ’等认 为单拷 贝 的活性 刀5 5 能在正 常的 X X 雌性 中阻遏雄性 的发育途径 , 但在 X Y 雄性 中则受到 SR Y 基 因 的作用而失活 。 在 X Y 个体 中雄性途 径基 因 (M GP ) 可 在 正 常攀丸分化时激活 , 这 是 由于 刀5 5 单拷贝 基 因 受到 S R Y 的抑制 。 在正常攀丸分化时期的激活将导 致正常雄性的表型 发育 。 在 X X 个 体中无 SR Y , 这样 D sS 可 以维持 M PG s 的抑 制 。 雌性途径基因 ( F P G )在发育 中较晚阶段 被激 活 。 1 9 8 年 , J en in fer 等推测 sR Y 在性别决定中起 抑制作用 , 其下游基因是 与之有共 同结合位点的 S O X 基 因 。 S O X g 在雄 鼠胚胎性腺高度表达 , 而 不在雌鼠中表达 , S R Y 与 S ox J 相互 作用调 节 SXO 夕「川 。 (见 图 l ) 。 人和 哺乳动物的 性别决定机制是 以 SR Y 基 因为主导 , 多 个基因 参与的 调控串模式 , 对 sR Y 基因及 其相关基 因有 了初 步 的认识 , 但仍需阐 明性别决定的 其他基 因 以及这些 基 因作 用 的机制 。 eG n e t , 1 99 3 , 5 2 : 24 ~ 30 . [ 4 ] C a 伴I B , sw ia n A , N i e o il s S , 。 ` a l . Ci o u lar 咖` ir tsP of ht e te s 6 , de et mr i n ign g e n e 勿 i n ad lu t omu se et ist 。 川 . C e l , 199 3 , 7 3 : 10 19 - 3 0 . [ 5 1 M e E玩 a ve y K , B aZ b u x s , lon ^ , et “ . 仆 e 罗n e t i e abs i 。 of mu 云n e a n d h u am n se x d e te irm n at i o n : a vre i e 。 [J ] . H e 二d ity , 1卯5 , 7 5 ( R 6 ) : 5 99 ~ 6 1 1 . 16 ] B o n du ar n d N , K Ob e tz A , R n g a u t V , e。 以 . E x p re s i o n of ht e S ox 10 郎ne d iur n g h u am n d e v e olP me n t [J ] . 几B s 压t , l卯 s , 43 2 : 165 - 7 2 . [ 7 ] ayJ p , S目1 1y l , C七z ` C , et 以 . s ox 22 i 。 a n ew me m be : 罗n e of 山e SO X af m i ly , m a iuly xe 呻s e d i n h u am n n e voru s t i s s u e [J ] . 例M M o L eG n et , 19 97 , 6 : 106 9 、 7 7 . [ s ] n e M耐 n o , S P , E州gnt o n F , ^ 日卜w o rt h A , 。 t 以 . 哪 30 : a n o ve l : e b r含 if 旅 s “ 罗 n e xe pre s se d i n a 佗面 e dte m aner at ht e 而db面汕i n db 面 n b o u d娜 d u 对飞 n e u 如g en s i s [ J ] . n e v eG n e 。 E v ol , 一9卯 , 209 ( 6 ) : 3 57 、 62 . [ 9 ] H a r脚 v e M , Wir gh t E , uK n J , et 公 . E印re s s i o n Of hte 肠戈 11 邵n e i n ~ se e mb 衅此 su g g e st m l e s in nu or 耐 m a tU 橄io n a n d 叩iht -e l i o me n e h卿 a 』i n du e it o n [ J l . D e v D邓 , 19 7 , 2 10 ( 2 ) : 79 一 5 6 . 【10 ] 常重 杰 , 周荣家 , 余其兴 . S oX 基因 家族的研究现状 【J] . 遗 传 , 2仪刃 , 22 ( l ) : 5 1 一 5 3 . [ 1 1 ] eJ n n ife r A , M are hs l G . E v o l u iot n of ht e m a m m a l ian Y e h ors me a n d se 闷 e te irnt n i g 罗ne s [ J ] . J E即 乙犯l , 19 98 , 2 8 1 : 4 7 2 一 8 1 . 【12 】 朱 敏 , 刘 智 . SXO g 基 因与人类性别分化 【J] . 国 外医 学 遗传学分册 , 19 9 , 2 2 ( l ) : 14 一 18 . [ 13 ] M e rt i n s , M e dow al SG , Harl 叮 v R . hT e D N A七i n d i n g s eP c 谊e i ty of S OX 夕 an d hOt e r os x p or t e i n s [ J ] . N u e le i 。 A e id 。 R e s , 199 , 2 7 ( 5 ) : 13 59 、 翻 . [ 14 1 U n 目im N G , s u s an w , ce o 卿 E 0 . 5 口万 9 b i n d 。 ND A 。 e t i v at es atr n cs ir itP on a n d e oe pre s se s 访ht t ’yP e 1 e o il ag e n d u ir n g e h on d办 罗n e s i s i n ht e omu se [J ] . D e ve l o p m e n 回 B i o l o 盯 , l卯7 , 153 : 205 - 12 1 . [ 15 ] C叩le B . Sxe in ht e gO , 。 : SR Y a n d ht e isw ot h ot hte m al e p a t h w a y [J ] . M a m m a li a n xse d e te 耐 n iat on , 1 9 8 , 6() : 49 7 一 5 23 【16 ] 徐晋麟 , 徐 沫 . 哺乳动物性别决定和性 反转 【J] . 生 物化学 和 生 物物理进展 , 29 95 , 2 5 ( l ) : 30 一 3 5 . [ 17 ] B adr o n i B , az asn a F , G u iol i s , 以 a l . A d o s a 罗 s e n s i t i v e l o e u s at e h or o s o m e X p Z l i 。 i n v o v l e d i n m a l e ot fe am le , ex er v e sar l [ J] 参 考 文 献 : [ 3 ] Sicn lia r A H , B e art P , P a lm e r M S , et a l . A 罗 n e 阮m t h e h u m a n se 问 e te rm i n i n g r e g l o n e n e od e s a Por te i n 讯t h h o m ol o 盯 ot a e o n s e vr e d D NA七i n di n g om t if [J ] . N atu re , l 99() , 346 ( 6 25 1 ) : 汉。 一 抖5 . Ko Pm an P , uG bb ay J , V i v ian N , et a l . M ale d e v e l o P m e n t Of e h or m } os m al ly fe m ale 而e e atrn s罗n i。 of r s 理 [J] . N atu re , 19 9 1 , 3 5 1 ( 6 32 2 ) : 117 ~ 12 1 . H u a S u , Ch ir 。 1』u Y F . Id e n t iif e a it o n o f ht e t . c ir itP o n al u n it , , utr e t -u alr o 飞ian azt i o n , an d P or m ot e r se q u e n e e of t h e h u amn s e 聆d e t -e n 刃 i n i n g re g ion y ( SR Y ) 罗n e u s i飞 re v e , g en e it e 叩 p r o c h [J ] . ^ m J H u m N a ut er ge n e t , 199 4 , 7 : 4 9 7 一 50 1 . w a e h te l 5 . 划i n k e d se ~ ve rs i n g g e n e 。 [J ] . C oyt g e n e C e ll e e n e , 19 9 8 , 8 0 : 22 2 ~ 22 5 . A l ey T , S e h e re r S , H Ui z e n g a J , e t a l . hP y s i e al m a p p i n g o f ht e e h or s o me 7 b re a k即i n t re g i o n i n a sOL s pat i e n t 诫比 ( 7 : 加) ( q 3 2 . 1 ; q 13 二 2 ) [ J ] . A m J M e d ce n et , 19 9 7 , 6 5 : 2 79 一 5 2 . 鄙 波 , 张思 仲 . 人类 sR Y 基因 的研究进展 【J] . 中华 医学遗 传学 杂志 , 199 5 , 12 ( 1 0 ) : 2 5 2 一 5 5 . Ji me n ze R , S an e h e z A , B u rgo s M , et a l . uP z z ign ou t ht e 罗n e t i e s of m a m m a lian 。 xe d e t e 耐 n at i o n 川 . n C , 19 9 6 , 12 ( 5 ) : l “ 一 16 6 . l80[] 2021