上海交通大学通识教育立项核心课程 课程名称：生物技术与人类课程编号：B1906 姓名： 葛雅安 班级： F1208201 学号： 5120829001专业：生物医学工程 课程小论文 题目编号 4 得分 序号 选题 1 “绿色革命”与农业基因工程 3 “黄金水稻”所引发的故事 3 美化环境的基因科学 4 世界首例艾滋病治愈前后观 5 从两性人说起性别的决定 6 DNA巧破悬案 7 从基因到药物的故事 8 耐药菌是如何生产的 9 化解能源危机的微生物 10 奥林匹克竞技场背后的基因高科技 11 姓氏背后的基因科学 12 基因间谍战 13 非典型战争一一生物战与基因武器 14 走进生物“芯”时代 15 人生预报一一透过基因看未来 16 基因的伦理 17 转基因是天使还是恶魔
上海交通大学通识教育立项核心课程 课程名称： 生物技术与人类 课程编号： BI906 姓名： 葛雅安 班级： F1208201 学号： 5120829001 专业： 生物医学工程 课程小论文 题目编号 4 得分 序号 选题 1 “绿色革命”与农业基因工程 2 “黄金水稻”所引发的故事 3 美化环境的基因科学 4 世界首例艾滋病治愈前后观 5 从两性人说起性别的决定 6 DNA 巧破悬案 7 从基因到药物的故事 8 耐药菌是如何生产的 9 化解能源危机的微生物 10 奥林匹克竞技场背后的基因高科技 11 姓氏背后的基因科学 12 基因间谍战 13 非典型战争——生物战与基因武器 14 走进生物“芯”时代 15 人生预报——透过基因看未来 16 基因的伦理 17 转基因是天使还是恶魔
世界首例艾滋病治愈前后观 葛雅安 （上海交通大学生物医学工程学院，上海200240) 摘要：本文首先介绍了艾滋病的传播、病症、治疗方法等基本知识。随后针对全球首次治愈艾滋病案例，介 绍了相关突变基因CCR5-△32。在此基础上，对迄今全球唯一公认被治愈的艾滋病人的治疗过程，进行了详 细的介绍。最后对治疗艾滋病的未来研究方向进行了分析。 关键词：艾滋病；HIV病毒；艾滋病治疗；CCR5△32 Prospect of AIDS Cure Base on the First Known Case Ge Yaan (Department of Biomedical Engineering,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China) Abstract:This paper firstly introduce the way HIV transmitting,the symptoms of AIDS,and the cure method of AIDS.Then,according to the first known case that successfully cure AIDS,CCR-A32 gene is introduced.Base on that,the first cure case of AIDS is thoroughly presented and discussed.Finally,this paper shows some possible research directions of the treatment of AIDS. Key words:AIDS;HIV;AIDS treatment;CCR5A32 0引言 尽管艾滋病对一些人而言意味着噩梦，但对另一些人却无法构成威胁一一这些人天生存 在一种基因缺陷。)由于CCR5基因中缺失了32个碱基，这种基因被称为CCR5-△32。 蒂莫西·雷·布朗是一名美国白血病患者，并同时患有艾滋病，通过移植与布朗骨髓匹 配且为纯合子CCR5-△32基因携带者的骨髓，在治愈白血病的同时，也治愈了艾滋病，成为 了世界上成功治愈艾滋病的首个案例。此案例在世界艾滋病研究领域引起了巨大的轰动。 本文在详细介绍了该案例治愈原理的基础上，讨论了艾滋病治疗未来的发展方向。 1艾滋病介绍 艾滋病是一种由感染IV病毒引起的疾病。HV能攻击人体免疫系统，将人体免疫系统中 的T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏T细胞，导致人体丧失免疫功能。因此，感染IV的 人群易于感染各种其它疾病，并更易发生恶性肿瘤，病死率较高。HIV在人体内的潜伏期平均 为8~9年，HV携带者在患艾滋病以前，可以没有任何症状地生活和工作多年。 1.1病因 有研究人员推测艾滋病病毒是从黑猩猩传播到人类。【人感染艾滋病的案例最先出现于 非洲，后由移民带入美国。目前艾滋病病毒在人类之间传播，主要传播途径有以下3种： (1)性接触传播：包括同性及异性之间的性接触。 (2)血液传播：包括输入污染了HIV的血液或血液制品：静脉药瘾者共用受IV污染的、未 消毒的针头及注射器：共用其他医疗器械或生活用具等。 (3)母婴传播：即感染了ⅢV的母亲在产前、分娩过程中及产后不久将IV传染给了胎儿或 婴儿
世界首例艾滋病治愈前后观 葛雅安 （上海交通大学生物医学工程学院，上海 200240） 摘 要：本文首先介绍了艾滋病的传播、病症、治疗方法等基本知识。随后针对全球首次治愈艾滋病案例，介 绍了相关突变基因 CCR5-Δ32。在此基础上，对迄今全球唯一公认被治愈的艾滋病人的治疗过程，进行了详 细的介绍。最后对治疗艾滋病的未来研究方向进行了分析。 关键词：艾滋病；HIV 病毒；艾滋病治疗；CCR5Δ32 Prospect of AIDS Cure Base on the First Known Case Ge Yaan (Department of Biomedical Engineering, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China) Abstract: This paper firstly introduce the way HIV transmitting, the symptoms of AIDS, and the cure method of AIDS. Then, according to the first known case that successfully cure AIDS, CCR-Δ32 gene is introduced. Base on that, the first cure case of AIDS is thoroughly presented and discussed. Finally, this paper shows some possible research directions of the treatment of AIDS. Key words: AIDS; HIV; AIDS treatment; CCR5Δ32 0 引言 尽管艾滋病对一些人而言意味着噩梦，但对另一些人却无法构成威胁——这些人天生存 在一种基因缺陷。【1】由于 CCR5 基因中缺失了 32 个碱基，这种基因被称为 CCR5-Δ32。 蒂莫西·雷·布朗是一名美国白血病患者，并同时患有艾滋病，通过移植与布朗骨髓匹 配且为纯合子 CCR5-Δ32 基因携带者的骨髓，在治愈白血病的同时，也治愈了艾滋病，成为 了世界上成功治愈艾滋病的首个案例。此案例在世界艾滋病研究领域引起了巨大的轰动。 本文在详细介绍了该案例治愈原理的基础上，讨论了艾滋病治疗未来的发展方向。 1 艾滋病介绍 艾滋病是一种由感染HIV病毒引起的疾病。HIV能攻击人体免疫系统，将人体免疫系统中 的T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏T细胞，导致人体丧失免疫功能。因此，感染HIV的 人群易于感染各种其它疾病，并更易发生恶性肿瘤，病死率较高。HIV在人体内的潜伏期平均 为8～9年，HIV携带者在患艾滋病以前，可以没有任何症状地生活和工作多年。 1.1 病因 有研究人员推测艾滋病病毒是从黑猩猩传播到人类。【2】人感染艾滋病的案例最先出现于 非洲，后由移民带入美国。目前艾滋病病毒在人类之间传播，主要传播途径有以下3种： (1)性接触传播：包括同性及异性之间的性接触。 (2)血液传播：包括输入污染了HIV的血液或血液制品；静脉药瘾者共用受HIV污染的、未 消毒的针头及注射器；共用其他医疗器械或生活用具等。 (3)母婴传播：即感染了HIV的母亲在产前、分娩过程中及产后不久将HIV传染给了胎儿或 婴儿
由于HIV主要存在于感染者和病人的血液、精液、阴道分泌物、乳汁和伤口渗出液中， 并且对外界环境的抵抗力较弱，离开人体后，常温下只可生存数小时至数天，高温、干燥以 及常用的消毒剂，都可以杀灭这种病毒。所以在日常生活中注意个人卫生，不要擅自输血和 使用血制品，避免与直接艾滋病患者的血液、精液、乳汁和尿液接触可以有效预防艾滋病。 1.2临床表现 携带者在感染V后，最开始的数年至10余年可无任何临床表现。一旦发展为艾滋病，病 人就可以出现各种临床表现。一般初期的症状如同普通感冒、流感，可有全身疲劳无力、食 欲减退、发热等。随着病情的加重，症状日见增多，如皮肤、黏膜出现白念球菌感染，出现 单纯疱疹、带状疱疹等。以后渐渐侵犯内脏器官，出现原因不明的持续性发热，并发恶性肿 瘤等。 1.3治疗方法 国际通用艾滋病治疗方法包括一般治疗、抗病毒治疗、恢复或改善免疫功能的治疗及机 会性感染和恶性肿瘤的治疗等。 我国独有的中医药防治艾滋病的研究主要在单味药、药物成分、复方三个层次展开，并 取得了一些可喜的成果。到目前为止，我国学者己经进行了800多种中草药的抗V体外实验， 发现70多种可不同程度地抑制IV的药物。【3， 但是，总的来说目前在全世界范围内仍缺乏根治IV感染的有效药物。现阶段的治疗，一 般以最大限度和持久的降低病毒载量为目标，努力进行获得免疫功能重建和维持免疫功能， 并降低IV相关的发病率和死亡率。 2CCR5-△32基因与艾滋病 2.1CCR5趋化因子 HIV可分为IV-1和HIV-2两种亚型，HIV-1致病力强，是引起AIDS的主要病原体。科学家 于1984年发现HIV-1通过与CD4结合感染宿主细胞，随后研究又发现仅有CD4分子并不能介导 HIV-1的侵入，这一过程的实现还需要一种或几种辅助受体。 1996年证实，趋化因子受体CXCR4和CCR5是HIV-1感染的辅助受体。其中趋化因子CCR5, 作为G蛋白偶联因子超家族成员的细胞膜蛋白，是IV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。 其作用机制如图1所示。从图中可以观察出，CCR5和CXCR4是HIV-1感染细胞的必要条件。若能 使这两种蛋白失活，则可抑制IV-1的感染能力。 HIV-1 9p120 variable CD4 CCR5 -gp120 gp41 CXCR4 Cell 图1HIV-I感染细胞示意图
由于HIV 主要存在于感染者和病人的血液、精液、阴道分泌物、乳汁和伤口渗出液中， 并且对外界环境的抵抗力较弱，离开人体后，常温下只可生存数小时至数天，高温、干燥以 及常用的消毒剂，都可以杀灭这种病毒。所以在日常生活中注意个人卫生，不要擅自输血和 使用血制品，避免与直接艾滋病患者的血液、精液、乳汁和尿液接触可以有效预防艾滋病。 1.2 临床表现 携带者在感染HIV后，最开始的数年至10余年可无任何临床表现。一旦发展为艾滋病，病 人就可以出现各种临床表现。一般初期的症状如同普通感冒、流感，可有全身疲劳无力、食 欲减退、发热等。随着病情的加重，症状日见增多，如皮肤、黏膜出现白念球菌感染，出现 单纯疱疹、带状疱疹等。以后渐渐侵犯内脏器官，出现原因不明的持续性发热，并发恶性肿 瘤等。 1.3 治疗方法 国际通用艾滋病治疗方法包括一般治疗、抗病毒治疗、恢复或改善免疫功能的治疗及机 会性感染和恶性肿瘤的治疗等。 我国独有的中医药防治艾滋病的研究主要在单味药、药物成分、复方三个层次展开，并 取得了一些可喜的成果。到目前为止，我国学者已经进行了800多种中草药的抗HIV体外实验， 发现70多种可不同程度地抑制HIV的药物。【3】 但是，总的来说目前在全世界范围内仍缺乏根治HIV感染的有效药物。现阶段的治疗，一 般以最大限度和持久的降低病毒载量为目标，努力进行获得免疫功能重建和维持免疫功能， 并降低HIV相关的发病率和死亡率。 2 CCR5-Δ32 基因与艾滋病 2.1 CCR5趋化因子 HIV可分为HIV-1和HIV-2两种亚型，HIV-1致病力强，是引起AIDS的主要病原体。科学家 于1984年发现HIV-1通过与CD4结合感染宿主细胞，随后研究又发现仅有CD4分子并不能介导 HIV-1的侵入，这一过程的实现还需要一种或几种辅助受体。 1996年证实，趋化因子受体CXCR4和CCR5是HIV-1感染的辅助受体。其中趋化因子CCR5， 作为G蛋白偶联因子超家族成员的细胞膜蛋白，是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。 其作用机制如图1所示。从图中可以观察出，CCR5和CXCR4是HIV-1感染细胞的必要条件。若能 使这两种蛋白失活，则可抑制HIV-1的感染能力。 图1 HIV-1感染细胞示意图
2.2CCR5-△32基因 在CCR5基因中存在的多个突变体能够有效抵抗HIV的病毒感染以及延缓病情的恶化。目前 科学家己在此基因的编码区和启动子区域发现了多种有意义的突变，尤其以对基因编码区突 变体CCR5△32的研究最为广泛。 CCR5△32是指CCR5基因的32个碱基缺失的突变，即在CCR5等位基因编码区域第185位氨基 酸密码子以后发生了32个碱基缺失，缺失了与G蛋白信号通路相关的胞外第三环结构，从而使 CCR5蛋白无法正常穿膜表达于细胞膜上，进而使HIV-1不能与CCR5△32有效结合，使HIV-1病 毒不能进入宿主细胞) 2.3相关研究 随着科研人员对CCR-△32纯合基因对抑制HIV-1侵染T细胞的作用机制的深入了解。各国 科学家均意识到了寻找携带这种突变基因的人种，对于艾滋病治疗的重大意义。因此世界各 地关于携带CCR-△32基因人种的报告层出不穷。 对不同地区和民族的基因普查表明，CCR5△32等位基因的全球分布有很大的地区和民族 差异，欧洲高于亚洲，其中北欧人群中该基因出现频率最高。在亚洲中，中东高于东亚和南 亚。我国汉族人的CCR5△32频率为0.12%，西部少数民族的CCR5△32频率略高于汉族的频率。 这一发现有助于我们选择合适的人群来对这一IV-I病毒的抑制机理进行深入的研究。【， 3首例艾滋病治愈过程 3.1患者病情介绍 蒂莫西·雷·布朗，一名居住在德国柏林的美国翻译，1995年他被检测出血液中携带HV 病毒。在携带病毒最初十年，他体内的IV病毒显得温顺，并未对他的健康造成困扰。但他在 艾滋病病毒潜伏十年之后，由于免疫缺陷逐渐显现，患上了髓细胞白血病。这是一种一种五 年生存率仅为25%的绝症。 布朗随后到位于柏林的夏洛蒂医院进行治疗。但在第一次放疗结束7个月之后，布朗的白 血病又复发了。当时的情况下，干细胞移植是治疗布朗白血病的唯一希望。 3.2治疗过程及结果 胡特作为布朗的主治医师是该医院血液科医生，实施了多例骨髓移植术，但原本对艾滋 病了解得并不多。随着对布朗治疗的深入，他查阅到艾滋病己有的科研成果，即一类具有基 因自然突变(CCR5-△32)的人群对HIV有免疫功能，并且这类人群在北欧相对常见，在德国的 比例约为1%。胡特认为找到一个CCR5-△32突变型捐献者的干细胞，将不仅只好布朗的白血病， 也可以治愈艾滋病。 德国拥有世界上最大、最完善的骨髓移植库，拥有近2000万捐献者信息。通过这一骨髓 移植库，90%的患者最终能够找到配型者。胡特在这一骨髓库中发现了全球有232例捐献者与 布朗匹配，其中有80例住在德国。医生逐个检测后发现，第61号捐献者为他们寻找的目标一 一纯合子CC5-△32基因携带者。2007年2月，布朗接受了第61号捐献者的千细胞移植。 布朗在手术后停用了治疗艾滋病的药物。60天过后，医生无法从布朗体内找到潜伏感染 细胞的踪迹。为了确认布朗体内己经不含HⅣ病毒，布朗经过了多次检测。通常，通过抗逆转 录病毒治疗、病情得以控制的病人体内有将近100多万拷贝的IV病毒分子。然而在布朗体内， 各种方法实施的检查均无法检测到IV病毒的存在。 4艾滋病研究方向展望 在艾滋病领域，“治愈”有两个定义。第一种是指功能性治愈，即感染者体内的病毒被
2.2 CCR5-Δ32基因 在CCR5基因中存在的多个突变体能够有效抵抗HIV的病毒感染以及延缓病情的恶化。目前 科学家已在此基因的编码区和启动子区域发现了多种有意义的突变，尤其以对基因编码区突 变体CCR5△32的研究最为广泛。 CCR5△32是指CCR5基因的32个碱基缺失的突变，即在CCR5等位基因编码区域第185位氨基 酸密码子以后发生了32个碱基缺失，缺失了与G蛋白信号通路相关的胞外第三环结构，从而使 CCR5蛋白无法正常穿膜表达于细胞膜上，进而使HIV-1不能与CCR5△32有效结合，使HIV-1病 毒不能进入宿主细胞【4】 2.3 相关研究 随着科研人员对CCR-△32纯合基因对抑制HIV-1侵染T细胞的作用机制的深入了解。各国 科学家均意识到了寻找携带这种突变基因的人种，对于艾滋病治疗的重大意义。因此世界各 地关于携带CCR-△32基因人种的报告层出不穷。 对不同地区和民族的基因普查表明，CCR5Δ32等位基因的全球分布有很大的地区和民族 差异，欧洲高于亚洲，其中北欧人群中该基因出现频率最高。在亚洲中，中东高于东亚和南 亚。我国汉族人的CCR5Δ32频率为0.12%，西部少数民族的CCR5Δ32频率略高于汉族的频率。 这一发现有助于我们选择合适的人群来对这一HIV-1病毒的抑制机理进行深入的研究。【5】 3 首例艾滋病治愈过程 3.1 患者病情介绍 蒂莫西·雷·布朗，一名居住在德国柏林的美国翻译，1995年他被检测出血液中携带HIV 病毒。在携带病毒最初十年，他体内的HIV病毒显得温顺，并未对他的健康造成困扰。但他在 艾滋病病毒潜伏十年之后，由于免疫缺陷逐渐显现，患上了髓细胞白血病。这是一种一种五 年生存率仅为25%的绝症。 布朗随后到位于柏林的夏洛蒂医院进行治疗。但在第一次放疗结束7个月之后，布朗的白 血病又复发了。当时的情况下，干细胞移植是治疗布朗白血病的唯一希望。 3.2 治疗过程及结果 胡特作为布朗的主治医师是该医院血液科医生，实施了多例骨髓移植术，但原本对艾滋 病了解得并不多。随着对布朗治疗的深入，他查阅到艾滋病已有的科研成果，即一类具有基 因自然突变（CCR5-Δ32）的人群对HIV有免疫功能，并且这类人群在北欧相对常见，在德国的 比例约为1%。胡特认为找到一个CCR5-Δ32突变型捐献者的干细胞，将不仅只好布朗的白血病， 也可以治愈艾滋病。 德国拥有世界上最大、最完善的骨髓移植库，拥有近2000万捐献者信息。通过这一骨髓 移植库，90%的患者最终能够找到配型者。胡特在这一骨髓库中发现了全球有232例捐献者与 布朗匹配，其中有80例住在德国。医生逐个检测后发现，第61号捐献者为他们寻找的目标— —纯合子CCR5-Δ32基因携带者。2007年2月，布朗接受了第61号捐献者的干细胞移植。 布朗在手术后停用了治疗艾滋病的药物。60天过后，医生无法从布朗体内找到潜伏感染 细胞的踪迹。为了确认布朗体内已经不含HIV病毒，布朗经过了多次检测。通常，通过抗逆转 录病毒治疗、病情得以控制的病人体内有将近100多万拷贝的HIV病毒分子。然而在布朗体内， 各种方法实施的检查均无法检测到HIV病毒的存在。 4 艾滋病研究方向展望 在艾滋病领域，“治愈”有两个定义。第一种是指功能性治愈，即感染者体内的病毒被
完全抑制，到底还有没有病毒并不重要，重要的是患者即便不接受治疗，也检测不出病毒的 存在。第二种是指灭菌治愈，从体内完全消除艾滋病病毒。前文所述的布朗的治愈案例目前 还只能被证明属于功能性治愈，即不能证明其体内艾滋病病毒完全清除。即便如此，对于艾 滋病人来说功能性治愈己经足够使其回到正常人的生活。因此，布朗的案例从任何意义上来 说都是成功的，也是具有重要的指导意义的。 然而，这种例子可复制的几率并不大。首先，由于异基因干细胞移植的花费大约为25万 美元，其价格不是普通艾滋病患者能够承担的。其次，世界上含有CCR5-△32基因的人群异常 稀少，很难找到骨髓匹配且含有此基因的骨髓捐献者。 尽管如此，首次治愈艾滋病的案例，为文中第二部分所介绍的艾滋病治疗原理提供了强 大的支持，让这一方向的深索显得更有意义，更有可能从理论转向临床应用。 未来，艾滋病研究人员会将注意力更多地转向对HIV-1利用辅助受体(CCR5和CXCR4)侵 入靶细胞机制的阐明，这将有利于发现更有效地研制出抗HIV的药物。发现更多的HIV-1侵入 细胞辅助受体，深入探索己知辅助受体的对应基因，揭秘对艾滋病有免疫能力的人群的特定 基因，针对辅助受体研究多位点的拮抗剂，都将成为艾滋病研究的重要方向。 [参考文献] [1]Zhen A,Kitchen S."Stem-cell-based gene therapy for HIV infection".Viruses.2014, 6(1):1-12. [2]辛衍涛.艾滋病起源之谜[J].中国民族，2006,02(3)：66一69. [3]艾滋病防治科学[R].中医学与中药学学科发展报告，2006，R512.91. [4]吴英萍，吴文言.CCR5及其拮抗剂的研究进展[J].中国生物工程杂志，2008,28(11)： 89-96. [5]刘明旭，王福生，等.新疆维吾尔族人群IV协同受体CCR5基因突变的检测[J].解放军医 学杂志，2001,26(2)：113一114
完全抑制，到底还有没有病毒并不重要，重要的是患者即便不接受治疗，也检测不出病毒的 存在。第二种是指灭菌治愈，从体内完全消除艾滋病病毒。前文所述的布朗的治愈案例目前 还只能被证明属于功能性治愈，即不能证明其体内艾滋病病毒完全清除。即便如此，对于艾 滋病人来说功能性治愈已经足够使其回到正常人的生活。因此，布朗的案例从任何意义上来 说都是成功的，也是具有重要的指导意义的。 然而，这种例子可复制的几率并不大。首先，由于异基因干细胞移植的花费大约为25万 美元，其价格不是普通艾滋病患者能够承担的。其次，世界上含有CCR5-Δ32基因的人群异常 稀少，很难找到骨髓匹配且含有此基因的骨髓捐献者。 尽管如此，首次治愈艾滋病的案例，为文中第二部分所介绍的艾滋病治疗原理提供了强 大的支持，让这一方向的探索显得更有意义，更有可能从理论转向临床应用。 未来，艾滋病研究人员会将注意力更多地转向对HIV-1利用辅助受体（CCR5和CXCR4）侵 入靶细胞机制的阐明，这将有利于发现更有效地研制出抗HIV的药物。发现更多的HIV-1侵入 细胞辅助受体，深入探索已知辅助受体的对应基因，揭秘对艾滋病有免疫能力的人群的特定 基因，针对辅助受体研究多位点的拮抗剂，都将成为艾滋病研究的重要方向。 [参考文献] [1]Zhen A, Kitchen S. "Stem-cell-based gene therapy for HIV infection". Viruses.2014, 6(1):1–12. [2]辛衍涛. 艾滋病起源之谜[J]．中国民族，2006，02(3)：66—69． [3]艾滋病防治科学[R]．中医学与中药学学科发展报告，2006，R512.91． [4]吴英萍，吴文言．CCR5及其拮抗剂的研究进展[J]．中国生物工程杂志，2008，28(11)： 89—96． [5]刘明旭，王福生，等．新疆维吾尔族人群HIV协同受体CCR5基因突变的检测[J]．解放军医 学杂志，2001，26(2)：113—114．