3.051/BE.340 第18讲药物传输:控制释放(续) 2.化学控制途径 a)层层溶蚀装置 药物与溶蚀性或可溶性聚合物基材组成一体。 ● i)表面溶蚀装置 Ae=即时表面积 dM Ke=溶解速率常数 k。A 释放速率=装置几何形状的重要函数 M 对于单板:ACδ=常数
1 3.051/BE.340 第 18 讲 药物传输：控制释放（续） 2．化学控制途径 a) 层层溶蚀装置 药物与溶蚀性或可溶性聚合物基材组成一体。 ⅰ）表面溶蚀装置 释放速率= 装置几何形状的重要函数 对于单板：Ae = = 常数 Ae = 即时表面积 Ke =溶解速率常数
3.051/BE.340 dM k m 6° 零级释放动力学 0 时间 对于其他几何形状,Ae是时间的函数 dM =k42(t) 对于变化的几何形状,表达方式如下: 几何形状8 kt 片状 享度 柱状直径 球状直径
2 3.051/BE.340 ⇒ 零级释放动力学 时间 对于其他几何形状，Ae 是时间的函数 对于变化的几何形状，表达方式如下： 几何形状 δ n 片状 厚度 1 柱状 直径 2 球状 直径 3
3.051/BE.340 基材型实例: 聚酐 聚(癸一酸)(-(CH2)gC-O-C-)N 聚酯 DETOSU CH3 CH2 OCH H2 CH- CH OCH2 CH O o—R R=(CH2)5 ⅱ)整块溶蚀装置 整块聚合物基材均匀水解 水解速率对应于药物扩散控制释放速率 dM →n=-1/2药物扩散限制 基材实例: 聚(内交酯与乙交酯的共聚物) (O-CH(CH3)-C-x-]-(-0-CH2-C-) 羟基乙酸
3 3.051/BE.340 基材型实例： z 聚酐 聚（癸二酸酐） z 聚 酯 DETOSU ⅱ）整块溶蚀装置 ¾ 整块聚合物基材均匀水解 ¾ 水解速率对应于药物扩散控制释放速率 ⇒ n=-1/2 药物扩散限制 基材实例： 聚（丙交酯与乙交酯的共聚物） 乳酸 羟基乙酸
3.051/BE.340 i)脉冲释放体系 具有不同降解速率的溶蚀颗粒的混合物 单一溶蚀组分的降解曲线(示意性) 降解百分率 体内时间 体内药物浓度 用药的间
4 3.051/BE.340 ⅲ) 脉冲释放体系 具有不同降解速率的溶蚀颗粒的混合物 单一溶蚀组分的降解曲线（示意性） 降解百分率 0 体内时间 体内药物浓度 用药时间 100 50
3.051/BE.340 组份混合物的降解示意图(如:微孔性) 降解百分率 100 体内时间 体内药物浓度 用药的间 应用实例:拥有复合抗体的一次性疫苗 TT破伤风疫苗 DT百日咳、白喉、破伤风混合疫苗 HBSA B型肝炎表面抗体 SEB葡萄球菌内毒素 疫苗激发Ab产生 →我们如何达到不同的降解速率?
5 3.051/BE.340 组份混合物的降解示意图（如：微孔性） 降解百分率 体内时间 体内药物浓度 用药时间 应用实例：拥有复合抗体的一次性疫苗 TT 破伤风疫苗 DT 百日咳、白喉、破伤风混合疫苗 HBSA B 型肝炎表面抗体 SEB 葡萄球菌内毒素 ⇒我们如何达到不同的降解速率？ 100 50 疫苗激发 Ab 产生
3.051/BE.340 影响降解的因素 组成(例如:PLGA中LA与GA的共聚比例) 几何形状 iv)自控系统 能对体内环境响应的一体化组成 ●在底物存在时酶能催化降解 举例:GOD-自动控制的胰岛素释放 氨基酸+氧+水 ≯葡萄糖酸+过氧化氢 GOD pH的降低促进基材 的酸解或溶胀
6 3.051/BE.340 影响降解的因素： z 组成（例如：PLGA 中 LA 与 GA 的共聚比例） z 几何形状 ⅳ）自控系统 能对体内环境响应的一体化组成 z 在底物存在时酶能催化降解 举例：GOD-自动控制的胰岛素释放 氨基酸+氧+水 葡萄糖酸+过氧化氢 GOD pH 的降低促进基材 的酸解或溶胀
3.051/BE.340 b聚合物药物共轭体系 通过解离性键,用于治疗的药物与聚合物以共价键或离子键形式结合 目标: 增加蛋白质水解的阻力(蛋白类药物) 降低抗原性/免疫 延长血浆的循环寿命 加强疏水性药物等的水溶性 降低毒性 例1:治疗蛋白与聚乙二醇链接 蛋白质 →增加血管内物质的容命—为什么? PEG 些临床系统 ●聚乙二醇-腺苷脱氨酶(FDA批准的免疫缺乏治疗 聚乙二醇-天冬酰胺(FDA批准的成淋巴细胞白血病) 聚乙二醇血红蛋白 聚乙二醇白细胞介素2 聚乙二醇-a干扰素 聚乙二醇-群刺激因子
7 3.051/BE.340 b)聚合物-药物共轭体系 通过解离性键，用于治疗的药物与聚合物以共价键或离子键形式结合 目标： ¾ 增加蛋白质水解的阻力（蛋白类药物） ¾ 降低抗原性/免疫 ¾ 延长血浆的循环寿命 ¾ 加强疏水性药物等的水溶性 ¾ 降低毒性 例 1：治疗蛋白与聚乙二醇链接 PEG 一些临床系统： z 聚乙二醇- 腺苷脱氨酶（FDA 批准的免疫缺乏治疗 z 聚乙二醇-天冬酰胺（FDA 批准的成淋巴细胞白血病） z 聚乙二醇-血红蛋白 z 聚乙二醇-白细胞介素 2 z 聚乙二醇-α干扰素 z 聚乙二醇-群刺激因子 蛋白质 ⇒增加血管内物质的寿命——为什么？
3.051/BE.340 例2:附着于水溶性或可水解性骨架上的化学疗法物质 苯乙烯氟尿嘧啶 马来酸酐 (CH—CH2-)(CH—CH-m O=C C=O 水解 H H (CH—CH2-)(CH—CH-)n C=O OHOH OH 5-]氟尿嘧啶
8 3.051/BE.340 例 2：附着于水溶性或可水解性骨架上的化学疗法物质 苯乙烯氟尿嘧啶 马来酸酐 水解 5-]氟尿嘧啶
3.051/BE.340 例3:枝状药物共轭体(早期开发) 枝状物一序列合成,超枝化大分子 第一代 第二代 第三代 两种控制药物传送的方式 药物耦合在枝状物末端 药物位于枝状物中心 (扩散控制)
9 3.051/BE.340 例 3：枝状药物共轭体（早期开发） 枝状物—序列合成，超枝化大分子 第一代 第二代 第三代 两种控制药物传送的方式 药物耦合在枝状物末端 药物位于枝状物中心 （扩散控制）
3.051/BE.340 参考文献 1 Mathiowitz,E,ed.(药物控制释放大全》Vol.1. New York: John Wiley&Sons,1999 2 Mathiowitz,E,ed.药物控制释放大全》Vol.2. New York: John Wiley&Sons,199 3 Ratner,B.D.etl,eds.《生物材料科学一药用生物材料简介》 San Diego CA: Academic Press. 1996
10 3.051/BE.340 参考文献 1.Mathiowitz, E., ed. 《药物控制释放大全》Vol. 1. New York: John Wiley& Sons，1999. 2.Mathiowitz, E., ed. 《药物控制释放大全》Vol. 2. New York: John Wiley& Sons，1999. 3.Ratner, B.D. et al., eds. 《生物材料科学— 药用生物材料简介》San Diego CA: Academic Press,1996