3.051/BE.340 第八讲细胞表面相互作用:生物材料的宿主应答 2.免疫应答:补体旁路途径 细胞 活性 嗜中性粒細胞 …………巨噬细胞 异源巨细胞 —·纤維原细胞 数小时 数天 数周 时间 ●靠近损伤处的内皮细胞内层毛细管释放酶 血浆蛋白C3(1.3mg/m1)改变了结构 分解成碎片 C3b片段 C3b吸附到生物材料上或有害介 C3b催化C5分解为C5a→白细 质表面→白细胞受体的不可溶配 胞受体的不可溶配位体 位体(吸附的IgG) C5a:能够对体外的透析、 CPB装置产生不利的应答!
1 3.051/BE.340 第八讲 细胞表面相互作用：生物材料的宿主应答 2．免疫应答：补体旁路途径 z 靠近损伤处的内皮细胞内层毛细管释放酶 血浆蛋白 C3（1.3mg/ml）改变了结构 ⇒ 分解成碎片 C3b 片段 C3b 吸附到生物材料上或有害介 质表面⇒白细胞受体的不可溶配 位体（吸附的 IgG） C3b 催化 C5 分解为 C5a ⇒ 白细 胞受体的不可溶配位体 C5a：能够对体外的透析、 CPB 装置产生不利的应答！
3.051/BE.340 免疫细胞 补充 嗜中性粒细胞(PMN’s,分叶核白细胞,3-5M/cc):与C5a结合 产生急性炎症反应(数分钟→1-2天) 通过↑CR3表面表达成为超粘附(整合素CD11b/CD18)一通过内皮 ICAMs接触脉管系统 C5a的趋化性:迁移到炎症地带 原位,结合到C3b的嗜中性粒细胞,催化释放细胞毒素:HO2,O2x-.(过氧自由基),O 酶 →攻击/吞噬/降解入侵的细菌 嗜中性粒细胞释放的的物质,激活的血小板、内皮细胞和纤维蛋白,形成临时基质(具 有结构或生物化学功能) 单核细胞(0.2-0.6M/cc):结合C5a→遵循嗜中性粒细胞的过程 进化到巨嗜细胞 (数天→数星期/数月)
2 3.051/BE.340 免疫细胞 补充 嗜中性粒细胞（PMN’s，分叶核白细胞，3-5M/cc）:与 C5a 结合 产生急性炎症反应（数分钟→1-2 天） ¾ 通过↑CR3 表面表达成为超粘附（整合素 CD11b/CD18）－通过内皮 ICAMs 接触脉管系统 ¾ C5a 的趋化性：迁移到炎症地带 ¾ 原位，结合到 C3b 的嗜中性粒细胞，催化释放细胞毒素：H2O2，O2-.(过氧自由基)，OH.， 酶 ⇒攻击/吞噬/降解入侵的细菌 ¾ 嗜中性粒细胞释放的的物质，激活的血小板、内皮细胞和纤维蛋白，形成临时基质（具 有结构或生物化学功能） 单核细胞（0.2-0.6M/cc）:结合 C5a ⇒ 遵循嗜中性粒细胞的过程 进化到巨嗜细胞 （数天→数星期/数月）
3.051/BE.340 巨嗜细胞:分泌活性物质,酶,细胞活素(免疫细胞调节器,例如,I-1),纤连蛋白, 生长因子(例如,纤维原细胞生长因子),凝结因子 单核细胞或巨嗜细胞与慢性炎症相关联 巨嗜细胞反应取决于异源材料的性质 a)流体或小粒子(微米级)一吞噬或降解“嗜菌作用” 溶菌酶 带有可吸收 合体的异源 大量的微粒碎片和粗材料→巨噬细胞在多核异源巨细胞( FBGCS)中的融合
3 3.051/BE.340 ¾ 巨嗜细胞：分泌活性物质，酶，细胞活素（免疫细胞调节器，例如，IL-1）,纤连蛋白， 生长因子（例如，纤维原细胞生长因子），凝结因子 单核细胞或巨嗜细胞与慢性炎症相关联 巨嗜细胞反应取决于异源材料的性质… a) 流体或小粒子（微米级）－吞噬或降解“嗜菌作用” 大量的微粒碎片和粗材料 ⇒ 巨噬细胞在多核异源巨细胞（FBGCs）中的融合
3.051/BE.340 b)平滑,惰性植入一缺少 FBGCS(无吞噬) →巨噬细胞层包围植入处 巨噬细胞/FBGC产物(FN,FGF)复原纤维原细胞 纤维原细胞沉积胶原一转化为“粒状组织”(3-5天),伴随着毛细管的生成(血 管生成)→创伤复原组织学 异体反应: FBGCs/巨噬细胞、肉芽组织和组织/物质界面处的毛细血管的存在 结缔组织重组→形成薄的纤维层(纤维化)使植入体和异体反应隔离(数周) 胞的重组能力 种类 正常速率 损伤反应 例子 更新/易变 高,与茎细胞区别 适度个 皮肤、粘膜、骨髓 扩展的/稳定的 大个 内皮、纤维原细胞 肝细胞、造骨细胞 静态的/永久的 低无 无复制、被疤痕组织 心肌细胞、神经细胞 替代
4 3.051/BE.340 b）平滑，惰性植入－缺少 FBGCs（无吞噬） ⇒ 巨噬细胞层包围植入处 ¾ 巨噬细胞/FBGC 产物（FN，FGF）复原纤维原细胞 ¾ 纤维原细胞沉积胶原－转化为“粒状组织”（3－5 天），伴随着毛细管的生成（血 管生成） ⇒ 创伤复原组织学 异体反应：FBGCs/巨噬细胞、肉芽组织和组织/物质界面处的毛细血管的存在 ¾ 结缔组织重组 ⇒ 形成薄的纤维层（纤维化）使植入体和异体反应隔离（数周） 细胞的重组能力 种类 正常速率 损伤反应 例子 更新/易变 高，与茎细胞区别 适度↑ 皮肤、粘膜、骨髓 扩展的/稳定的 低 大↑ 内皮、纤维原细胞、 肝细胞、造骨细胞 静态的/永久的 无 无复制、被疤痕组织 替代 心肌细胞、神经细胞
3.051/BE.340 植入物生物相容性很大程度上是通过炎症反应的强度和持续时间来评价的。 材料种类 炎症反应 金属 无惰性氧化物时很严重 氧化物 微弱 处理过的天然聚合物 严重 除了颗粒形态,较温和;添 合成聚合物 加剂起作用 关于生物材料的生物相容性 1.慢性炎症 延长局部的化学或物理刺激一延缓治愈 通常归因于移动部分,碎片,粗糙度 ●结缔组织的增生,或组织坏死(巨噬细胞反应的两个极端) 例如:在髋关节置换植入的聚乙烯杯状衬垫
5 3.051/BE.340 植入物生物相容性很大程度上是通过炎症反应的强度和持续时间来评价的。 材料种类 炎症反应 金属 无惰性氧化物时很严重 氧化物 微弱 处理过的天然聚合物 严重 合成聚合物 除了颗粒形态，较温和；添 加剂起作用 关于生物材料的生物相容性 1．慢性炎症 z 延长局部的化学或物理刺激－延缓治愈 z 通常归因于移动部分，碎片，粗糙度 z 结缔组织的增生，或组织坏死（巨噬细胞反应的两个极端） 例如：在髋关节置换植入的聚乙烯杯状衬垫
3.051/BE.340 2.毒性 典型毒性:从腐蚀,降解或磨损物质中;细胞毒素与数量成正比 免疫系统毒性: i)免疫原物质:蛋白质,碳水化合物,脂质 例如,胶原 i)小分子(金属,降解产物,药物)结合到宿主蛋白质/细胞,产生无毒的抗原 例如,对金属,丙烯酸树脂,硅树脂的超敏性 3.细菌感染 细菌与细胞竞争吸附到表面 相似的机理:对不适宜生存的表面有更好的适应性 对抗生素的抵抗(不同的表面表达) ●最常见的细菌感染: ≯聚合体生物材料:白色葡萄球菌(皮肤上) 金属生物材料:金色葡萄球菌 >具有纤连蛋白和胶原的受体 例如,人工心脏,合成导管,人工关节置换术,固定装 IⅤ导管,泌尿道装置,接触透镜 注明:美国每年大约60,000死于与器械相关的感染泌尿器导管、中央静脉导管 →进入体内途径
6 3.051/BE.340 2．毒性 z 典型毒性：从腐蚀，降解或磨损物质中；细胞毒素与数量成正比 z 免疫系统毒性： i) 免疫原物质：蛋白质，碳水化合物，脂质 例如，胶原 ii)小分子(金属，降解产物，药物)结合到宿主蛋白质/细胞，产生无毒的抗原 例如，对金属，丙烯酸树脂，硅树脂的超敏性 3．细菌感染 z 细菌与细胞竞争吸附到表面 ¾ 相似的机理：对不适宜生存的表面有更好的适应性 ¾ 对抗生素的抵抗（不同的表面表达） z 最常见的细菌感染： ¾ 聚合体生物材料：白色葡萄球菌(皮肤上) ¾ 金属生物材料：金色葡萄球菌 ¾ 具有纤连蛋白和胶原的受体 例如，人工心脏，合成导管，人工关节置换术，固定装 置，IV 导管，泌尿道装置，接触透镜 注明：美国每年大约 60,000 死于与器械相关的感染泌尿器导管、中央静脉导管 ⇒ 进入体内途径
3.051/BE.340 4.肿瘤的发生 ●通常检测不到 形态决定对化学决定 (例如,石棉一针状微粒,外观比例>100:1) ●需要纤维包裹(在慢性炎症时观察不到) ●植入目的不明确一异体反应会刺激化脓和癌前细胞的增殖 ●化学致癌物质:少量的支持数据 金属植入碎片(Cr,Co,Ni)→对啮齿动物致癌 聚合物杂质/添加剂:单体,溶剂,增塑剂,抗氧化剂 5.血液不相容性 血液一材料相互作用导致凝结或血栓的产生 偶有可能损坏装置 例如,小的(直径<4mm)血管嫁接,支架,IV导尿管 可能分开(栓塞)或产生导管下游闭塞 例如,从心脏瓣膜到大脑→中风 易受影响的设备需要使用抗凝药物(肝磷脂)→有出血的危险
7 3.051/BE.340 4．肿瘤的发生 z 通常检测不到 z 形态决定对化学决定 （例如，石棉－针状微粒，外观比例>100:1） z 需要纤维包裹（在慢性炎症时观察不到） z 植入目的不明确－异体反应会刺激化脓和癌前细胞的增殖 z 化学致癌物质：少量的支持数据 ¾ 金属植入碎片（Cr，Co，Ni）⇒ 对啮齿动物致癌 ¾ 聚合物杂质/添加剂：单体，溶剂，增塑剂，抗氧化剂 5．血液不相容性 z 血液—材料相互作用导致凝结或血栓的产生 ¾ 偶有可能损坏装置 例如，小的（直径<4mm）血管嫁接，支架，IV 导尿管 ¾ 可能分开（栓塞）或产生导管下游闭塞 例如，从心脏瓣膜到大脑 ⇒ 中风 ¾ 易受影响的设备需要使用抗凝药物（肝磷脂）⇒ 有出血的危险
3.051/BE.340 治疗引起的补体激活 材料对C3b的吸附→嗜中性粒细胞或单核细胞(WBCs)对超粘附状态 的C5a激活 肺中WCs→嗜中性粒细胞减少症,呼吸疾病,血氧不足(O2不足一恐 高症类似的症状),心动过速,心跳骤停 例如,血液透析膜,心肺旁路(CPB)装置 参考文献 1.M.A. Horton,Ed.,《粘附分子的分子生物学》, John Wiley和Sons:NY,1996 2.D.A. Hammer和M. Tirrel1,们界面生物学粘附》,Annu.Rev. Mater.Sci.1996,26:651-691 3.K.M. Yamada,《细胞粘附分子,分子生物学百科大全,T.E. Creighton,Ed., John Wiley& 4.Sons:NY,1999,pp.361-366 5.J.M. Anderson,们材料的生物响应》Annu.Rev. Mater.Res.2001,31:81-110
8 3.051/BE.340 z 治疗引起的补体激活 ¾ 材料对 C3b 的吸附 ⇒ 嗜中性粒细胞或单核细胞（WBCs）对超粘附状态 的 C5a 激活 ¾ 肺中 WBCs ⇒ 嗜中性粒细胞减少症，呼吸疾病，血氧不足（O2不足－恐 高症类似的症状），心动过速，心跳骤停 例如，血液透析膜，心肺旁路（CPB）装置 参考文献： 1.M.A.Horton, Ed.,《粘附分子的分子生物学》，John Wiley 和 Sons：NY，1996 2.D.A.Hammer 和 M.Tirrell,《界面生物学粘附》，Annu. Rev. Mater.Sci. 1996,26:651-691 3.K.M.Yamada,《细胞粘附分子》，分子生物学百科大全，T.E.Creighton, Ed.,John Wiley & 4.Sons:NY,1999,pp.361-366 5.J.M．Anderson，《材料的生物响应》Annu. Rev.Mater.Res.2001,31:81-110