第六章染色体畸变 教学内容要点 第一节染色体结构变异的概述 第二节染色体数目变异的概述 第三节染色体变异在进化中的意义 第一节染色体结构变异的概述 6.1.1变异的原因 内环境：细胞内的营养、温度、生理等异常的变化 外环境：物理诱变因素和化学药剂等 6】2染色体结构变异假说及结构变异种类 断裂重接假说 正确重接一重新愈合，恢复原状 错误重接→产生结构变异： 保持断头→产生结构变异。 结构变异种类一缺失、重复、倒位、易位 染色体结构变异能导致4种遗传效应： ()染色体重排 (chromosomal rearrangements (2)核型的改变 (3)形成新的连锁群 (4)减少或增加染色体上的遗传物质 (a)Origin of terminal deletion Break (Lost) (b)Origin of intercalary deletion Break Normal chromosome A B CDEF GH A BC D E FGH A BC DYE F G H C D EFG H A B EF G H Terminal deletion nterstitial deletion
第 六 章 染色体畸变 教学内容要点 第一节 染色体结构变异的概述 第二节 染色体数目变异的概述 第三节 染色体变异在进化中的意义 第一节 染色体结构变异的概述 6.1.1 变异的原因 内环境：细胞内的营养、温度、生理等异常的变化 外环境：物理诱变因素和化学药剂等 6.1.2 染色体结构变异假说及结构变异种类 断裂重接假说 正确重接→重新愈合，恢复原状； 错误重接→产生结构变异； 保持断头→产生结构变异。 结构变异种类—缺失、重复、倒位、易位 染色体结构变异能导致 4 种遗传效应： (1) 染色体重排（chromosomal rearrangements） （2）核型的改变 （3）形成新的连锁群 （4）减少或增加染色体上的遗传物质
generally lethal Heterozygous deletion:may no survive Small Heterozygous deletion:deletion loop (c)Formation of deficiency loop Area missing in deleted chromosome Normal chromosome Synapsis Deleted hromosome Formation of deletion loop Chr.with deletions can never revert to a normal condition 3C13C12 Defcny loop ormed n hromm deletio sCahoth3Cicorepondngothee ion associated with the Notch phenotype
Homozygous deletion: generally lethal Heterozygous deletion: may not survive Small deletion: viable Heterozygous deletion : deletion loop Chr. with deletions can never revert to a normal condition
(二)产生缺失的原因： 自我连接 了双若铭粒染色体 平衡易位 图2-1染色体缺失的类型及异常染色体的形成 1染色体损伤后产生断裂（末端缺失）或非重建性愈合（中间缺失）会直接产生缺失或形成 环状染色体，经断裂融合桥而产生缺失和重复 )处鱼体组结 3不等交换」 qual crossing over） 4.转座因子可以引起染色体的缺失和倒位 ,断裂 图22-2染色体纽结产生中间缺失 2致死或出现异常 猫叫综合征(cri-du-chat syndrome,.或cat cry syndrome)是Lejeune等在l963 年首先报导了三例，患儿的哭声似猫叫，故得名。它是由于5号染色体短臂缺失 (5P)所致，因而又称5P.综合征，发病率约为15万，女性多于男性，并有生 长和智能发育不全。 3.拟显性(pseudo-dominante)Cri-du-chat syndrome in human
(二)产生缺失的原因： 1.染色体损伤后产生断裂（末端缺失）或非重建性愈合（中间缺失）会直接产生缺失或形成 环状染色体，经断裂融合桥而产生缺失和重复 2.染色体纽结 3.不等交换：（unequal crossing over） 4.转座因子可以引起染色体的缺失和倒位 (三)缺失的遗传效应 1.主要通过雌配子遗传。 2.致死或出现异常 猫叫综合征（cri-du-chat syndrome,或 cat cry syndrome）是 Lejeune 等在 1963 年首先报导了三例，患儿的哭声似猫叫，故得名。它是由于 5 号染色体短臂缺失 （5P-）所致,因而又称 5P- 综合征，发病率约为 1/5 万，女性多于男性，并有生 长和智能发育不全。 3.拟显性（pseudo-dominante）Cri-du-chat syndrome in human 1 (a)末端缺失 断裂 1 2 3 丢失 1 2 3 4 5 6 末端缺失 自我连接 断裂－融合桥 双着丝粒染色体 环状染色体 平衡易位 2 (b) 中部缺失 1 2 3 丢失 1 2 3 断裂 1 3 2 中部缺失 图 22-1 染色体缺失的类型及异常染色体的形成 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 纽结 1 断裂 重接 图 22-2 染色体纽结产生中间缺失
cry of the cat (mewing small head moonlike fa mental retardation 。 (B) 18
cry of the cat (mewing) small head moonlike face • mental retardation
The downturned mouth.absence of the midline indentation that runs between the nose and the mouth,and the peculiar shape of the ears are characteristic of these patients 24 A☐ACP1Locu 1 Tip of Xp 广e哭 9X'XN XX"Y 图22缺失起白基因的拉显性边
The downturned mouth, absence of the midline indentation that runs between the nose and the mouth, and the peculiar shape of the ears are characteristic of these patients. ♀ X+X N × XwY ♂ 红眼 白眼 + N w 红眼 白眼 缺刻翅 正常翅 X +X w X w X N X + Y X NY + w N + N 红眼 白眼 红眼 死亡 正常翅 缺刻翅 正常翅 ♀ ♀ ♂ ♂ 图 22-7 缺失引起白眼基因的拟显性表达
(al oma,a cancer of the retina. b RB位于13q14,编码视网膜母细胞瘤蛋白Rb,能结合肿瘤抗原，(SV40T抗 原)调控细胞周期，抑制细胞增殖，最早在视网膜母细胞瘤的研究中被发现。 na2e omc tumor fomm ation Kundson早在1971年提出著名的“二次突变假设(two mutation hypothsis).”。后来遗传学家发现家族性患儿的体细胞中13号染色体存在缺失 (13q14),表明该区域可能存在与视网膜母细胞瘤发生有关的基因Rb。 Sparkes(1980)将Rb基因定位于13q14。Benedict(1983)提出位于13ql4的Rb 的一对等位基因均失活才会产生该肿瘤。表明Rb是以隐性方式起作用。 Stephe等(1986)开始构建了人的13号染色体的λ噬菌体文库，其中1.5Kb的 DNA片段和Rb有关。接若又分离到一个3OKb的cDNA片段，用此片段可检测 到1314带70Kb区域的基因。同年眼科专家】 y 发Rh生活时可可南 杂合子(Rb+Rb)易被诱变而失活：他还发现经眼球摘除手术能存活下来的患 儿长大后易患成骨肉嘉，乳腺癌和小细胞肺癌。 1986年Friend将13q14位点的Rb经cDNA克隆制成各种探针，检查很多例
RB 位于 13q14，编码视网膜母细胞瘤蛋白 Rb，能结合肿瘤抗原,（SV40 T 抗 原）调控细胞周期， 抑制细胞增殖，最早在视网膜母细胞瘤的研究中被发现。 Kundson 早在 1971 年提出著名的 “ 二次突变假设（two mutation hypothsis）”。后来遗传学家发现家族性患儿的体细胞中 13 号染色体存在缺失 （13q14），表明该区域可能存在与视网膜母细胞瘤发生有关的基因 Rb。 Sparkes(1980)将 Rb 基因定位于 13q14。Benedict（1983）提出位于 13q14 的 Rb 的一对等位基因均失活才会产生该肿瘤。表明 Rb 是以隐性方式起作用。 Stephe 等（1986）开始构建了人的 13 号染色体的λ噬菌体文库，其中 1.5Kb 的 DNA 片段和 Rb 有关。接着又分离到一个 30Kb 的 cDNA 片段，用此片段可检测 到 13q14 带 70Kb 区域的基因。同年眼科专家 Dryja 发现 Rb 失活时可以致瘤， 杂合子（Rb+/Rb-）易被诱变而失活； 他还发现经眼球摘除手术能存活下来的患 儿长大后易患成骨肉瘤，乳腺癌和小细胞肺癌。 1986 年 Friend 将 13q14 位点的 Rb 经 cDNA 克隆制成各种探针，检查很多例
骨肉瘤和组织肉瘤患者发现约50%的患者贴基因纯合缺失。 跑中， 培养的 伟目 逆转。更进一步证明了R贴的抑癌作用。他克隆了b全长的cDA,发现其 物是一种长928氨基酸，分子量为105Kda的蛋白质。 二、重复 (一)重复的类型 1203456 L20343456 顺接重复 L20344356 反接重复 L34,2.3456 异臂重复 1234256 移位重复 图22.重复的类型 (二)重复产生的原因： 1.断裂-融合桥的形成： 23 2.染色体纽结： 3.不等交换： 4.非同源性重组 23 5转座效应 24 重复的细胞学鉴定： 细胞学特征 同源染色体联会时可见： 重复环 染色体末端不配对而突出 注意： 风分重复环与缺失环 当重复区段很短时很难观察到重复环 面复纯合体也视空不到面复不 (三)重复的遗传效应： 1.主要通过雌配子遗传. 2.位置效应(position effect) 3.剂量效应(position effect)
骨肉瘤和组织肉瘤患者发现约 50%的患者 Rb 基因纯合缺失。 1987 年 Stanbridge 等分离了人类 13 号染色体，将它注入培养的成骨肉瘤细 胞中，结果导致了癌细胞逆转，同年李文华把 Rb 转化到培养的癌细胞中使其 逆转。更进一步证明了 Rb 的抑癌作用。他克隆了 Rb 全长的 cDNA，发现其产 物是一种长 928 氨基酸，分子量为 105Kda 的蛋白质。 二、重复 (一) 重复的类型: （二）重复产生的原因： 1.断裂-融合桥的形成： 2.染色体纽结： 3.不等交换： 4.非同源性重组 5.转座效应 重复的细胞学鉴定： 细胞学特征 同源染色体联会时可见： 重复环 染色体末端不配对而突出 注意： 区分重复环与缺失环 当重复区段很短时很难观察到重复环 重复纯合体也观察不到重复环 （三）重复的遗传效应： 1.主要通过雌配子遗传. 2.位置效应（position effect） 3.剂量效应（position effect). 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 3 4 5 6 顺接重复 1 2 3 4 4 3 5 6 反接重复 1 3 4 2 3 4 5 6 异臂重复 1 2 3 4 a b 5 6 移位重复 图 22- 重复的类型 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 3 4 1 2 4
Duplications A B C D A@D ABC A B C D AD E A B C D Duplication loop A R Asymmetrical pairing eye v+red vs v vermei v+v red v+vv vermeil 51 a Position effeet
Duplications Duplication loop Asymmetrical pairing Dosage effect eg. eye color of Drosophila v+ red vs v vermeil v+v red v+vv vermeil Position effect
Genotype Phenotype -1oA segments B+/B+ 779 B/B+ 358 8/8 0分 8D/8- 45 0 16A region Deletion 16A reglon Normal Duplicatic Triplication Six-year-old child with chromosome3 duplication-deletion syndrome:never suck adequately,and at six years is still spoon or tube feed.All developmental milestones have been grossly delayed.Had recurrent urinary,respiratory,and eye infections. 三.倒位 (一)倒位的类型：
Six-year-old child with chromosome 3 duplication-deletion syndrome:never suck adequately, and at six years is still spoon or tube feed. All developmental milestones have been grossly delayed. Had recurrent urinary, respiratory, and eye infections. 三 . 倒位 (一) 倒位的类型：
臂内倒位(pracentric inversion) 臂间倒位(pericentric inversion) (仁)倒位的产生的原因 染色体纽结、断裂和重接 (②)转座因子可引起染色体倒位 (3)自发倒位：沙门氏细菌的相转变Mu噬菌体的G片段的倒位 2兰 不画 123 123 图222染色体纽结产生倒位 倒位的细胞学鉴定 细胞学特征 同源染色体联会时： 倒位区段过长 —倒过来配对，其余游离倒位区段较短一正常部分配对， 其余不配对 倒位区段适中—形成倒位圈 注意 区分倒位圈与缺失、重复圈的结构差异倒位纯合体无明显细胞学特征 倒位杂合体的联会 倒位杂合体及其联会 c d e f b c d e f 倒位区段过长的 倒位杂合体之联会 (三)倒位遗传效应： 1降低了倒位杂合体的连锁基因重组率。 2.引起基因重排
臂内倒位（pracentric inversion） 臂间倒位（pericentric inversion） (二) 倒位的产生的原因： (1) 染色体纽结、断裂和重接 (2) 转座因子可引起染色体倒位 (3) 自发倒位:沙门氏细菌的相转变 Mu 噬菌体的 G 片段的倒位 倒位的细胞学鉴定 细胞学特征 同源染色体联会时： 倒位区段过长——倒过来配对，其余游离倒位区段较短——正常部分配对， 其余不配对 倒位区段适中——形成倒位圈 注意 区分倒位圈与缺失、重复圈的结构差异倒位纯合体无明显细胞学特征 倒位杂合体的联会 (三)倒位遗传效应： 1.降低了倒位杂合体的连锁基因重组率。 2.引起基因重排。 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 纽结 1 断裂重接 2 4 3 1 2 3 4 1 2 3 4 4 2 4 2 3 3 图 22-2 染色体纽结产生倒位