床试验中的研究设计 与统计分析间题 Clinical trials are probably the area of medical research where the integration of statistical ideas and methodology has been most successful.- DG Altman
临床试验中的研究设计 与统计分析问题 Clinical trials are probably the area of medical research where the integration of statistical ideas and methodology has been most successful. —— DG Altman
临床试验的定义、历史和分期 临床试验是旨在评价一种或多种处理的效果的 在人体上实施的、有计划的试验。 公认的第一个随机对照试验(RCT): 试验组:链霉素+卧床休息 versus对照组:卧床休息 Medical Research Council(1948) Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. BMJ. i, 769-782 Pocock, S](1983)Clinical Trials, A Practical Approach, Chichester, Wiley Phase i:临床药理和毒理 Phase ii:处理效果的初步研究 Phase iii:处理效果的全面研究 PhaseⅣv:药物上市后的监测调查
临床试验的定义、历史和分期 ◼ 临床试验是旨在评价一种或多种处理的效果的、 在人体上实施的、有计划的试验。 ◼ 公认的第一个随机对照试验（RCT）： 试验组：链霉素+卧床休息 versus 对照组：卧床休息 Medical Research Council(1948). Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. BMJ., ii, 769-782 Pocock, SJ (1983) Clinical Trials: A Practical Approach, Chichester, Wiley. ◼ Phase I: 临床药理和毒理 Phase II: 处理效果的初步研究 Phase III: 处理效果的全面研究 Phase IV: 药物上市后的监测调查
临床试验的设计 立对照( contro)的必要性 临床试验设计的金标准一随机双盲对照试验 (randomized double-blind controlled trials 随机分配 random allocation 病人接受何种处理与病人本身的特征无关 不同处理组病人的情况应尽量相同(均衡性) 单纯随机化、分层随机化 最小化法 minimization 尽量消除比较的两组之间的、在重要预后因子上 的不均衡的方法
临床试验的设计 ◼ 设立对照（control）的必要性 临床试验设计的金标准—随机双盲对照试验 （randomized double-blind controlled trials） ◼ 随机分配random allocation 病人接受何种处理与病人本身的特征无关 不同处理组病人的情况应尽量相同（均衡性） 单纯随机化、分层随机化 ◼ 最小化法minimization 尽量消除比较的两组之间的、在重要预后因子上 的不均衡的方法
■其他分组方法(不推荐) ■系统分组:原则上无偏,但不能保证双盲 非随机对照:无法保证可比性。志愿者偏倚 历史对照:无法消除时代改变带来的影响 其他设计 交叉设计 Crossover 不易脱落、慢性病、起效快且易回复;时期效应、 Carry-over效应(处理和时期的交互作用)、清洗 (Wash-out)期 配对(匹配)设计 Paired/ Matched例:左右 序贯设计 Sequential 析因设计 Factorial:可以分析两药的交互作用
◼ 其他分组方法（不推荐） ◼ 系统分组：原则上无偏，但不能保证双盲 ◼ 非随机对照：无法保证可比性。志愿者偏倚 ◼ 历史对照：无法消除时代改变带来的影响 ◼ 其他设计 ◼ 交叉设计Crossover 不易脱落、慢性病、起效快且易回复；时期效应、 carry-over效应（处理和时期的交互作用）、清洗 （wash-out）期 ◼ 配对（匹配）设计Paired/Matched 例：左右 眼 ◼ 序贯设计Sequential ◼ 析因设计Factorial：可以分析两药的交互作用
设盲b| indness 双盲、单盲、双盲双模拟 double dummy 安慰剂 placebo 1.安慰剂效果的排除;2.双盲的要求 受试对象的选择 过分严格的入选标准和排除标准将不利于研究结果的外推 口伦理间题 签署知情同意书设立伦理审查委员会 事先确定主要分析指标 primary endpoint 避免多重检验问题样本含量的计算要求 ■临床试验研究方案 protocol
◼ 设盲blindness 双盲、单盲、双盲双模拟double dummy ◼ 安慰剂placebo 1. 安慰剂效果的排除；2. 双盲的要求 ◼ 受试对象的选择 过分严格的入选标准和排除标准将不利于研究结果的外推 ◼ 伦理问题 签署知情同意书 设立伦理审查委员会 ◼ 事先确定主要分析指标primary endpoint 避免多重检验问题 样本含量的计算要求 ◼ 临床试验研究方案protocol
临床试验研究方案中的主要内容 研究背景和主要目的 具体研究目的 具体试验设计 口随机化方案 口病人入选和排除标准 试验实施的具体流程 主要分析指标和次要分析指标 样本大小的要求 口统计分析计划 ■CRF表和数据收集方法 ■其他:方案违反的处理、脱落病人的处理等
临床试验研究方案中的主要内容 ◼ 研究背景和主要目的 ◼ 具体研究目的 ◼ 具体试验设计 ◼ 随机化方案 ◼ 病人入选和排除标准 ◼ 试验实施的具体流程 ◼ 主要分析指标和次要分析指标 ◼ 样本大小的要求 ◼ 统计分析计划 ◼ CRF表和数据收集方法 ◼ 其他：方案违反的处理、脱落病人的处理等
样本大小计算(仅限于简单设计) ■检出力(把握度) power 口与假设检验的关系 两组之间效果的真实差异(临床上有意义 的差异) 效果大小(标准化差异) ■数据类型 连续变量、分类变量(正态近似法;多分类化为2分类) 研究设计类型
样本大小计算（仅限于简单设计） ◼ 检出力（把握度）power ◼ 与假设检验的关系 ◼ 两组之间效果的真实差异（临床上有意义 的差异） 效果大小（标准化差异） ◼ 数据类型 连续变量、分类变量（正态近似法；多分类化为2分类） ◼ 研究设计类型
不同类型结果变量的样本大小计算 结果为2分类变量(多分类化为2分类) 两组治疗的效果记为π1、m2,双侧检验水准为5%时, 每组样本大小为 m=C×(-x)+(-x 自检出力为80%时,C=79:90%时,C=105 结果为连续变量 两独立样本 两组治疗结果的估计记为μ1,2,双侧检验水准为5%时, 每组样本大小为 +1,d 2C 11 配对样本 双侧检验水准为5%时,样本大小为: 7
不同类型结果变量的样本大小计算 ◼ 结果为2分类变量（多分类化为2分类） 两组治疗的效果记为1、2，双侧检验水准为5%时， 每组样本大小为： 当检出力为80%时，C=7.9；90%时，C=10.5。 ◼ 结果为连续变量 ◼ 两独立样本 两组治疗结果的估计记为1，2，双侧检验水准为5%时， 每组样本大小为： ◼ 配对样本 双侧检验水准为5%时，样本大小为： ( ) ( ) ( ) 2 1 2 1 1 1 2 1 2 − − + − m = C 1 2 p , p 2 1 2 1, 2 − = + = C m = 2 + 2 C m
Table 1 Proportion outcomes- Two independent samples 0.3 0.4 0.5 0.7 0.8 0.1199(26)62(82)32(42)20(26)14(17)10(12)7(9) 5(6) 294(392)82(109)39(52)23(30)15(19)10(13)7(9) 356(477)93(125)42(56)24(31) 5(19)10(12) 388(519)97(130)42(56)23(30)14(17) 0.5 388(519)93(125)39(52)20(26) 356(477)82(109)32(42) 29(392)62(82) 199(266) Table 2 Continuous outcomes-- Two independent samples 0.2 0.8 80% power157139176 26 21 90% power 2103 527 235 133 60 44 34 27 Table 3 Continuous outcomes-- Paired samples 0.3 0.5 80% powe 792 200 90% power 1052 265 119 24 19 15
Table 3 Continuous outcomes -- Paired samples 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 80% power 792 200 90 52 34 24 19 15 12 90% power 1052 265 119 68 44 32 24 19 15 Table 1 Proportion outcomes – Two independent samples 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 0.1 199(266) 62(82) 32(42) 20(26) 14(17) 10(12) 7(9) 5(6) 0.2 - 294(392) 82(109) 39(52) 23(30) 15(19) 10(13) 7(9) 0.3 - 356(477) 93(125) 42(56) 24(31) 15(19) 10(12) 0.4 - 388(519) 97(130) 42(56) 23(30) 14(17) 0.5 - 388(519) 93(125) 39(52) 20(26) 0.6 - 356(477) 82(109) 32(42) 0.7 - 294(392) 62(82) 0.8 - 199(266) 0.9 - Table 2 Continuous outcomes -- Two independent samples 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 80% power 1571 394 176 100 64 45 33 26 21 90% power 2103 527 235 133 86 60 44 34 27
统计分析 入组病人基线特征的组间比较 主要分析指标与多重比较问题 缺失值问题 Intention- to-treat原则 ■调整不均衡变量的分析 某指标治疗前后改变量的分析 子组分析 交叉试验设计的分析
统计分析 ◼ 入组病人基线特征的组间比较 ◼ 主要分析指标与多重比较问题 ◼ 缺失值问题 ◼ Intention-to-treat原则 ◼ 调整不均衡变量的分析 ◼ 某指标治疗前后改变量的分析 ◼ 子组分析 ◼ 交叉试验设计的分析