抗溃疡药物( Ulcer- healing Drugs) 第一节前言 第二节H2受体拮抗剂 第三节质子泵抑制剂
抗溃疡药物 (Ulcer-healing Drugs) ⚫ 第一节 前言 ⚫ 第二节 H2受体拮抗剂 ⚫ 第三节 质子泵抑制剂
发病机制—“平衡学说” “平衡学说”:攻击因子和防御因子 攻击因子:胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杄菌 (Helicobacter pylori) 防御因子:碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等
发病机制——“平衡学说” ⚫ “平衡学说”：攻击因子和防御因子 ➢ 攻击因子：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)等 ➢ 防御因子：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等
针对攻击因子的药物治疗 抗酸剂 碳酸氢钠、氢氧化铝等 胃酸分泌抑制剂70年代后 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 ●杀灭幽门螺杆菌药物
针对攻击因子的药物治疗 ⚫ 抗酸剂 碳酸氢钠、氢氧化铝等 ⚫ 胃酸分泌抑制剂 70年代后 ➢ H2受体拮抗剂 ➢ 质子泵抑制剂 ⚫ 杀灭幽门螺杆菌药物
针对防御因子治疗 使用具有细胞保护作用的药物(如 硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动 剂等),促进碳酸氢盐的分泌,或 提高胃黏液层厚度等方式发挥细 胞保护作用
针对防御因子治疗 ⚫ 使用具有细胞保护作用的药物(如 硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动 剂等), 促进碳酸氢盐的分泌，或 提高胃黏液层厚度等方式发挥细 胞保护作用
胃酸分泌机制 内源性 组胺 胃泌素 乙酰胆碱 第二信使 十 (cAMP、Ca2+)启动质子泵 胃粘膜壁细胞 HK+-ATP酶 组胺受体 胃泌素受体 将细胞内H+泵出细胞外 乙酰胆碱能受体 向胃腔分泌高浓度胃酸
胃酸分泌机制 组 胺 胃 泌 素 乙 酰 胆 碱 内 源性 + 组 胺 受 体 乙 酰 胆 碱 能受体 胃 粘膜 壁 细 胞 胃 泌 素 受 体 第 二 信 使 (cAMP、Ca2+) 启 动质 子 泵 将 细 胞内 H＋ 泵 出 细 胞 外， 向胃 腔 分泌 高 浓 度 胃 酸 H+/K+ -ATP 酶
第二节H2受体拮抗剂 上世纪60年代,研究组胺( Histamine)H2受体及 其拮抗剂 N 2 5 N 3 NH Histamine
第二节 H2受体拮抗剂 ⚫ 上世纪60年代, 研究组胺(Histamine) H2受体及 其拮抗剂 N H N NH2 1 2 3 4 5 Histamine
西咪替丁的发现-开辟了抗溃疡药新领域 Leading compound 咪唑环5位 推电子基团 2 NcHH2受体拮抗作用增强 Histamine NH CH 组胺激动剂 N脒基组胺 甲硫米特 大剂量使用, 拮抗胃酸分泌 活性是3的10倍,口服有效 肾损伤及中性粒细胞缺乏症 布立马胺 Burimamide) 4 1972,Back.第一个进入临床 硫代布立马胺 抑酸作用是2的100倍 (Thiaburimamide) 口服生物利用度低 抑酸活性有所增强 西咪替丁 (Cimetidine) 活性强于5,无5的毒副作用 1977年上市
西咪替丁的发现--开辟了抗溃疡药新领域 N H N NH2 N H N N H NH2 NH N H N N H N H S CH3 N H N S N H N H S CH3 N H N NH2 CH3 N H N S N H N H S CH3 CH3 N H N S N H N H N CH3 CH3 CN 1 2 3 4 5 Histamine Leading compound 1 2 N-脒基组胺 组 胺 激 动剂 拮 抗 胃 酸 分泌 大 剂 量 使用 ， 3 1972, Black. （Burimamide) 布 立 马 胺 抑 酸 作用 是 2 的 100倍 第 一 个 进 入 临 床 口 服生 物 利 用 度 低 4 硫 代 布 立 马 胺 (Thiaburimamide) 抑 酸 活性 有 所 增 强 推 电子 基团 H2受 体拮 抗作用 增 强 咪唑环 5位 5 甲 硫 米 特 (Metiamide) 活性 是 3 的 10倍, 口 服有 效 肾 损 伤 及 中 性 粒 细 胞 缺 乏 症 6 西 咪替 丁 (Cimetidine) 活性 强 于 5, 无 5 的 毒 副 作 用 1977年 上市
临床使用药物 咪唑类 呋喃类 H3 N N、义s C C 6西咪替丁( Cimetidine) 7雷尼替丁( Ranitidine) 1981年 1977年 噻唑类 SO, NH2 C N H2 H2NNS H3c CH3 H2N 9尼扎替丁( Nizatidine) 10乙溴替丁( Ebrotidine) 8法莫替丁( Famotidine) 1997年 1985年 1987年 哌啶甲苯醚类 oo CH 11罗沙替丁乙酸酯( Roxatidine acetate) 12拉夫替 J(Lafutidine) 1986年 2000年
临床使用药物 N H N S N H N H N CH3 CH3 CN S N H N H CH3 O N H3 C H3 C NO2 S N S NH2 N SO2 NH2 H N N 2 H2 N S N S N H3 C H3 C N H HN CH3 NO2 N O N H O O CH3 O N O O N H O S O S N S H N N 2 H2 N N H N SO2 Br 6 西 咪替 丁(Cimetidine) 咪唑类 呋喃类 7 雷 尼 替 丁 (Ranitidine) 1977年 1981年 噻唑类 8 法 莫替 丁 (Famotidine) 1985年 9 尼 扎 替 丁(Nizatidine) 1987年 11 罗 沙替 丁乙 酸 酯(Roxatidine acetate) 1986年 12 拉夫替 丁(Lafutidine) 2000年 10 乙 溴 替 丁 (Ebrotidine) 1997年 哌 啶甲 苯 醚 类
构效关系 三部分组成:碱性芳杂环 易曲绕的四原子链 平面的极性基团 与受体的谷氨酸残基阴离子作用 与受体发生氢键键合 链长为组胺侧链的2倍 与拮抗性有关 SP3杂化的碳原子,柔性较好
构效关系
第三节质子泵抑制剂 H+K+-ATP酶又称为质子泵,仅分布在胃壁细胞; 催化胃酸分泌的第三步即最后一步,具有分泌H、C,重吸收 K的作用,向胃腔分泌浓度很高的胃酸 内源性 组胺 胃泌素 乙酰胆碱 第二信使 十 (cAMP、Ca2)启动质子泵 胃粘膜壁细胞 H+K+-ATP酶 组胺受体 胃泌素受体 将细胞内H+泵出细胞外 乙酰胆碱能受体 向胃腔分泌高浓度胃酸
第三节 质子泵抑制剂 ⚫ H+ /K+ -ATP酶又称为质子泵，仅分布在胃壁细胞； ⚫ 催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+ 、Cl-，重吸收 K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸 组 胺 胃 泌 素 乙 酰 胆 碱 内 源性 + 组 胺 受 体 乙 酰 胆 碱 能受体 胃 粘膜 壁 细 胞 胃 泌 素 受 体 第 二 信 使 (cAMP、Ca2+) 启 动质 子 泵 将 细 胞内 H＋ 泵 出 细 胞 外， 向胃 腔 分泌 高 浓 度 胃 酸 H+/K+ -ATP 酶