第11章抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 致癌因素 1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素) 4、放射线 5、病毒 P上海医药工业研究院 OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY
致 癌 因 素 1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质(染料 、奶油黄、黄曲霉毒素) 4、放射线 5、病毒 第11章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
研究及发展 偶然发现(氮芥类)生物烷化剂 寻找抗癌药的途径 52个临床使用 随机筛选(亚硝基脲类) 放线菌素D 嘧啶类药物 推理设计(抗代谢药物) 5-FU 抗代谢药 P上海医药工业研究院 OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY
偶然发现（氮 芥 类） 随机筛选（亚硝基脲类） 推理设计（抗代谢药物） 寻 找 抗 癌 药 的 途 径 二、研究及发展 52个临床使用 放线菌素D 生物烷化剂 嘧啶类药物 5-FU 抗代谢药
肿瘤化疗里程碑 1.1946年 Gilman和 Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端) 2.1957年 Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky合成了氟尿嘧啶 3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素 A. Fleming H. Florey E Chain R. Robinson D Hodgkin R.B. Woodward P上海医药工业研究院 OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY
A.Fleming H.Florey E.Chain R.Robinson D.Hodgkin R. B. Woodward 肿瘤化疗里程碑 1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端) 2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky 合成了氟尿嘧啶 3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抗肿瘤药的应用趋势 从单一治疗向综合治疗 2.从单一药物到联合用药 3.从姑息治疗向根治治疗 4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 P上海医药工业研究院 OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY
抗肿瘤药的应用趋势 1. 从单一治疗向综合治疗 2. 从单一药物到联合用药 3. 从姑息治疗向根治治疗 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物
抗肿瘤药物的常见不良反应 选择性不强,毒性大 抗肿瘤药的两大障碍 耐药性 1骨髓抑制 2胃肠道反应 3脱发 4心脏毒性 5肝肾损害 6呼吸系统毒性 7神经毒性 8远期毒性:第二原发肿瘤,不育,畸胎 9其他 P上海医药工业研究院 OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY
抗肿瘤药的两大障碍 抗肿瘤药物的常见不良反应 选择性不强,毒性大 耐药性 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应 3.脱发 4.心脏毒性 5.肝肾损害 6.呼吸系统毒性 7.神经毒性 8.远期毒性: 第二原发肿瘤, 不育,畸胎 9.其他
、抗肿瘤药物分类 无增殖力 细胞 生长比率 死亡 (GF) 增殖周期中的细胞 (使肿瘤增大 静止期细胞 (肿瘤复发根源) 细胞增殖周期 P上海医药工业研究院 OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY
细 胞 增 殖 周 期 生 长 比 率 (GF) 三、抗肿瘤药物分类
1.按细胞增殖周期 一周期非特异性药物( cell cycle non- specific agents) 烷化剂ε氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素:丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素 一周期特异性药物( cell cycle specific agents) 作用于S期药物:羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M期的药物:长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物:紫杉醇 P上海医药工业研究院 OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY
周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents） 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素 1. 按细胞增殖周期 周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
2.根据化学结构和来源 烷化剂:氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物:叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 抗生素:丝裂霉素、博来霉素等 植物药:长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激素:肾上腺皮质激素、雌激素等 一杂类:铂类配合物和酶等 P上海医药工业研究院 OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY
2. 根据化学结构和来源 烷 化 剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 抗 生 素：丝裂霉素、博来霉素等 植 物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂 类：铂类配合物和酶等
3根据作用机制 干扰核酸生物合成:甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 破坏DNA结构和功能:烷化剂、丝裂霉素、顺铂等 嵌入DNA干扰转录RNA:放线菌素D和柔红霉素 干扰蛋白质合成:长春碱类、三尖杉酯碱等 影响激素平衡:肾上腺皮质激素及雄激素等 P上海医药工业研究院 OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY
干扰 核酸生物 合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 破坏 DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等 嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素 干扰 蛋 白 质 合成：长春碱类、三尖杉酯碱等 影 响 激 素 平 衡：肾上腺皮质激素及雄激素等 3. 根据作用机制
四、以DNA为靶点的药物 (一)烷化剂( alkylating agents) 分子中具有活泼的烷化基团,能与细胞中的功能基团如DNA 碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用,形成交叉联结 或引起脱嘌呤作用,使核碱配对错码,DNA链断裂,造成DNA结构 和功能的损害,最终导致细胞死亡。 氮芥衍生物 亚硝基脲衍生物 0乙烯亚胺类 ●三氮烯 °其它烷化剂 ●二氯金属化合物 P上海医药工业研究院 OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY
四、以DNA为靶点的药物 (一) 烷化剂（alkylating agents） 分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA 碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结 或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂, 造成DNA结构 和功能的损害，最终导致细胞死亡。 氮芥衍生物 亚硝基脲衍生物 乙烯亚胺类 三氮烯 其它烷化剂 二氯金属化合物