290食品与药品Food and Drug2020年第22卷第4期山东省化学药品上市许可持有人（试点）委托生产质量研究常见问题分析周冲，董爱梅，刘军田（山东省食品药品审评认证中心，山东济南256100）摘要：目的对山东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人（试点）委托生产化学药品质量研究中常见问题进行汇总，供相关申请人参考。方法结合审评经验和相关文件要求，对持有人委托生产化学药品质量研究中常见问题进行汇总分析。结果持有人委托生产化学药品质量研究中质量标准对比、方法学验证、质量对比和杂质谱对比等方面仍存在问题。结论建议通过完善的质量研究保证药品质量，保证委托生产前后产品质量的一致性。关键词：药品上市许可持有人（试点）委托生产：质量研究：常见问题文献标识码：A中图分类号：R951文章编号：1672-979X（2020）04-0290-04DOI:10.3969/j.issn.1672-979X.2020.04.010Problem Analysis of Chemical Drug QualityResearch of Entrusted Production underMAHSystem in Shandong ProvinceZHOUChong,DONGAi-mei,LIUJun-tian(ShandongCenterforFoodandDrugEvaluation&Certification,Jinan250014,China)Abstract:ObjectiveTo summarizethe commonproblems found in quality research in application of entrustedproduction of chemical drugs by pharmaceutical enterprises in Shandong Province because of relocation ofmanufacturing site or workshopof MarketingAuthorization Holder (MAH),toprovide reference for relevantapplicants.Methods Combined with the review experience and the requirements of relevant documents, the commonproblems in the quality research in entrusted production of chemical drugs by MAH were summarized and analyzed.Results There weremany problems in quality research, such as the comparasion of quality standard, methodvalidation, quality comparison, comparative study on the impurities and so on, Conclusion It is proposed that the drugquality should beguaranteed through perfectquality research,and the consistency of productqualitybefore and afterentrustedproductionshouldbeensured.Key Words: entrusted production under MAH system; quality research; common problem2015年8月，国务院发布了《关于改革药品医权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度疗器械审评审批制度的意见》（国发（2015）44试点和有关问题的决定》，授权国务院在北京、天号），明确提出在我国开展药品上市许可持有人制津、河北、山东等10个省、直辖市开展药品上市许度试点的意见。2015年11月，第十二届全国人民代可持有人制度试点。2017年8月原国家食药监总局表大会常务委员会第十七次会议审议通过《关于授出台了《关于推进药品上市许可持有人制度试点工收稿日期：2020-03-05作者简介：周冲，硕士，从事药品审评和检查工作E-mail:358739140@qq.com“通讯作者：董爱梅，硕士，从事药品审评和检查工作E-mail:934906857@qq.com(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
收稿日期：2020-03-05 作者简介：周冲，硕士，从事药品审评和检查工作 E-mail: 358739140@qq.com * 通讯作者：董爱梅，硕士，从事药品审评和检查工作 E-mail: 934906857@qq.com 山东省化学药品上市许可持有人（试点）委托生产质量研究 常见问题分析 周 冲，董爱梅* ，刘军田 （山东省食品药品审评认证中心，山东 济南 256100） 摘 要：目的 对山东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人（试点） 委托生产化学药品质量研究中常见问题进行汇总，供相关申请人参考。方法 结合审评经验和相关文件要求， 对持有人委托生产化学药品质量研究中常见问题进行汇总分析。结果 持有人委托生产化学药品质量研究中质 量标准对比、方法学验证、质量对比和杂质谱对比等方面仍存在问题。结论 建议通过完善的质量研究保证药 品质量，保证委托生产前后产品质量的一致性。 关键词：药品上市许可持有人（试点）委托生产；质量研究；常见问题 中图分类号：R951 文献标识码：A 文章编号：1672-979X（2020）04-0290-04 DOI：10.3969/j.issn.1672-979X.2020.04.010 Problem Analysis of Chemical Drug Quality Research of Entrusted Production under MAH System in Shandong Province ZHOU Chong, DONG Ai-mei, LIU Jun-tian (Shandong Center for Food and Drug Evaluation & Certification, Jinan 250014, China) Abstract: Objective To summarize the common problems found in quality research in application of entrusted production of chemical drugs by pharmaceutical enterprises in Shandong Province because of relocation of manufacturing site or workshop of Marketing Authorization Holder (MAH), to provide reference for relevant applicants. Methods Combined with the review experience and the requirements of relevant documents, the common problems in the quality research in entrusted production of chemical drugs by MAH were summarized and analyzed. Results There were many problems in quality research, such as the comparasion of quality standard, method validation, quality comparison, comparative study on the impurities and so on. Conclusion It is proposed that the drug quality should be guaranteed through perfect quality research, and the consistency of product quality before and after entrusted production should be ensured. Key Words: entrusted production under MAH system; quality research; common problem 2015年8月，国务院发布了《关于改革药品医 疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号），明确提出在我国开展药品上市许可持有人制 度试点的意见。2015年11月，第十二届全国人民代 表大会常务委员会第十七次会议审议通过《关于授 权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度 试点和有关问题的决定》，授权国务院在北京、天 津、河北、山东等10个省、直辖市开展药品上市许 可持有人制度试点。2017年8月原国家食药监总局 出台了《关于推进药品上市许可持有人制度试点工 290 食品与药品 Food and Drug 2020年第 22卷第4期
291食品与药品Food and Drug2020年第22卷第4期作有关事项的通知》（食药监药化管【2017）68持有人制度下和山东省新旧动能转换背景下企业产号），指出对于药品生产企业加工场地异地搬迁或业布局的调整。者车间异地搬迁、整体搬迁或者被兼并后整体搬迁石家庄天津一等申报持有人的，由省级食品药品监管部门审评审北京临沂批后报食品药品监管总局备案：将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有成为持有人，申报仿制药质量和疗效一致性评价同时申请成为持有济南苏州人等情形报食品药品监管总局批准。目前我中心已受理持有人委托生产品种中尚无整体搬迁或被兼并后整体搬迁申报持有人委托生产的情形，因此本文涉及的药品上市许可持有人委托生产只包括药品生图1药品上市许可持有人归属地分布图产企业加工场地异地搬迁或者车间异地搬迁申报持有人委托生产这一种情形。滨州淄博山东省也相继出台了系列文件[1-2]，2018年3月原山东省食品药品监督管理局出台厂《关手开展山德州东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人审评审批工作的通临沂菏泽知》（鲁食药监注函（2018）23号），针对山东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬济南迁申报药品上市许可持有人制定了工作程序和审查要点。本文结合山东省药品生产企业生产加工厂地图2受托生产企业归属地分布图异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人（试点）委托生产品种化学药品审评过程中的常见2质量研究存在问题问题和笔者的理解，对质量研究中常见问题进行总从目前情况来看，以生产加工厂地或车间异结，供相关申请人参考。地搬迁申报持有人委托生产的药品多为已上市多年1基本情况的老品种，多因产业结构调整或资源优化配置申报山东省对于药品生产企业生产加工厂地异地委托生产。由于批准时间较早，其质量标准大多执搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人试点行《中国药典》、部颁标准或当时的注册标准，很的，采取上市许可持有人资质和委托生产独立审评多品种的质控项目和指标低于目前技术要求。笔者审批模式。自试点开始至今，共完成了持有人资质对已完成技术审评的化学药品质量研究存在问题审评审批共140余个品种，持有人委托生产审评审进行汇总，其中：未知单杂及其限度方面存在问题批共52个品种。已受理委托生产的品种中，原料药的品种占60%，研究项目不全面的占50%，方法21个，占40%：注射剂23个，占44%，其他还包学验证不全面的占45%，对照品信息不全方面的占括口服固体制剂、口服液等。药品上市许可持有人35%，质量对比不全面的占35%。具体见表1。分布在北京、天津、苏州、济南、临沂和石家庄等等3质量研究常见问题及分析地，以苏州为主，26个品种，占50%，具体见图1；质量研究的目的是建立合理、可行的质量标受托生产企业分布在济南、临沂、德州、淄博、菏准，从而保证药品的质量3。质量研究内容一般包泽和滨州等地，以济南、淄博、菏泽和德州为主，括质量标准对比、方法学验证、质量对比和杂质谱占总数的79%，具体见图2。反映了药品上市许可对比4个方面。笔者重点从上述4个方面对药品上市(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68 号），指出对于药品生产企业加工场地异地搬迁或 者车间异地搬迁、整体搬迁或者被兼并后整体搬迁 等申报持有人的，由省级食品药品监管部门审评审 批后报食品药品监管总局备案；将各控股子公司的 药品批准文号集中到集团公司持有成为持有人、申 报仿制药质量和疗效一致性评价同时申请成为持有 人等情形报食品药品监管总局批准。目前我中心已 受理持有人委托生产品种中尚无整体搬迁或被兼并 后整体搬迁申报持有人委托生产的情形，因此本文 涉及的药品上市许可持有人委托生产只包括药品生 产企业加工场地异地搬迁或者车间异地搬迁申报持 有人委托生产这一种情形。 山东省也相继出台了系列文件[1-2]，2018年3月 原山东省食品药品监督管理局出台了《关于开展山 东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异 地搬迁申报药品上市许可持有人审评审批工作的通 知》（鲁食药监注函〔2018〕23号），针对山东省 药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬 迁申报药品上市许可持有人制定了工作程序和审查 要点。本文结合山东省药品生产企业生产加工厂地 异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人 （试点）委托生产品种化学药品审评过程中的常见 问题和笔者的理解，对质量研究中常见问题进行总 结，供相关申请人参考。 1 基本情况 山东省对于药品生产企业生产加工厂地异地 搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人试点 的，采取上市许可持有人资质和委托生产独立审评 审批模式。自试点开始至今，共完成了持有人资质 审评审批共140余个品种，持有人委托生产审评审 批共52个品种。已受理委托生产的品种中，原料药 21个，占40 %；注射剂23个，占44 %，其他还包 括口服固体制剂、口服液等。药品上市许可持有人 分布在北京、天津、苏州、济南、临沂和石家庄等 地，以苏州为主，26个品种，占50 %，具体见图1； 受托生产企业分布在济南、临沂、德州、淄博、菏 泽和滨州等地，以济南、淄博、菏泽和德州为主， 占总数的79 %，具体见图2。反映了药品上市许可 持有人制度下和山东省新旧动能转换背景下企业产 业布局的调整。 2 质量研究存在问题 从目前情况来看，以生产加工厂地或车间异 地搬迁申报持有人委托生产的药品多为已上市多年 的老品种，多因产业结构调整或资源优化配置申报 委托生产。由于批准时间较早，其质量标准大多执 行《中国药典》、部颁标准或当时的注册标准，很 多品种的质控项目和指标低于目前技术要求。笔者 对已完成技术审评的化学药品质量研究存在问题 进行汇总，其中：未知单杂及其限度方面存在问题 的品种占60 %，研究项目不全面的占50 %，方法 学验证不全面的占45 %，对照品信息不全方面的占 35 %，质量对比不全面的占35 %。具体见表1。 3 质量研究常见问题及分析 质量研究的目的是建立合理、可行的质量标 准，从而保证药品的质量[3]。质量研究内容一般包 括质量标准对比、方法学验证、质量对比和杂质谱 对比4个方面。笔者重点从上述4个方面对药品上市 图1 药品上市许可持有人归属地分布图 图2 受托生产企业归属地分布图 食品与药品 Food and Drug 2020年第 22卷第4期 291
292食品与药品Foodand Drug2020年第22卷第4期题：生化类药品还应根据其品种特点和制剂类型制表1质量对比研究中常见问题汇总定合理的质控项自和限度，如：分子量与分子量分序号存在问题品种数/个占比/%布、降压物质、异常毒性、效价等控制产品的安全12601未知单杂及其限度不符合要求性；对于使用了抑菌剂、抗氧化剂等的制剂，应10250研究项目不全面9控制产品中抑菌剂、抗氧化剂的含量。总之，申请345方法学验证不全面4735人应根据品种特点制定相关的检验项目，并根据多质量对比不全面5735批样品的实测结果考虑是否将新增检验项目订入内对照品信息不全5625未进行杂质谱对比控标准。保证委托生产前后产品质量不降低，从而7420检验报告项目不全保证产品的安全、有效、质量可控。28持有人多年不生产103.2方法学验证常见问题分析申请人应根据质量标准，逐项对关键质量属许可持有人委托生产审评中（表1）常见问题进行性进行方法学确认，重点考察方法的专属性和准确列举和分析。度。若根据目前的技术审评要求新建检测方法的3.1质量标准对比常见问题分析应按照相关指导原则的规定进行全面的方法学研究质量标准对比时应对持有人和受托方的放行验证[36-7，并阐述方法建立过程。标准（内控标准）和货架期标准中相关项目和限度持有人委托生产申报品种中方法学验证或确认分别对比研究，并对委托生产前后的相关项目和限不完善是常见问题，存在这类问题的品种约占45%。度是否一致进行分析说明。常见问题为部分申请人根据当前的技术要求提高了质量标准对比中常见问题为限度制定不合理内控标准，建立新的方法对产品进行检验，但是限或研究项目不全，存在这两类问题的品种分别达到于对相关指导原则理解不全面等原因，方法学验证60%和50%，是该事项中最为普遍的两个问题。不完善。完善的方法学验证或确认才能保证检测方限度制定不合理方面的问题主要为未规定未法的可行性和检测结果的准确性。知单杂的质控限度，或杂质的质控限度不符合自前3.3质量对比研究常见问题分析技术要求。如某原料药质量标准中未知单杂的限度申请人应采用受托生产前后大规模生产的至少为0.2%，但按照《化学药物杂质研究的技术指导各3批样品，根据制定的内控标准遂项进行对比研原则》等的要求，该原料药的未知单杂限度应定究。为0.10%，显然0.2%的限度要求已不符合自前的质量对比存在问题的品种约占35%。常见问技术要求。部分品种的质量标准中未规定未知单杂题及分析：①部分申请人未对原料药的溶解度、熔的质控限度或已知杂质的限度制定不合理，申请人点等项目进行对比。原料药的溶解度、熔点等特性应按照当前技术要求和相关指导原则的要求，完善与其纯度、晶型等密切相关，因此在日常检验中也杂质的质控限度。是不容忽视的项目。②未按照升级后内控标准对样研究项目不全的问题主要表现在：①部分化品进行检验。新建检验项目的目的是按照现行技术药品种质量标准中没有有关物质检查项；②部分品种对于工艺中使用的残留溶剂未进行研究和检查：要求更加全面、客观、灵敏地反映产品质量，因此全面的质量对比应通过全面的检验来实现。③③部分品种执行《中国药典》，但未对质量标准中对于持有人多年不生产品种，若采用持有人早期批规定的检查项，如残留溶剂等进行对比研究：这些问题的存在将导致标准不符合现行的技术要求，不次产品的检验结果与受托方产品进行质量对比，往能全面、客观地反映产品质量的变化3，无法保证往存在因检验项目和方法不一致导致无法全面进行产品的安全、有效、质量可控。另外，对于抗生素质量对比的问题。建议采用现行质量标准（或内控类品种，聚合物的研究是一个比较容易忽视的问标准）对持有人和受托方同期生产的产品进行质量(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.All rightsreserved.http:/www.cnki.net
许可持有人委托生产审评中（表1）常见问题进行 列举和分析。 3.1 质量标准对比常见问题分析 质量标准对比时应对持有人和受托方的放行 标准（内控标准）和货架期标准中相关项目和限度 分别对比研究，并对委托生产前后的相关项目和限 度是否一致进行分析说明。 质量标准对比中常见问题为限度制定不合理 或研究项目不全，存在这两类问题的品种分别达到 60 %和50 %，是该事项中最为普遍的两个问题。 限度制定不合理方面的问题主要为未规定未 知单杂的质控限度，或杂质的质控限度不符合目前 技术要求。如某原料药质量标准中未知单杂的限度 为0.2 %，但按照《化学药物杂质研究的技术指导 原则》[4]等的要求，该原料药的未知单杂限度应定 为0.10 %，显然0.2 %的限度要求已不符合目前的 技术要求。部分品种的质量标准中未规定未知单杂 的质控限度或已知杂质的限度制定不合理，申请人 应按照当前技术要求和相关指导原则的要求，完善 杂质的质控限度。 研究项目不全的问题主要表现在：①部分化 药品种质量标准中没有有关物质检查项；②部分品 种对于工艺中使用的残留溶剂未进行研究和检查； ③部分品种执行《中国药典》，但未对质量标准中 规定的检查项，如残留溶剂等进行对比研究；这些 问题的存在将导致标准不符合现行的技术要求，不 能全面、客观地反映产品质量的变化[3]，无法保证 产品的安全、有效、质量可控。另外，对于抗生素 类品种，聚合物的研究是一个比较容易忽视的问 题；生化类药品还应根据其品种特点和制剂类型制 定合理的质控项目和限度，如：分子量与分子量分 布、降压物质、异常毒性、效价等控制产品的安全 性[5]；对于使用了抑菌剂、抗氧化剂等的制剂，应 控制产品中抑菌剂、抗氧化剂的含量。总之，申请 人应根据品种特点制定相关的检验项目，并根据多 批样品的实测结果考虑是否将新增检验项目订入内 控标准。保证委托生产前后产品质量不降低，从而 保证产品的安全、有效、质量可控。 3.2 方法学验证常见问题分析 申请人应根据质量标准，逐项对关键质量属 性进行方法学确认，重点考察方法的专属性和准确 度[3]。若根据目前的技术审评要求新建检测方法的， 应按照相关指导原则的规定进行全面的方法学研究 验证[3, 6-7]，并阐述方法建立过程。 持有人委托生产申报品种中方法学验证或确认 不完善是常见问题，存在这类问题的品种约占45 %。 常见问题为部分申请人根据当前的技术要求提高了 内控标准，建立新的方法对产品进行检验，但是限 于对相关指导原则理解不全面等原因，方法学验证 不完善。完善的方法学验证或确认才能保证检测方 法的可行性和检测结果的准确性。 3.3 质量对比研究常见问题分析 申请人应采用受托生产前后大规模生产的至少 各3批样品，根据制定的内控标准逐项进行对比研 究。 质量对比存在问题的品种约占35 %。常见问 题及分析：①部分申请人未对原料药的溶解度、熔 点等项目进行对比。原料药的溶解度、熔点等特性 与其纯度、晶型等密切相关，因此在日常检验中也 是不容忽视的项目。②未按照升级后内控标准对样 品进行检验。新建检验项目的目的是按照现行技术 要求更加全面、客观、灵敏地反映产品质量，因 此全面的质量对比应通过全面的检验来实现。③ 对于持有人多年不生产品种，若采用持有人早期批 次产品的检验结果与受托方产品进行质量对比，往 往存在因检验项目和方法不一致导致无法全面进行 质量对比的问题。建议采用现行质量标准（或内控 标准）对持有人和受托方同期生产的产品进行质量 序号 存在问题 品种数/个 占比/% 1 未知单杂及其限度不符合要求 12 60 2 研究项目不全面 10 50 3 方法学验证不全面 9 45 4 质量对比不全面 7 35 5 对照品信息不全 7 35 6 未进行杂质谱对比 5 25 7 检验报告项目不全 4 20 8 持有人多年不生产 2 10 表1 质量对比研究中常见问题汇总 292 食品与药品 Food and Drug 2020年第 22卷第4期
293食品与药品Food and Drug2020年第22卷第4期对比，保证委托生产后产品质量不降低。若确实无4讨论法提供质量对比样品的，持有人也可选择原研、已质量研究是药品质量保证的关键环节，始终通过一致性评价品种或已上市主流产品与受托方产贯穿药品生命周期的全过程。笔者结合山东省药品品进行质量对比研究，并提供充足的证明性材料。生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申④对于内控标准自行升级的品种，在进行委托生产报药品上市许可持有人（试点）委托生产品种化学前后产品质量对比时，原标准中关键检测指标的对药品审评过程中的常见问题和笔者的理解，对质量比也是一个容易忽视的问题。研究中常见问题从质量标准对比、方法学验证、质总之，申请人应根据当前技术要求进行全面量对比和杂质谱对比等方面进行总结，供相关申请的质量对比，保证委托生产后产品质量不降低，从人人参考。相关企业应当肩负起药品上市持有人对药而保证产品的安全、有效、质量可控。品全生命周期的责任，通过完善的质量研究保证药3.4杂质谱对比研究常见问题分析品质量，保证委托生产前后产品质量的一致性，满委托生产前后产品的杂质谱应基本一致，不足广大人民群众日益增长的健康需求。能出现超过鉴定限度的新增杂质，这是判断产品质量是否具有一致性的关键指标之一。审评中发现，参考文献未对委托生产前后产品的杂质谱进行对比的品种约[1]山东省食品药品监督管理局省局全面启动药品上市许可持有人制度试点工作[EB/OL].2016.http:/mpa.shandong.gov.cn/占25%。产品的杂质谱是产品质量的重要体现，应art/2016/8/25/art1017747713527.html结合原料的起始物料、合成工艺、制剂的处方工艺[2]山东省食品药品监督管理局.关于发布《山东省药品上市并结合该化合物可能存在的降解产物等进行全面的许可持有人试点工作程序和资料要求》的通告，2017年第76号[EB/OL].2017.http://mpa.shandong-gov.cn/art/2017/9/30/杂质谱分析和对比，在申报资料中列明委托生产前art_102054_7668667.html.后所有杂质的相对保留时间、杂质含量和杂质个数[3]】王筱婧，王东兴，祝倩，等，药品技术转让质量对比研究的主要等，并明确说明杂质谱是否具有一致性，从而保证内容与关注要点[]中国医药科学，2016,6(14):221-223委托生产后产品质量不降低。[4]国家食品药品监督管理局.关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知.国食药监注[2005]106号[EB/OL].2005对手确实无法或没有必要进行杂质谱对比的http:/www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/323492.html产品，若有充足的理由和依据也可以得到认可。[5]李湛军，徐康森.生化药质量控制中生物测定的作用于局限[]3.5其他常见问题药物分析杂志，2007,27(2):297-301[6】谢纪珍，周冲，尹宁宁，等，山东省药品生产技术转让过程中的部分品种报资料中对照品信息不完善，对.常见间题分析[药学研究,2018,37(9):552-554照品的含量、水分等的数据与产品检验结果直接相[7刘军田，冯巧巧，谢纪珍，等：实施新修订药品生产质量管理规关，因此应提供完整的对照品信息，如：标签、合范过程中药品技术转让研究相关要求浅析[].药学研究，2015,法来源证明性材料等。34(4): 240-241(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
对比，保证委托生产后产品质量不降低。若确实无 法提供质量对比样品的，持有人也可选择原研、已 通过一致性评价品种或已上市主流产品与受托方产 品进行质量对比研究[6]，并提供充足的证明性材料。 ④对于内控标准自行升级的品种，在进行委托生产 前后产品质量对比时，原标准中关键检测指标的对 比也是一个容易忽视的问题。 总之，申请人应根据当前技术要求进行全面 的质量对比，保证委托生产后产品质量不降低，从 而保证产品的安全、有效、质量可控。 3.4 杂质谱对比研究常见问题分析 委托生产前后产品的杂质谱应基本一致，不 能出现超过鉴定限度的新增杂质，这是判断产品质 量是否具有一致性的关键指标之一。审评中发现， 未对委托生产前后产品的杂质谱进行对比的品种约 占25 %。产品的杂质谱是产品质量的重要体现，应 结合原料的起始物料、合成工艺、制剂的处方工艺 并结合该化合物可能存在的降解产物等进行全面的 杂质谱分析和对比，在申报资料中列明委托生产前 后所有杂质的相对保留时间、杂质含量和杂质个数 等，并明确说明杂质谱是否具有一致性，从而保证 委托生产后产品质量不降低。 对于确实无法或没有必要进行杂质谱对比的 产品，若有充足的理由和依据也可以得到认可。 3.5 其他常见问题 部分品种申报资料中对照品信息不完善，对 照品的含量、水分等的数据与产品检验结果直接相 关，因此应提供完整的对照品信息，如：标签、合 法来源证明性材料等。 4 讨论 质量研究是药品质量保证的关键环节，始终 贯穿药品生命周期的全过程。笔者结合山东省药品 生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申 报药品上市许可持有人（试点）委托生产品种化学 药品审评过程中的常见问题和笔者的理解，对质量 研究中常见问题从质量标准对比、方法学验证、质 量对比和杂质谱对比等方面进行总结，供相关申请 人参考。相关企业应当肩负起药品上市持有人对药 品全生命周期的责任，通过完善的质量研究保证药 品质量，保证委托生产前后产品质量的一致性，满 足广大人民群众日益增长的健康需求。 参考文献 [1] 山东省食品药品监督管理局. 省局全面启动药品上市许可持 有人制度试点工作[EB/OL]. 2016. http://mpa.shandong.gov.cn/ art/2016/8/25/art_101774_7713527.html. [2] 山东省食品药品监督管理局. 关于发布《山东省药品上市 许可持有人试点工作程序和资料要求》的通告. 2017年第 76号[EB/OL]. 2017. http://mpa.shandong.gov.cn/art/2017/9/30/ art_102054_7668667.html. [3] 王筱婧, 王东兴, 祝倩, 等. 药品技术转让质量对比研究的主要 内容与关注要点[J]. 中国医药科学, 2016, 6(14): 221-223. [4] 国家食品药品监督管理局. 关于发布化学药物稳定性研究等16 个技术指导原则的通知. 国食药监注[2005]106号[EB/OL]. 2005. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/323492.html. [5] 李湛军, 徐康森. 生化药质量控制中生物测定的作用于局限[J]. 药物分析杂志, 2007, 27(2): 297-301. [6] 谢纪珍, 周冲, 尹宁宁, 等. 山东省药品生产技术转让过程中的 常见问题分析[J]. 药学研究, 2018, 37(9): 552-554. [7] 刘军田, 冯巧巧, 谢纪珍, 等. 实施新修订药品生产质量管理规 范过程中药品技术转让研究相关要求浅析[J]. 药学研究, 2015, 34(4): 240-241. 食品与药品 Food and Drug 2020年第 22卷第4期 293