Cirese Jourd df Naw Dugs 2019,28(24)·新药述评与论坛药品上市许可持有人委托生产的质量风险辨析及对策研究基于利益相关者视角潘枭颖，茅宁莹（中国药科大学国际医药商学院，南京211198)[摘要】药品上市许可持有人（marketingauthorizationholder，MAH）制度以“申请放开、转让放开、委托生产放开”的政策措施，达到促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提高监管效率的目的。但在委托生产过程如何保证药品质量是推进MAH制度的关键问题。文章基于利益相关者理论，分析了MAH制度中持有人、受托生产企业和监管部门等利益主体的特点和利益诉求。研究发现MAH委托生产的质量问题主要表现为持有人质量监督能力不足，受托生产企业质量意识淡薄和异地监管风险3个方面，进而提出提升持有人监督有效性、强化市场企业质量意识、建立信息公示制度3项建议。【关键词】药品上市许可持有人；委托生产；质量风险；利益相关者[中图分类号］R95[文献标志码]C[文章编号】1003-3734(2019)24-2926-07Research on quality risk identification and solutions of contractmanufacturing under marketing authorization holder system:from the perspective of stakeholdersPAN Xiao-ying, MAO Ning-ying(International Pharmaceutical Business School, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)[Abstract] The Marketing Authorization Holder (MAH) system which lfts restriction on new drug application,patent transfer and contract manufacturing with the purpose of promoting the research and development of pharmaceuticaldrugs in China, optimizing industry resource allocation and improving the efficiency of supervision. However, howto ensure the quality of drugs in contract manufacturing is a key issue in promoting the MAH system. Stakeholdertheory is introduced to analyze the characteristics and interest of the holders, the pharmaceutical companies and theregulatory authorities. This paper reveals that the quality problems are mainly manifested as insufficient qualitysupervision ability of the holders, low awareness of the production enterprises for drug quality and the risk of supervisionat different manufacturing sites. Therefore, three suggestions are proposed to solve this problem. It is necessary toenhance the effectiveness of holder supervision, strengthen the quality awareness of market enterprises, and establishan information disclosure system.[Key words] marketing authorization holder; contract manufacturing; quality risk; stakeholder2015年全国人大通过《关于授权国务院在部分的决定》标志我国药品上市许可持有人制度开始建地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题立。药品上市许可持有人（marketingauthorization[基金项目】中国药科大学"双一流"学科创新团队建设项目（CPU2018GY39：国家社科基金重大资助项目“我国创新药物政策环境研究”（15ZD167）子深题阶段性研究成果；江苏省社会科学基金资助项目（17GLD023)【作者简介】清枭颖，男，硕士研究生，主要从事医药产业创新政策研究。联系电话：（025)86185038，E-mail：2941045713@qq.com【通讯作者】茅宁莹，女，教授，主要从事医药产业技术创新政策与管理，国家药物政策研究。联系电话：（025）86185038，E-muil：maoningying@cpu.edug2926中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2926 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 ［基金项目］ 中国药科大学“双一流”学科创新团队建设项目( CPU2018GY39) ; 国家社科基金重大资助项目“我国创新药物政策环境研究” ( 15ZD167) 子课题阶段性研究成果; 江苏省社会科学基金资助项目( 17GLD023) ［作者简介］ 潘枭颖，男，硕士研究生，主要从事医药产业创新政策研究。联系电话: ( 025) 86185038，E-mail: 2941045713@ qq． com。 ［通讯作者］ 茅宁莹，女，教授，主要从事医药产业技术创新政策与管理，国家药物政策研究。联系电话: ( 025) 86185038，E-mail: maoningying @ cpu． edu． cn。 ·新药述评与论坛· 药品上市许可持有人委托生产的质量风险辨析及对策研究 ———基于利益相关者视角 潘枭颖，茅宁莹 ( 中国药科大学国际医药商学院，南京 211198) ［摘要］ 药品上市许可持有人( marketing authorization holder，MAH) 制度以“申请放开、转让放开、委托 生产放开”的政策措施，达到促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提高监管效率的目的。但在委托 生产过程如何保证药品质量是推进 MAH 制度的关键问题。文章基于利益相关者理论，分析了 MAH 制度中 持有人、受托生产企业和监管部门等利益主体的特点和利益诉求。研究发现 MAH 委托生产的质量问题主 要表现为持有人质量监督能力不足，受托生产企业质量意识淡薄和异地监管风险 3 个方面，进而提出提升持 有人监督有效性、强化市场企业质量意识、建立信息公示制度 3 项建议。 ［关键词］ 药品上市许可持有人; 委托生产; 质量风险; 利益相关者 ［中图分类号］ Ｒ95 ［文献标志码］ C ［文章编号］ 1003 － 3734( 2019) 24 － 2926 － 07 Ｒesearch on quality risk identification and solutions of contract manufacturing under marketing authorization holder system: from the perspective of stakeholders PAN Xiao-ying，MAO Ning-ying ( International Pharmaceutical Business School，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China) ［Abstract］ The Marketing Authorization Holder ( MAH) system which lifts restriction on new drug application， patent transfer and contract manufacturing with the purpose of promoting the research and development of pharmaceutical drugs in China，optimizing industry resource allocation and improving the efficiency of supervision． However，how to ensure the quality of drugs in contract manufacturing is a key issue in promoting the MAH system． Stakeholder theory is introduced to analyze the characteristics and interest of the holders，the pharmaceutical companies and the regulatory authorities． This paper reveals that the quality problems are mainly manifested as insufficient quality supervision ability of the holders，low awareness of the production enterprises for drug quality and the risk of supervision at different manufacturing sites． Therefore，three suggestions are proposed to solve this problem． It is necessary to enhance the effectiveness of holder supervision，strengthen the quality awareness of market enterprises，and establish an information disclosure system． ［Key words］ marketing authorization holder; contract manufacturing; quality risk; stakeholder 2015 年全国人大通过《关于授权国务院在部分 地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题 的决定》标志我国药品上市许可持有人制度开始建 立。药品上市 许 可 持 有 人 ( marketing authorization
Cinee Jourel df New Dugs 2019,28(24)holder，MAH)制度通过连接药品研发、生产、销售等因此维护生产过程中的质量安全，能减少持有人不环节，实现对药品生命全周期的管理。该制度以必要的经济损失。“申请放开、转让放开、委托生产放开”的政策措施，1.2受托生产企业MAH制度允许持有人将药品生产的部分或全达到促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提高监管效率的目的。但在试点过程中，如何保证委部环节委托其他药品生产厂家进行生产。目前持有人委托生产有两大类型的生产厂家，一种是接受委托生产中的药品质量也成为业内较为关注的问题。由于试点初期委托生产实例较少，现有研究的解决托订单药品生产企业，另一种就是专门从事委托生策略也多着眼于外部政策、监管措施而忽略了相关产的CMO(ContractManufactureOrganization)和CD-主体质量意识建设1]。对这一问题提出系统、符合MO(ContractDevelopmentManufacture Organization)国情现状举措的文献较少。基于上述原因，本文从外包类型企业。三者区别通俗理解为：接受委托订利益相关者角度，分析MAH制度下，持有人、受托单的生产企业多依据持有人提供的工艺和技术生产生产企业和监管部门等利益主体的特点和利益诉药品；CMO可以自主进行工艺开发、药品生产等活动；而CDMO更善于开发优化生产工艺，更适合临求，梳理出委托生产中质量风险及其原因，提出适合我国国情的应对措施，为MAH制度进一步推行提床期药品从实验室向工厂车间转化，能有效降低生供参考。产成本，提升生产效率。委托生产收益视生产内容1上市许可人委托生产相关利益主体分析而定，一般而言简单的代加工生产利润低，而深度的利益相关者概念最早在1963年由斯坦福研究工艺优化收益则较高。所提出，多用于企业管理领域，由于其综合考虑了多我国药品生产企业普遍存在着“多、小、散、乱”方的利益需求，适合全球化趋势，逐渐拓展到其他学的现象，当前我国药品安全事故呈现多发趋势，且大多数都是人为因素[4。如偷换包装、添加违法成科。瑞典学者韦唐最先将利益相关者理论引入政策评估领域[2]。利用利益相关者理论对MAH委托生分、编造生产和检验记录、擅自更改生产工艺、蒙骗产质量风险进行分析，有助于从利益相关方的利益和贿赂检查人员等行为屡见不鲜，诸如“狮马龙血诉求及冲突需求可能存在的问题和原因，为政策和脉康胶囊、长生生物疫苗事件”等不仅破坏了正常制度优化提供参考。下面将从MAH的利益主体，市场秩序，也损害了社会公众的健康利益：CMO与对于其特点和利益诉求等进行分析探讨。CDMO行业虽然目前发展迅速，但较国外尚不成熟，1.1上市许可持有人除去具备国际经验的著名CMO公司如“合全药上市许可持有人即为药品上市许可证明文件的业、“凯莱英、“博腾股份”等，多数国内CMO公司持有者[3]。MAH制度使药品上市许可持有人范围的技术、人员和管理经验都有待发展。扩大到药品研发机构和科研人员，促进了研发积极受托生产企业的利益诉求同样是追求市场利性。从2015年11月5日到2018年9月底，全国共润。更多的委托生产订单不仅能充分利用企业闲置有1118件上市许可电请，其中生产企业电请786生产线，与持有人在药品生产中的深度合作也能带件，药品研发机构申请331件，个人申请1件。可以来更高的利润。但是我国医药产业现实问题同样存预见，在未来MAH制度推向全国并不断成熟之时，在，生产企业、CMO、CDMO不仅在管理水平、经验和研发机构和科研人员成为上市许可持有人的现象将产能规模上还尚有不足，在质量意识和合法合规方越来越普遍。面也有待加强。MAH制度下持有人的利益诉求包含2类1.3药品监督管理部门MAH制度中涉及的相关政府利益主体包括持①药品上市后的收益，无论是药品生产企业类型的持有人，还是研发机构与科研人员类型的持有人，积有人所在地药品监管机构、受托企业所在地药品监极参与试点背后的动机在于委托生产方式有利手减管机构和国家药品监督管理局。各级的监管部门都少投资成本，缩短投资回报期。②持有人另一利益存在相同的利益诉求一一保障药品质量、加强监管诉求在于规避法律风险，MAH制度的《试点方案》效率。但是，政府合作监管的本质在于利益的优化与整合。不仅要考虑政府机构间相同的利益诉求，规定持有人要对药品生命全周期负责，无论是研发生产还是流通环节，出现安全问题持有人难辞其。也要考虑部门间各自的利益诉求。2927CA中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2927 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 holder，MAH) 制度通过连接药品研发、生产、销售等 环节，实现对药品生命全周期的管理。该制度以 “申请放开、转让放开、委托生产放开”的政策措施， 达到促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提 高监管效率的目的。但在试点过程中，如何保证委 托生产中的药品质量也成为业内较为关注的问题。 由于试点初期委托生产实例较少，现有研究的解决 策略也多着眼于外部政策、监管措施而忽略了相关 主体质量意识建设［1］。对这一问题提出系统、符合 国情现状举措的文献较少。基于上述原因，本文从 利益相关者角度，分析 MAH 制度下，持有人、受托 生产企业和监管部门等利益主体的特点和利益诉 求，梳理出委托生产中质量风险及其原因，提出适合 我国国情的应对措施，为 MAH 制度进一步推行提 供参考。 1 上市许可人委托生产相关利益主体分析 利益相关者概念最早在 1963 年由斯坦福研究 所提出，多用于企业管理领域，由于其综合考虑了多 方的利益需求，适合全球化趋势，逐渐拓展到其他学 科。瑞典学者韦唐最先将利益相关者理论引入政策 评估领域［2］。利用利益相关者理论对 MAH 委托生 产质量风险进行分析，有助于从利益相关方的利益 诉求及冲突需求可能存在的问题和原因，为政策和 制度优化提供参考。下面将从 MAH 的利益主体， 对于其特点和利益诉求等进行分析探讨。 1． 1 上市许可持有人 上市许可持有人即为药品上市许可证明文件的 持有者［3］。MAH 制度使药品上市许可持有人范围 扩大到药品研发机构和科研人员，促进了研发积极 性。从 2015 年 11 月 5 日到 2018 年 9 月底，全国共 有 1 118 件上市许可申请，其中生产企业申请 786 件，药品研发机构申请 331 件，个人申请 1 件。可以 预见，在未来 MAH 制度推向全国并不断成熟之时， 研发机构和科研人员成为上市许可持有人的现象将 越来越普遍。 MAH 制度下持有人的利益诉求包含 2 类: ① 药品上市后的收益，无论是药品生产企业类型的 持有人，还是研发机构与科研人员类型的持有人，积 极参与试点背后的动机在于委托生产方式有利于减 少投资成本，缩短投资回报期。② 持有人另一利益 诉求在于规避法律风险，MAH 制度的《试点方案》 规定持有人要对药品生命全周期负责，无论是研发、 生产还是流通环节，出现安全问题持有人难辞其咎。 因此维护生产过程中的质量安全，能减少持有人不 必要的经济损失。 1． 2 受托生产企业 MAH 制度允许持有人将药品生产的部分或全 部环节委托其他药品生产厂家进行生产。目前持有 人委托生产有两大类型的生产厂家，一种是接受委 托订单药品生产企业，另一种就是专门从事委托生 产的 CMO( Contract Manufacture Organization) 和 CDMO( Contract Development Manufacture Organization) 外包类型企业。三者区别通俗理解为: 接受委托订 单的生产企业多依据持有人提供的工艺和技术生产 药品; CMO 可以自主进行工艺开发、药品生产等活 动; 而 CDMO 更善于开发优化生产工艺，更适合临 床期药品从实验室向工厂车间转化，能有效降低生 产成本，提升生产效率。委托生产收益视生产内容 而定，一般而言简单的代加工生产利润低，而深度的 工艺优化收益则较高。 我国药品生产企业普遍存在着“多、小、散、乱” 的现象，当前我国药品安全事故呈现多发趋势，且大 多数都是人为因素［4］。如偷换包装、添加违法成 分、编造生产和检验记录、擅自更改生产工艺、蒙骗 和贿赂检查人员等行为屡见不鲜，诸如“狮马龙血 脉康胶囊、长生生物疫苗事件”等不仅破坏了正常 市场秩序，也损害了社会公众的健康利益; CMO 与 CDMO 行业虽然目前发展迅速，但较国外尚不成熟， 除去具备国际经验的著名 CMO 公司如“合 全 药 业”、“凯莱英”、“博腾股份”等，多数国内 CMO 公司 的技术、人员和管理经验都有待发展。 受托生产企业的利益诉求同样是追求市场利 润。更多的委托生产订单不仅能充分利用企业闲置 生产线，与持有人在药品生产中的深度合作也能带 来更高的利润。但是我国医药产业现实问题同样存 在，生产企业、CMO、CDMO 不仅在管理水平、经验和 产能规模上还尚有不足，在质量意识和合法合规方 面也有待加强。 1． 3 药品监督管理部门 MAH 制度中涉及的相关政府利益主体包括持 有人所在地药品监管机构、受托企业所在地药品监 管机构和国家药品监督管理局。各级的监管部门都 存在相同的利益诉求———保障药品质量、加强监管 效率。但是，政府合作监管的本质在于利益的优化 与整合。不仅要考虑政府机构间相同的利益诉求， 也要考虑部门间各自的利益诉求
Cirese Jourdl df Naw Dugs 2019,28(24)在科层制组织中，政府通过控制其管理对象赖因此研发机构与科研类型的持有人缺乏相关的以生存的资源，使得资金从上而下分配，信息从上而人才有效监督生产过程，生产企业类型持有人缺之下流动保证自己的支配地位[5]。因此地方药监部委托生产的经验，这些都导致持有人对产品质量无门的另一利益诉求是行政资源。首先是无形资源，法有效监控。从利益相关者角度来看，政府和持有包括合作监管的指挥权、决策权等政治资源。其次人都有保障药品质量安全的义务，不同之处在于药是对有形资源的需求，包括人力资源、财政资源和信监机构作为政府部门，保障药品质量、维护公众健康息资源等。安全是其存在的意义和自的。而持有人则是出于规2利益相关者视角下委托质量生产的问题风险分析避法律风险的考虑，如果持有人委托生产的产品出现委托生产中对质量的要求主要为药品的安全重大安全事故，那么持有人作为责任人也会受到处性、有效性和质量可控性。药品质量合格是基本的罚。因此上市许可持有人对受托企业的监管较为被底线。有效性则比安全性更为隐蔽，如果药品质量动，缺之主动行使质量监督权力意愿和能力。过关但却不能有效治疗疾病，或者药效不达标，那么MAH主体除了需要招募合格的监督人员，还要也属于质量风险的范畴，质量可控则代表生产的每面临国内关于质量协议的指导性文件尚未出台、寻一批药品都具有相同的有效成分。因此对质量风险找合适的受托方等不确定因素。在药品上市后收益的探析也不能忽略隐形的药品有效性和可控性。还不确定的情况下，持有人却需要先付出成本建立2.1上市许可人对委托生产企业质量监督风险有效的监管体系。对于MAH主体而言，最佳策略按照我国MAH制度的要求，上市许可人是药就是为快速获得上市后收益，采取一切从简的监管品质量全面负责人，为了防止和规避受托企业生产方式，相关成本能省则省。至于法律风险则可以将质量管理漏洞带来的安全隐患，上市许可人有权也重点转到符合法律文件规范，应付药监部门检查方必须对受托企业生产质量进行监督管理。但是由于面。这种利益追求具有短视性、侥幸性，最终后果是上市许可人主体监管能力和经验的局限性，其很难使得委托生产处于无监督或弱监督状态。行使质量管理权力。2.2受托生产企业质量意识风险首先，研发机构和科研人员为主的MAH生产药品委托生产中持有人、政府的监督措施只能从外部保障药品质量，但生产企业自身的质量体系，监管能力债之。该类型持有人管理能力较弱，擅长于药品研发却在成果商业化中处于劣势。与以往只尤其是企业人员的质量意识却从根本上影响着生产能转让科技成果模式不同，作为新型持有人，要对药的药品质量。我国医药行业集中度低，生产企业水平参差不齐，MAH试点的初裹之一也是优化我国医品全生命周期负责，生产、储存、运输和销售等环节都需要自己把关。委托生产环节的管理能力令人担药行业资源配置、减少药企低水平重复建设。忧，无论是前期委托企业的选择评估还是后期生产外部的监督力量无法全程监督生产流程，某些过程的监控，都缺乏相关的人员技术支持。由于不细微的质量风险也只有生产企业才心知肚明，例如具备生产管理经验，对生产企业产能、质量管理水平受托生产企业明知委托方提供的物料质量不合格仍难以清晰认识，派出的监督人员也不了解相关专业投入生产。私自生产其他药品，导致污染委托药品知识或未接受相关培训，对影响质量的因素不能深等事件。企业质量意识直接关系到产品质量，企业刻认识[6]。能否正视生产中发生的偏差或出现的问题，做到如其次，生产企业类MAH有效行使生产质量监实记录、寻找原因、解决问题、事后评估等措施。而管也存在困难。生产类型持有人虽然在人员等方面不是掩盖相关的不良记录，故意忽视可能存在的问有一定基础，但是委托生产的经验也较少。主要原题，不与持有人沟通解决。导致潜在的风险因素隐因是试点后的委托生产较之前主体资格放宽，委托藏其中，最后日积月累出现重大事故。条件放松，许多以前不具备委托生产条件的企业现从利益相关者角度看，政府和持有人要保障药在可以选择委托方式生产。可是生产企业类型持有品质量，受托生产企业则更看重市场利益。委托生人在生产变更、协调沟通、技术交流和责任义务约定产企业在现阶段最重要的是抢占市场份额，为长远方面不具备相关经验。而且目前药企专业化分工仍的经济流入奠定基础。持有人有保障委托生产药品质量的义务，也有追求利益的需求。所以持有人更在探索中，稳定的合作关系也需要一定时间磨合。g2928中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2928 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 在科层制组织中，政府通过控制其管理对象赖 以生存的资源，使得资金从上而下分配，信息从上而 下流动保证自己的支配地位［5］。因此地方药监部 门的另一利益诉求是行政资源。首先是无形资源， 包括合作监管的指挥权、决策权等政治资源。其次 是对有形资源的需求，包括人力资源、财政资源和信 息资源等。 2 利益相关者视角下委托质量生产的问题风险分析 委托生产中对质量的要求主要为药品的安全 性、有效性和质量可控性。药品质量合格是基本的 底线。有效性则比安全性更为隐蔽，如果药品质量 过关但却不能有效治疗疾病，或者药效不达标，那么 也属于质量风险的范畴，质量可控则代表生产的每 一批药品都具有相同的有效成分。因此对质量风险 的探析也不能忽略隐形的药品有效性和可控性。 2． 1 上市许可人对委托生产企业质量监督风险 按照我国 MAH 制度的要求，上市许可人是药 品质量全面负责人，为了防止和规避受托企业生产 质量管理漏洞带来的安全隐患，上市许可人有权也 必须对受托企业生产质量进行监督管理。但是由于 上市许可人主体监管能力和经验的局限性，其很难 行使质量管理权力。 首先，研发机构和科研人员为主的 MAH 生产 监管能力匮乏。该类型持有人管理能力较弱，擅长 于药品研发却在成果商业化中处于劣势。与以往只 能转让科技成果模式不同，作为新型持有人，要对药 品全生命周期负责，生产、储存、运输和销售等环节 都需要自己把关。委托生产环节的管理能力令人担 忧，无论是前期委托企业的选择评估还是后期生产 过程的监控，都缺乏相关的人员技术支持。由于不 具备生产管理经验，对生产企业产能、质量管理水平 难以清晰认识，派出的监督人员也不了解相关专业 知识或未接受相关培训，对影响质量的因素不能深 刻认识［6］。 其次，生产企业类 MAH 有效行使生产质量监 管也存在困难。生产类型持有人虽然在人员等方面 有一定基础，但是委托生产的经验也较少。主要原 因是试点后的委托生产较之前主体资格放宽，委托 条件放松，许多以前不具备委托生产条件的企业现 在可以选择委托方式生产。可是生产企业类型持有 人在生产变更、协调沟通、技术交流和责任义务约定 方面不具备相关经验。而且目前药企专业化分工仍 在探索中，稳定的合作关系也需要一定时间磨合。 因此研发机构与科研类型的持有人缺乏相关的 人才有效监督生产过程，生产企业类型持有人缺乏 委托生产的经验，这些都导致持有人对产品质量无 法有效监控。从利益相关者角度来看，政府和持有 人都有保障药品质量安全的义务，不同之处在于药 监机构作为政府部门，保障药品质量、维护公众健康 安全是其存在的意义和目的。而持有人则是出于规 避法律风险的考虑，如果持有人委托生产的产品出现 重大安全事故，那么持有人作为责任人也会受到处 罚。因此上市许可持有人对受托企业的监管较为被 动，缺乏主动行使质量监督权力意愿和能力。 MAH 主体除了需要招募合格的监督人员，还要 面临国内关于质量协议的指导性文件尚未出台、寻 找合适的受托方等不确定因素。在药品上市后收益 还不确定的情况下，持有人却需要先付出成本建立 有效的监管体系。对于 MAH 主体而言，最佳策略 就是为快速获得上市后收益，采取一切从简的监管 方式，相关成本能省则省。至于法律风险则可以将 重点转到符合法律文件规范，应付药监部门检查方 面。这种利益追求具有短视性、侥幸性，最终后果是 使得委托生产处于无监督或弱监督状态。 2． 2 受托生产企业质量意识风险 药品委托生产中持有人、政府的监督措施只能 从外部保障药品质量，但生产企业自身的质量体系， 尤其是企业人员的质量意识却从根本上影响着生产 的药品质量。我国医药行业集中度低，生产企业水 平参差不齐，MAH 试点的初衷之一也是优化我国医 药行业资源配置、减少药企低水平重复建设。 外部的监督力量无法全程监督生产流程，某些 细微的质量风险也只有生产企业才心知肚明，例如 受托生产企业明知委托方提供的物料质量不合格仍 投入生产。私自生产其他药品，导致污染委托药品 等事件。企业质量意识直接关系到产品质量，企业 能否正视生产中发生的偏差或出现的问题，做到如 实记录、寻找原因、解决问题、事后评估等措施。而 不是掩盖相关的不良记录，故意忽视可能存在的问 题，不与持有人沟通解决。导致潜在的风险因素隐 藏其中，最后日积月累出现重大事故。 从利益相关者角度看，政府和持有人要保障药 品质量，受托生产企业则更看重市场利益。委托生 产企业在现阶段最重要的是抢占市场份额，为长远 的经济流入奠定基础。持有人有保障委托生产药品 质量的义务，也有追求利益的需求。所以持有人更
Cinee Joured df New Dugs 2019,28(24)倾向于以较低的价格选择一个能够保障质量的生产造成重复检查或检查空白的情况。企业。无论受托企业是为经济利益还是市场份额，从利益相关者角度看，优化监管格局是政府各都会争取更多的订单。部门共同的利益，但这不意味着各部门会主动付出在此利益驱动下，受托生产企业会将重点放在努力配合异地监管。因为各部门付出相应的人力、获取MAH信任上，通过美化自已的生产记录，隐匿物力等成本，但本部门收获的利益却是不确定的[9]。检查标准与信息共享是地方监管部门资源相关风险因素来提高企业形象从而获取订单。MAH则对于委托生产的价格更为敏感，对后期生产冲突的结果。高标准的检查要求意味着监管工作量方面的挑战也难以有清晰的概念。在后期委托生产的增加，例如新的检查标准培训、与其他药监部门沟中，生产企业却并不愿意MAH参与监督或管理。通联系等事务。另外，部门的既有利益也可能受到这样可以在委托生产中尽可能地压缩成本。在遵守损害，包括财政拨款、办公资源等有形资源。在联合政府法规的前提下，只要质量的安全性得到保障，在监管中暴露出以前地方药监部门尚未发现的安全隐有效性、可控性方面即使出现缺陷，被发现的可能性患，将意味着地方部门的失职，可能会受到上级管理部门的问责10]。信息共享意味着地方监管成果日较小，事后处罚也不会过于严厉。药企在生产中更可能出现对应当列入变更管理程序的不视为变更或趋透明化，对生产企业的规范要求更严格。药监机者重视程度不高，对可能影响有效性而不损害安全构在生产检查中发现的问题会通报给其他利益主性的生产变更故意忽视的现象。体，后续的问题处理也要与持有人、持有人所在地药2.3药监部门异地监管风险监部门及其他委托生产厂家协商确定，行政独立性随着持有人制度不断推进，异地委托生产将成受到威胁。为较为普遍的生产模式，由于目前药品生产的专业3MAH制度下委托生产质量风险治理政策建议有效政策的本质需要设计与具体环境相匹配的分工尚未全面展开，异地监管问题尚不突出，监管部门拟实行跨省监管协作机制：上市许可持有人所在政策工具，巴格丘斯基于政策设计的匹配理论认为：地的省级食品药品监管部门对受托生产的行为、持政策问题、环境情景与目标受众特征的客体分析是政策工具内容设计与评估的起点和终点。MAH有人对上市后产品的管理等进行监管。受托生产所在地食品药品监管机构对生产过程和产品质量进行制度中委托生产的质量风险，除了要分析相关主体监管，在发生产品质量问题或严重不良反应时，两地的利益冲突之外，还要结合环境特点，以便有针对性监管机构协调一致，联合调查和查办案件[7。在一地提出解决措施。委托生产质量风险机制见图1。项对上海市MAH推进障碍的调查中显示，约90%上市许可持有人的药品生产企业认为跨省区委托的监管和两地政策衔接存在问题[8]上市后广规避政府监管部受托生产企业利益流入法律风险异地监管风险主要来源于检查标准一致性和检查信息沟通共享的困境。企业质量持有人质量首先，异地监管标准水平差异性带来的风险。L门意识薄弱监督风险-保障药市场由于各省医药行业发展水平和监管资源等方面的差品质量利润环境特征：监管人才缺乏、政异性，监管核查部门的检查内容、检查频次和检查模策缺位、委托生产实践较少、医药行业集中度低式方面都存在差异，甚至有的地方监管意识淡薄，对生产检查敷衍了事。异地生产的药品质量即使出现、异地监管有效性，行政资源问题，持有人或其所在地监管部门也难以发现。其次，异地监管信息沟通和共享障碍带来的风险。一种药品生产可能存在多方多地委托生产现提升持有人加强生产企业建立信息公示象，会涉及不同的厂家、不同的生产步骤，中间还包制度监督有效性质量意识教育括运输、存储对药品质量的影响。各地监管部门需要了解药品、持有人的相关信息以及相应的检查要图1MAH委托生产质量风险机制求才能有效开展检查，否则容易出现管理上的漏洞，2929A中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2929 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 倾向于以较低的价格选择一个能够保障质量的生产 企业。无论受托企业是为经济利益还是市场份额， 都会争取更多的订单。 在此利益驱动下，受托生产企业会将重点放在 获取 MAH 信任上，通过美化自己的生产记录，隐匿 相关风险因素来提高企业形象从而获取订单。 MAH 则对于委托生产的价格更为敏感，对后期生产 方面的挑战也难以有清晰的概念。在后期委托生产 中，生产企业却并不愿意 MAH 参与监督或管理。 这样可以在委托生产中尽可能地压缩成本。在遵守 政府法规的前提下，只要质量的安全性得到保障，在 有效性、可控性方面即使出现缺陷，被发现的可能性 较小，事后处罚也不会过于严厉。药企在生产中更 可能出现对应当列入变更管理程序的不视为变更或 者重视程度不高，对可能影响有效性而不损害安全 性的生产变更故意忽视的现象。 2． 3 药监部门异地监管风险 随着持有人制度不断推进，异地委托生产将成 为较为普遍的生产模式，由于目前药品生产的专业 分工尚未全面展开，异地监管问题尚不突出，监管部 门拟实行跨省监管协作机制: 上市许可持有人所在 地的省级食品药品监管部门对受托生产的行为、持 有人对上市后产品的管理等进行监管。受托生产所 在地食品药品监管机构对生产过程和产品质量进行 监管，在发生产品质量问题或严重不良反应时，两地 监管机构协调一致，联合调查和查办案件［7］。在一 项对上海市 MAH 推进障碍的调查中显示，约 90% 的药品生产企业认为跨省区委托的监管和两地政策 衔接存在问题［8］。 异地监管风险主要来源于检查标准一致性和检 查信息沟通共享的困境。 首先，异地监管标准水平差异性带来的风险。 由于各省医药行业发展水平和监管资源等方面的差 异性，监管核查部门的检查内容、检查频次和检查模 式方面都存在差异，甚至有的地方监管意识淡薄，对 生产检查敷衍了事。异地生产的药品质量即使出现 问题，持有人或其所在地监管部门也难以发现。 其次，异地监管信息沟通和共享障碍带来的风 险。一种药品生产可能存在多方多地委托生产现 象，会涉及不同的厂家、不同的生产步骤，中间还包 括运输、存储对药品质量的影响。各地监管部门需 要了解药品、持有人的相关信息以及相应的检查要 求才能有效开展检查，否则容易出现管理上的漏洞， 造成重复检查或检查空白的情况。 从利益相关者角度看，优化监管格局是政府各 部门共同的利益，但这不意味着各部门会主动付出 努力配合异地监管。因为各部门付出相应的人力、 物力 等 成 本，但本部门收获的利益却是不确定 的［9］。检查标准与信息共享是地方监管部门资源 冲突的结果。高标准的检查要求意味着监管工作量 的增加，例如新的检查标准培训、与其他药监部门沟 通联系等事务。另外，部门的既有利益也可能受到 损害，包括财政拨款、办公资源等有形资源。在联合 监管中暴露出以前地方药监部门尚未发现的安全隐 患，将意味着地方部门的失职，可能会受到上级管理 部门的问责［10］。信息共享意味着地方监管成果日 趋透明化，对生产企业的规范要求更严格。药监机 构在生产检查中发现的问题会通报给其他利益主 体，后续的问题处理也要与持有人、持有人所在地药 监部门及其他委托生产厂家协商确定，行政独立性 受到威胁。 3 MAH 制度下委托生产质量风险治理政策建议 有效政策的本质需要设计与具体环境相匹配的 政策工具，巴格丘斯基于政策设计的匹配理论认为: 政策问题、环境情景与目标受众特征的客体分析是 政策工具内容设计与评估的起点和终点［11］。MAH 制度中委托生产的质量风险，除了要分析相关主体 的利益冲突之外，还要结合环境特点，以便有针对性 地提出解决措施。委托生产质量风险机制见图 1。 图 1 MAH 委托生产质量风险机制
Cirese Jourdl df Naw Dugs 2019,28(24)3.1提升持有人生产监督有效性面显示了持有人监督的成果，另一方面也给执法部持有人对委托生产进行有效监控的问题，在大规门处罚违规MAH主体提供了依据。模委托生产初期较为常见。最核心的原因在于MAH3.1.1出台质量协议指南质量协议是欧美发达追求快速利益回报所致。我国医药产业集中度较低国家实施MAH制度中的重要组成部分。协议指南生产企业在产能、规模和质量管理意识方面与欧美发通过划分委托双方的责任与权力，对委托生产中可达国家相比落后，寻找合适的受托生产企业需要一定能影响到药品质量的每个环节都做出了相关原则性时间，加大了持有人委托生产的投入成本。规定，以指导委托双方从硬件和软件方面协商对质解决思路可以从“推、拉”两个方面入手。拉动量的监控。签订质量协议赋予了持有人监督的权力措施主要指出台质量协议指导性文件，细化生产中和如何监督的说明，使MAH主体能对受托生产企业有效监督。质量风险因素。以明确、清晰的质量要求，将抽象的委托生产监督具象为多个容易评估和监督检查的具我国相关的药品监管法律与欧美不同，医药产体标准和目标，减少持有人的忧虑和实施障碍。此业基础也不同，不可照搬国外发布的质量协议指南。可以总结试点区域先行颁布的征集意见稿，总结相外，政府提供相关的政策指导和委托双方信息公开透明，及时沟通等也能减少委托生产中的质量风险。关风险点，在建立大体框架下不断细化。表1以上推动措施即为政府对持有人的监督，促进其行使药海市质量协议指南为例，划分委托生产中影响质量因素。图2为质量协议制定的流程[12]。品质量的权力和责任。药品生产质量报告制度一方表1委托生产质量协议内容要点风险类别风险控制风险内容责任划分质量管理部门划分双方承担的GMP责任：沟通的时间方式及联系人；委托方检查的权力，受托方报告政府检查的结果设备和设施生产地址，设备及相关维护工作：防止共线生产污染问题；建设药品可追溯性信息物料管理划分不同生产阶段不同物料的控制责任产品管理质量标准：工艺验证责任；持有人告知受托方产品知识的方式变更控制质控试验室管理监测设备的要求：常规监查程序，确定检测结果异常的调查人文件管理持有人对委托生产文件的审核、修订与批准的权力：保存原始文件的要求：电子档案的可获得性应向持有人报告的变更原辅料及其供应商、生产场地、生产工艺、共用的生产线与生产设施、检验操作规程、主要生产设备、运输方式、批号、产品密封和防筹改方式、关键操作人员的变更及产品的断货关注启动变更的原因生产偏差、超标结果、产品投诉、稳定性考察、工艺控制能力分析及趋势分析、工艺改进项目、警告信、客户投诉、召回及不良反应报告划分变更类型变更分为需经持有人批准的.仅需通报的和无须通报的变更文件记录在变更时进行所需的验证达成一致的过程议中规定的责任，相关的人才类型及职能见表2。规定药品委规定药品委托确定双方的N托生产服务生产的范围责任和义务的要求表2委托生产监管人才类别1类别职能评估与监督具备生产质量管理经验对受托方条件、技术水平、质量管理情况做出客观评定：监督委托生制定考核指标制定文件模板制定沟通方案N产合规性合同签订熟悉药品管理法规，使得质量协议符合法律规图2委托生产质量协议制定流程范，具备可操作性性沟通委托药品的技术支持，生产偏差的协调沟通质量协议能从法律上赋予持有人全程监控生产环节的权力，但是对于研发机构或科研人员型持有人3.1.2政府加强对持有人的监管政策的执行对还需要建立相关的质量部门。以更好地履行质量协象是人，即使文件制定再细致，没有人员去执行，依2930中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2930 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 3． 1 提升持有人生产监督有效性 持有人对委托生产进行有效监控的问题，在大规 模委托生产初期较为常见。最核心的原因在于 MAH 追求快速利益回报所致。我国医药产业集中度较低， 生产企业在产能、规模和质量管理意识方面与欧美发 达国家相比落后，寻找合适的受托生产企业需要一定 时间，加大了持有人委托生产的投入成本。 解决思路可以从“推、拉”两个方面入手。拉动 措施主要指出台质量协议指导性文件，细化生产中 质量风险因素。以明确、清晰的质量要求，将抽象的 委托生产监督具象为多个容易评估和监督检查的具 体标准和目标，减少持有人的忧虑和实施障碍。此 外，政府提供相关的政策指导和委托双方信息公开 透明，及时沟通等也能减少委托生产中的质量风险。 推动措施即为政府对持有人的监督，促进其行使药 品质量的权力和责任。药品生产质量报告制度一方 面显示了持有人监督的成果，另一方面也给执法部 门处罚违规 MAH 主体提供了依据。 3． 1． 1 出台质量协议指南 质量协议是欧美发达 国家实施 MAH 制度中的重要组成部分。协议指南 通过划分委托双方的责任与权力，对委托生产中可 能影响到药品质量的每个环节都做出了相关原则性 规定，以指导委托双方从硬件和软件方面协商对质 量的监控。签订质量协议赋予了持有人监督的权力 和如何监督的说明，使 MAH 主体能对受托生产企 业有效监督。 我国相关的药品监管法律与欧美不同，医药产 业基础也不同，不可照搬国外发布的质量协议指南。 可以总结试点区域先行颁布的征集意见稿，总结相 关风险点，在建立大体框架下不断细化。表 1 以上 海市质量协议指南为例，划分委托生产中影响质量 因素。图 2 为质量协议制定的流程［12］。 表 1 委托生产质量协议内容要点 风险类别 风险控制 风险内容 责任划分 质量管理部门 划分双方承担的 GMP 责任; 沟通的时间方式及联系人; 委托方检查的权力，受托方报告政府检 查的结果 设备和设施 生产地址，设备及相关维护工作; 防止共线生产污染问题; 建设药品可追溯性信息 物料管理 划分不同生产阶段不同物料的控制责任 产品管理 质量标准; 工艺验证责任; 持有人告知受托方产品知识的方式 变更控制 质控试验室管理 监测设备的要求; 常规监查程序，确定检测结果异常的调查人 文件管理 持有人对委托生产文件的审核、修订与批准的权力; 保存原始文件的要求; 电子档案的可获得性 应向持有人报告的变更 原辅料及其供应商、生产场地、生产工艺、共用的生产线与生产设施、检验操作规程、主要生产设 备、运输方式、批号、产品密封和防篡改方式、关键操作人员的变更及产品的断货 关注启动变更的原因 生产偏差、超标结果、产品投诉、稳定性考察、工艺控制能力分析及趋势分析、工艺改进项目、警 告信、客户投诉、召回及不良反应报告 划分变更类型 变更分为需经持有人批准的，仅需通报的和无须通报的 变更文件 记录在变更时进行所需的验证达成一致的过程 图 2 委托生产质量协议制定流程 质量协议能从法律上赋予持有人全程监控生产 环节的权力，但是对于研发机构或科研人员型持有人 还需要建立相关的质量部门。以更好地履行质量协 议中规定的责任，相关的人才类型及职能见表 2。 表 2 委托生产监管人才类别 类别 职能 评估与监督 具备生产质量管理经验对受托方条件、技术水 平、质量管理情况做出客观评定; 监督委托生 产合规性 合同签订 熟悉药品管理法规，使得质量协议符合法律规 范，具备可操作性性 沟通 委托药品的技术支持，生产偏差的协调沟通 3． 1． 2 政府加强对持有人的监管 政策的执行对 象是人，即使文件制定再细致，没有人员去执行，依
Cinese Jourel df New Dugs 2019,28(24)旧不会产生效果。持有人与受托方签订了质量协议托生产，从国际经验看，持有人倾向选择口碑较好、也不代表问题的解决，如果持有人从主观意愿上就经验较多的CMO企业。这是因为企业道德拥有溢不愿意投入过多的资源签订并承担相关责任，那么价功能，更好的质量能在无形之中帮助企业获取他质量协议就是一纸空文。因此，加强政府对持有人人信任，不仅能增强竞争力，也能增加自身溢价能的监管十分重要。力。一味追求市场利益即使能在短时期获得高额回监管分为监督和管理两个方面。从政府对持有报，但最终会带来巨额罚款和市场淘汰。人的监督角度看，政府监督的主要内容是持有人与3.2.2建立交流机制从群体性角度看，受托生产委托生产企业质量协议的签订与执行情况，包括持中对质量的重视，不应当是个体或某个群体的认识，有人相关的人员配备和生产监控的有效性，在这一而应当是整个行业的认识。从一线的生产人员，到方面，可以实行持有人生产质量管理报告制度[13]。企业内部质量控制部门、药企管理层、持有人、政府该质量管理报告应当是按品种建立，以电子形式的监管机构等等，都应当树立质量第一的意识，在企业反映动态监管过程的报告。主体结构除分为首次报内部、企业之间、企业与政府、委托方之间定期开展告、变更报告和年度报告外，应当包含必要的信息漏质量交流，讨论在委托生产中常见的风险隐患和解报、脑报处罚措施和质量风险分级措施。从管理角决办法。将质量风险视为改进的契机而不是影响企度出发，药监部门也应该为持有人委托生产过程提业业绩的累费。要认识到越完美的委托生产记录，供帮助，包括政策普及、流程指导、委托双方信息对越是存在人为造假的可能。接等服务。3.2.3建立电子信用档案从实践性角度看，除了3.2加强药品生产企业质量意识教育改变制药企业的质量观念，还可以建立电子信用档我国药企质量意识淡薄，在硬件、软件、人员和案制度。通过记录制药企业的基本信息、违规生产管理体系4个方面质量管理水平落后于欧美发达国历史将企业信用分为守信、警示、失信和严重失信4家。尽管国家出台了各种行政法规和监管措施，但个级别，并明确各级别的划分标准，公示到信息系统从结果上看企业对利润的重视程度始终高于质量。上，为持有人选择受托生产企业提供参考。主要原因有2点：药企只满足于通过各种质量检3.3建立电子信息公示制度查，不再推行高水平的质量改进工作14]。②政府异地监管风险在委托生产初期不容易显现，原各项监管措施是相对静态的检查手段，无法保证企因在于初期委托生产实践较少，各地政府可以较好业时刻遵守，忽视日常的守法与合规[15]。地协调监管分工，但是随着MAH制度的不断深化，政策改革不能仅仅依靠外部的法规和监督，改委托生产将成为普遍现象，工作量将不断加大。如果政府此时还不能有效协调异地监管问题，那么后革对象的思想与意识教育也十分重要。欧美等发达国家医药集中度高，药企社会责任意识强，对产品质果将是政府监督失灵，增加持有人、受托方违规行为量的重视程度也较高，这些都是MAH制度实施的的概率。从长期来看，这一问题不仅涉及MAH制基础。我国MAH试点固然是经济发展后的必然需度内部的质量风险，更关系到政府科学监管体系、异求，但也要考虑制药企业盈利能力差，多从事产业链地合作等问题。低端的加工或仿制药生产，粗放型发展易导致企业就信息共享方面，电子信息技术能动态反映各重视短期利益的现实因素。尽管企业道德建设需要地监管动态，方便利益主体查阅参考，促进信息共享。地方政府通过电子技术，减少大量纸质文件的时间的积累，但这并不妨碍采取一些方法在短时间内激起企业对质量的重视。记录和保存，也能迅速地查阅受托企业和持有人以药品质量好坏属于药企道德建设的内容之往不良记录，有针对性的重点检查。各地检查频次、一,企业道德也有功利性、群体性和实践性3个特检查结果等也能在系统内快速反应；就检查标准方征116]。提升受托生产企业质量意识也可以从3个面，这需要委托生产中各地药监局联合持有人，生产特性入手。企业根据具体的委托项目联合探讨。但是电子信息3.2.1转变质量观念从功利性角度看，政府和社公示制度则能更好地展示实际检查的内容、环节以及不足之处，有利于平行和上级机构对检查标准等会公众应该让企业认识到，对于药企而言，无论是生方面修改意见。此外，持有人生产质量报告和企业存还是发展壮大，药品质量是重中之重。尤其是委2931C中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2931 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 旧不会产生效果。持有人与受托方签订了质量协议 也不代表问题的解决，如果持有人从主观意愿上就 不愿意投入过多的资源签订并承担相关责任，那么 质量协议就是一纸空文。因此，加强政府对持有人 的监管十分重要。 监管分为监督和管理两个方面。从政府对持有 人的监督角度看，政府监督的主要内容是持有人与 委托生产企业质量协议的签订与执行情况，包括持 有人相关的人员配备和生产监控的有效性，在这一 方面，可以实行持有人生产质量管理报告制度［13］。 该质量管理报告应当是按品种建立，以电子形式的 反映动态监管过程的报告。主体结构除分为首次报 告、变更报告和年度报告外，应当包含必要的信息漏 报、瞒报处罚措施和质量风险分级措施。从管理角 度出发，药监部门也应该为持有人委托生产过程提 供帮助，包括政策普及、流程指导、委托双方信息对 接等服务。 3． 2 加强药品生产企业质量意识教育 我国药企质量意识淡薄，在硬件、软件、人员和 管理体系 4 个方面质量管理水平落后于欧美发达国 家。尽管国家出台了各种行政法规和监管措施，但 从结果上看企业对利润的重视程度始终高于质量。 主要原因有 2 点: ① 药企只满足于通过各种质量检 查，不再推行高水平的质量改进工作［14］。② 政府 各项监管措施是相对静态的检查手段，无法保证企 业时刻遵守，忽视日常的守法与合规［15］。 政策改革不能仅仅依靠外部的法规和监督，改 革对象的思想与意识教育也十分重要。欧美等发达 国家医药集中度高，药企社会责任意识强，对产品质 量的重视程度也较高，这些都是 MAH 制度实施的 基础。我国 MAH 试点固然是经济发展后的必然需 求，但也要考虑制药企业盈利能力差，多从事产业链 低端的加工或仿制药生产，粗放型发展易导致企业 重视短期利益的现实因素。尽管企业道德建设需要 时间的积累，但这并不妨碍采取一些方法在短时间 内激起企业对质量的重视。 药品质量好坏属于药企道德建设的内容之一， 企业道德也有功利性、群体性和实践性 3 个 特 征［16］。提升受托生产企业质量意识也可以从 3 个 特性入手。 3． 2． 1 转变质量观念 从功利性角度看，政府和社 会公众应该让企业认识到，对于药企而言，无论是生 存还是发展壮大，药品质量是重中之重。尤其是委 托生产，从国际经验看，持有人倾向选择口碑较好、 经验较多的 CMO 企业。这是因为企业道德拥有溢 价功能，更好的质量能在无形之中帮助企业获取他 人信任，不仅能增强竞争力，也能增加自身溢价能 力。一味追求市场利益即使能在短时期获得高额回 报，但最终会带来巨额罚款和市场淘汰。 3． 2． 2 建立交流机制 从群体性角度看，受托生产 中对质量的重视，不应当是个体或某个群体的认识， 而应当是整个行业的认识。从一线的生产人员，到 企业内部质量控制部门、药企管理层、持有人、政府 监管机构等等，都应当树立质量第一的意识，在企业 内部、企业之间、企业与政府、委托方之间定期开展 质量交流，讨论在委托生产中常见的风险隐患和解 决办法。将质量风险视为改进的契机而不是影响企 业业绩的累赘。要认识到越完美的委托生产记录， 越是存在人为造假的可能。 3． 2． 3 建立电子信用档案 从实践性角度看，除了 改变制药企业的质量观念，还可以建立电子信用档 案制度。通过记录制药企业的基本信息、违规生产 历史将企业信用分为守信、警示、失信和严重失信 4 个级别，并明确各级别的划分标准，公示到信息系统 上，为持有人选择受托生产企业提供参考。 3． 3 建立电子信息公示制度 异地监管风险在委托生产初期不容易显现，原 因在于初期委托生产实践较少，各地政府可以较好 地协调监管分工，但是随着 MAH 制度的不断深化， 委托生产将成为普遍现象，工作量将不断加大。如 果政府此时还不能有效协调异地监管问题，那么后 果将是政府监督失灵，增加持有人、受托方违规行为 的概率。从长期来看，这一问题不仅涉及 MAH 制 度内部的质量风险，更关系到政府科学监管体系、异 地合作等问题。 就信息共享方面，电子信息技术能动态反映各 地监管动态，方便利益主体查阅参考，促进信息共 享。地方政府通过电子技术，减少大量纸质文件的 记录和保存，也能迅速地查阅受托企业和持有人以 往不良记录，有针对性的重点检查。各地检查频次、 检查结果等也能在系统内快速反应; 就检查标准方 面，这需要委托生产中各地药监局联合持有人，生产 企业根据具体的委托项目联合探讨。但是电子信息 公示制度则能更好地展示实际检查的内容、环节以 及不足之处，有利于平行和上级机构对检查标准等 方面修改意见。此外，持有人生产质量报告和企业
Cirese Joural df Naw Dugs 2019,28(24)电子信息档案也可以一并纳入。应现实、内外兼顾、短长兼修的系统思路能大幅度减建立全国性的信息公示系统，能方便各主体间少委托生产中质量问题的产生，真正适应新时代我信息流通。通过该数据库，药监部门应当对将检查国医药经济发展趋势。的药品资料有一个清晰的认识，对需要检查的内容［参考文献］也能有的放失。该数据库也使药品持有人可以随时[1]】黄志成.高敏，贝雷.陈旭.药品上市许可持有人制度对药品跟进委托药品的生产和相关检查情况。此外，为了监管工作的影响和思考[J].中国药事，2019.33（5：493-避免各地药监部门对委托药品消极检查的情况，建498.[2]康德颜。政策评估的利益相关者模式及其应用研究[].科议设立相应的协调部门或专业负责各地监管政策沟研管理，2006，27(2)：51-56通部门，确保各地监管政策能有序衔接，信息公示系[3] 《药品上市许可持有人制度试点方案》政策解读[J]．中国制药信息，2016(9)：10-11统的相关模块与内容见表3。[4] 曹星，田丽娟.构建药品生产经营企业信用监管机制探析[].沈阳药科大学学报，2019,36（5)：446-449.[5] 姚亚鹏.部门协同管理统筹机制探究——以城市管理中的跨表3信息公示系统部门协同为例[0].领导科学，2019（12)：81-83[6] 邹毅.药品生产企业在2010版药品GMP实施过程中委托生内容模块产与委托检验管理常见间题分析[]．中国药物经济学，持有人持有人基本信息2016.11(9):189-191[7] 原国家食品药品监督管理总局，关于药品上市许可持有人制以往委托记录及违规情况度试点情况的报告[R].13-15现有委托生产品种[8] 罗雅双，高弟，张璐莹.上海市药品生产企业对上市许可持有药品生产变更记录人制度认知、意愿以及其实施中面临障碍的调查研究[].中国药房2018,29（21）：2894-2897受托生产企业生产企业基本信息[9] 王强，王国宏.地方政府间合作的类型与影响因素述评受托企业以往委托信息[].公共管理评论，2015,20（3)：119-132[10]王运锋，朱静然.教育政策制定过程中部门利益的冲突行为受托企业现有委托信息探析[0].河北师范大学学报（教育科学版），2016，18（3）：政府GMP合规检查125 128[1]B盖伊·彼得斯，弗兰斯·K·M·冯尼斯潘，公共政策工具：对原料药登记公共管理工具的评价【M].北京：中国人民大学出版社，持有人制度相关政策及解读2007.持有人生产质量报告[12] 《药品上市许可持有人与受托药品生产企业质量协议撰写指南》[2019 -05 -15]. http: //www.spbia. cn/Article/201712/企业电子信用档案201712110001. shtml.持有人、生产企业的质量负责人与联系方式[13] （广东省上市许可持有人生产质量管理报告制度》[2019-05-16]. http: //zwgk. gd. gov. cn/006939748 /201608/t20160809_667277. html.4结语[14]李东昂，梁毅.CMP背景下的制药企业六西格玛管理应用研究：以BT公司为例[J].中国医药工业杂志，2019，50（4)：MAH制度是国际发达国家普遍采取的药品注464-469.册管理办法[17-18]。对于我国而言，在借鉴的同时需[15] 宋华琳.行政法学视角下的认证制度及其改革-一以药品GMP认证为例[].浙江学刊,2018(1)：65-76.要仔细分析持有人、受托生产企业与各地药品管理[16]胡凯.胡骄平.企业道德与商品的道德属性[J].求索，2012(11) : 165 -166,94机构的利益诉求与冲突，注重减少利益主体的投入[17] 魏靖哲，蒋蓉，孙圆圆，等。意大利创新药物条件准入协议政成本，优化药品管理方式。在此过程中，还需要考虑策分析及对我国的启示[]．中国新药杂志，2019.28（4)：385-389.我国医药生产企业质量意识有待提升的现实特点和[18]汤涵，魏靖，哲蒋蓉。欧盟药品上市许可持有人制度下药品共相关政策文件的完善程度。不仅注重外部制度建用生产设施风险管理研究及对我国的借鉴[]．中国医药工业杂志，2019.50(2)：233-236设，也要注重生产企业内部质量意识培育。无论是前期持有人监督能力问题还是后期生产企业质量意编辑：王字梅/接受日期：2019-09-27识淡薄与异地监管协调问题都能有效解决。如此顺2932中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2932 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 电子信息档案也可以一并纳入。 建立全国性的信息公示系统，能方便各主体间 信息流通。通过该数据库，药监部门应当对将检查 的药品资料有一个清晰的认识，对需要检查的内容 也能有的放矢。该数据库也使药品持有人可以随时 跟进委托药品的生产和相关检查情况。此外，为了 避免各地药监部门对委托药品消极检查的情况，建 议设立相应的协调部门或专业负责各地监管政策沟 通部门，确保各地监管政策能有序衔接，信息公示系 统的相关模块与内容见表 3。 表 3 信息公示系统 模块 内容 持有人 持有人基本信息 以往委托记录及违规情况 现有委托生产品种 药品生产变更记录 受托生产企业 生产企业基本信息 受托企业以往委托信息 受托企业现有委托信息 政府 GMP 合规检查 原料药登记 持有人制度相关政策及解读 持有人生产质量报告 企业电子信用档案 持有人、生产企业的质量负责人与联系方式 4 结语 MAH 制度是国际发达国家普遍采取的药品注 册管理办法［17 － 18］。对于我国而言，在借鉴的同时需 要仔细分析持有人、受托生产企业与各地药品管理 机构的利益诉求与冲突，注重减少利益主体的投入 成本，优化药品管理方式。在此过程中，还需要考虑 我国医药生产企业质量意识有待提升的现实特点和 相关政策文件的完善程度。不仅注重外部制度建 设，也要注重生产企业内部质量意识培育。无论是 前期持有人监督能力问题还是后期生产企业质量意 识淡薄与异地监管协调问题都能有效解决。如此顺 应现实、内外兼顾、短长兼修的系统思路能大幅度减 少委托生产中质量问题的产生，真正适应新时代我 国医药经济发展趋势。 ［ 参 考 文 献 ］ ［1］ 黄志成，高敏，贝雷，陈旭． 药品上市许可持有人制度对药品 监管工作的影响和思考［J］． 中国药事，2019，33( 5) : 493 － 498． ［2］ 康德颜． 政策评估的利益相关者模式及其应用研究［J］． 科 研管理，2006，27( 2) : 51 － 56． ［3］ 《药品上市许可持有人制度试点方案》政策解读［J］． 中国制 药信息，2016( 9) : 10 － 11． ［4］ 曹星，田丽娟． 构建药品生产经营企业信用监管机制探析 ［J］． 沈阳药科大学学报，2019，36( 5) : 446 － 449． ［5］ 姚亚鹏． 部门协同管理统筹机制探究———以城市管理中的跨 部门协同为例［J］． 领导科学，2019( 12) : 81 － 83． ［6］ 邹毅． 药品生产企业在 2010 版药品 GMP 实施过程中委托生 产与委托检验管理常见问题分析［J］． 中国药物经济学， 2016，11( 9) : 189 － 191． ［7］ 原国家食品药品监督管理总局． 关于药品上市许可持有人制 度试点情况的报告［Ｒ］． 13 － 15． ［8］ 罗雅双，高苇，张璐莹． 上海市药品生产企业对上市许可持有 人制度认知、意愿以及其实施中面临障碍的调查研究［J］． 中 国药房，2018，29( 21) : 2894 － 2897． ［9］ 王郅强，王国宏． 地方政府间合作的类型与影响因素述评 ［J］． 公共管理评论，2015，20( 3) : 119 － 132． ［10］ 王运锋，朱静然． 教育政策制定过程中部门利益的冲突行为 探析［J］． 河北师范大学学报( 教育科学版) ，2016，18 ( 3) : 125 － 128． ［11］ B·盖伊·彼得斯，弗兰斯·K·M·冯尼斯潘． 公共政策工具: 对 公共管理工具的评价［M］． 北 京: 中国人民大学出版社， 2007． ［12］ 《药品上市许可持有人与受托药品生产企业质量协议撰写指 南》［2019 － 05 － 15］． http: / /www． spbia． cn /Article /201712 / 201712110001． shtml． ［13］ 《广东省上市许可持有人生产质量管理报告制度》［2019 － 05 － 16］． http: / / zwgk． gd． gov． cn /006939748 /201608 /t20160809 _ 667277． html． ［14］ 李东昂，梁毅． GMP 背景下的制药企业六西格玛管理应用研 究: 以 BT 公司为例［J］． 中国医药工业杂志，2019，50 ( 4 ) : 464 － 469． ［15］ 宋华琳． 行政法学视角下的认证制度及其改革———以药品 GMP 认证为例［J］． 浙江学刊，2018( 1) : 65 － 76． ［16］ 胡凯，胡骄平． 企业道德与商品的道德属性［J］． 求索，2012 ( 11) : 165 － 166，94． ［17］ 魏靖哲，蒋蓉，孙圆圆，等． 意大利创新药物条件准入协议政 策分析及对我国的启示［J］． 中国新药杂志，2019，28 ( 4) : 385 － 389． ［18］ 汤涵，魏靖，哲蒋蓉． 欧盟药品上市许可持有人制度下药品共 用生产设施风险管理研究及对我国的借鉴［J］． 中国医药工 业杂志，2019，50( 2) : 233 － 236． 编辑: 王宇梅/接受日期: 2019 － 09 － 27