·1085·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2020,51（8）药品上市许可持有人制度下生产企业的管理对策探讨DiscussiononManagementof ManufacturingCompanyunderMarketingAuthorizationHolderSystem李，王宝艺（天津天士力圣特制药有限公司，天津300402)LIBin, WANGBaoyi(TianjinTaslySantsPharmaceuticalCo.,Ltd.,Tianjin300402)摘要：本文分析了在药品上市许可持有人制度下，受托生产企业与持有人的合作关系，提出了生产企业需要在原有企业管理基础上建立新的运行模式，在质量运营体系、技术转移体系和与持有人合作方式等方面的新管理方式与流程，可为生产企业转型、受托生产企业所需要进行的管理体系建设提供参考。关键词：药品上市许可持有人：受托生产：合同生产组织中图分类号：R95文献标志码：C文章编号：1001-8255（2020)08-1085-06DOl:10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.021药品上市许可持有人（marketingauthorization无生产基地的研发机构在MAH制度的保障下迫切holder，MAH）制度在欧美等国家已经实施多年，需要寻找合作伙伴将其科研成果转化为生产力。截许多有国际化生产经验的药品企业早就率先承接了至2018年4月底，上海市共申报MAH试点品种海外的委托加工业务。MAH制度于2016年开始在59个，申报时即明确采用委托生产模式的有48个，中国10省市试点111，现已正式纳入2019年8月占81.4%：其中跨省委托的有18个，占委托生产总数的37.5%[2]。可见，委托生产是MAH试点品26日通过的《药品管理法》，该法对持有人的责任种实现上市的主要方式。生产企业利用其产能优势进行厂明确规定，MAH制度将在全国范围内推行。MAH制度的实施，使得药品生命周期的各个环节与丰富的生产管理经验找到了华丽转身的机会，开分工更加精细化、专业化、灵活化。始扩展国内委托加工业务，探索与研发机构、外部1药品生产企业现状持证人合作的新管理模式。近些年随着国内药品法规的不断出台与完善、2MAH制度下生产企业的管理转型药品监管力度的不断增强，药品生产企业在质量管2.1MAH制度下生产企业与持有人的合作方式MAH目前委托的形式主要有2种情况，一种理、研发与技术支持方面的投入需求不断扩大。特别是在自2013年起颁布的一系列仿制药一致性评是公司本身是研发机构，具有药品研发能力，但不价意见与要求的政策环境下，一些拥有充足产能而具备放大生产场地，需要寻找生产企业做符合注册无力承担巨额仿制药一致性评价费用的企业逐渐开申报要求的放大批量生产：另一种是公司本身仅仅具有销售能力，药品研发、生产全部需要委托外部始寻找转型之路。与此同时，持有药品研发成果却机构进行。生产企业可以根据其自身情况与持有人收稿日期：2020-03-15以不同的方式合作，既可以是具有产品二次研发能作者简介：李埃（1979一)，女，硕士，高级工程师，从事制药技术管理领域工作。力的合同开发和生产组织（ContractDevelopment&Tel:022-86342748ManufacturingOrganization，CDMO，承担研发与E-mail:libin2008@tasly.com(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2020, 51(8) · · 1085 药品上市许可持有人 (marketing authorization holder，MAH) 制度在欧美等国家已经实施多年， 许多有国际化生产经验的药品企业早就率先承接了 海外的委托加工业务。MAH 制度于 2016 年开始在 中国 10 省市试点 [1] ，现已正式纳入 2019 年 8 月 26 日通过的《药品管理法》，该法对持有人的责任 进行了明确规定，MAH 制度将在全国范围内推行。 MAH 制度的实施，使得药品生命周期的各个环节 分工更加精细化、专业化、灵活化。 1 药品生产企业现状 近些年随着国内药品法规的不断出台与完善、 药品监管力度的不断增强，药品生产企业在质量管 理、研发与技术支持方面的投入需求不断扩大。特 别是在自 2013 年起颁布的一系列仿制药一致性评 价意见与要求的政策环境下，一些拥有充足产能而 无力承担巨额仿制药一致性评价费用的企业逐渐开 始寻找转型之路。与此同时，持有药品研发成果却 药品上市许可持有人制度下生产企业的管理对策探讨 Discussion on Management of Manufacturing Company under Marketing Authorization Holder System 李 瑸，王宝艺 (天津天士力圣特制药有限公司，天津 300402) LI Bin, WANG Baoyi (Tianjin Tasly Sants Pharmaceutical Co., Ltd., Tianjin 300402) 摘要：本文分析了在药品上市许可持有人制度下，受托生产企业与持有人的合作关系，提出了生产企业需要在原有企业 管理基础上建立新的运行模式，在质量运营体系、技术转移体系和与持有人合作方式等方面的新管理方式与流程，可为 生产企业转型、受托生产企业所需要进行的管理体系建设提供参考。 关键词：药品上市许可持有人；受托生产；合同生产组织 中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2020)08-1085-06 DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.021 收稿日期：2020-03-15 作者简介：李 瑸(1979—)，女，硕士，高级工程师，从事制药技 术管理领域工作。 Tel：022-86342748 E-mail：libin2008@tasly.com 无生产基地的研发机构在 MAH 制度的保障下迫切 需要寻找合作伙伴将其科研成果转化为生产力。截 至 2018 年 4 月底，上海市共申报 MAH 试点品种 59 个，申报时即明确采用委托生产模式的有 48 个， 占 81.4％ ；其中跨省委托的有 18 个，占委托生产 总数的 37.5％ [2] 。可见，委托生产是 MAH 试点品 种实现上市的主要方式。生产企业利用其产能优势 与丰富的生产管理经验找到了华丽转身的机会，开 始扩展国内委托加工业务，探索与研发机构、外部 持证人合作的新管理模式。 2 MAH 制度下生产企业的管理转型 2.1 MAH 制度下生产企业与持有人的合作方式 MAH 目前委托的形式主要有 2 种情况，一种 是公司本身是研发机构，具有药品研发能力，但不 具备放大生产场地，需要寻找生产企业做符合注册 申报要求的放大批量生产 ；另一种是公司本身仅仅 具有销售能力，药品研发、生产全部需要委托外部 机构进行。生产企业可以根据其自身情况与持有人 以不同的方式合作，既可以是具有产品二次研发能 力的合同开发和生产组织 (Contract Development & Manufacturing Organization，CDMO，承担研发与
.1086.中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2020,51（8）生产的双重职责），又可以是只承担生产职责的合有所不同。对此，持有人可以委托受托企业代为进同生产组织（ContractManufacturingOrganization，行这些方面的工作，并且持有人享有最终的审核与CMO)[3]。表1中给出了CDMO与CMO的职责对比。批准权利。受托企业与持有人的职责范围除法律规定的内容以外还可以通过质量协议约定[4]。2016在工艺研发与产品分析方法研发方面，这二者可为MAH承担更多的工作：在商业化生产方面，CMO年11月美国FDA发布了行业指南《药品合同外包生产安排：质量协议》【5]，指出质量协议中应当约有更多的成本优势。定双方在质量管理、设备设施、产品专属条款、实表1CDMO与CMO承担的职责验室控制、文件记录以及变更控制方面职责的内容。Tab.1 ResponsibilitiesofCDMOandCMO指南中除明确规定用于销售的成品必须由持有人放职责CDMOCMO行、不得授权委托外，其余职责均可由持有人和受工艺优化VVV生产工艺放大托企业协商确定。V注册批生产与验证V2.2生产企业建立适应受托生产品种的质量与运营VV商业批生产体系/分析方法开发Vy分析方法验证生产企业与持有人进行产品生产合作，通常需1产品检测vJ要以新产品引进的方式将产品引入原有生产线，或申报资料准备将产品引入企业并为新产品建立新生产线。新产品2019年8月通过的《药品管理法》对持有人在引进的一般流程见图1。与持有人合作接受委托生药品非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研产，需要在原有质量管理体系或运营管理体系中增加适用于新产品引进的多个评价流程。究和不良反应监测及报告与处理等方面的责任提出了要求，明确规定MAH依法对药品研制、生产、2.2.1新产品引进的评估流程经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量在引进新产品初期，需要在获得产品和生产工可控性负责。《药品管理法》中也同时规定了其他艺初步信息后，综合评估企业内部和外部因素对引从事药品研制、生产、经营、贮存、运输、使用等进新产品的可行性。内部因素包括法规符合性、设活动的单位和个人依法承担的相应责任。在实际企备、设施、物料等，识别产品引入所需条件。内部因素评估可以用判断树的方式，图2、图3中给出业运营过程中，持有人因本身组织机构的特征不同，在药品工艺开发与生产经营管理中所投入的资源就了新产品引进决策树举例和判断树举例。生产企业产品报价与合新产品引进计划技术转移团队建立新产品引进评估同签订生产线或设备技术文件工艺培训，差异分析与试制批生产风险评估转移分析方法转移引进与确认验证批或注册批生产产品稳定性考察产品申报注册产品上市图1新产品引进流程图Fig.1 FlowChart of NewProductTransfer(C)1994-2020 China AcademicJournalElectronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
· · 中国医药工业杂志 1086 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2020, 51(8) 生产的双重职责 )，又可以是只承担生产职责的合 同生产组织 (Contract Manufacturing Organization， CMO)[3] 。表1中给出了CDMO与CMO的职责对比。 在工艺研发与产品分析方法研发方面，这二者可为 MAH 承担更多的工作 ；在商业化生产方面，CMO 有更多的成本优势。 表 1 CDMO 与 CMO 承担的职责 Tab.1 Responsibilities of CDMO and CMO 职责 CDMO CMO 工艺优化 √ 生产工艺放大 √ √ 注册批生产与验证 √ √ 商业批生产 √ √ 分析方法开发 √ 分析方法验证 √ √ 产品检测 √ √ 申报资料准备 √ 2019 年 8 月通过的《药品管理法》对持有人在 药品非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研 究和不良反应监测及报告与处理等方面的责任提出 了要求，明确规定 MAH 依法对药品研制、生产、 经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量 可控性负责。《药品管理法》中也同时规定了其他 从事药品研制、生产、经营、贮存、运输、使用等 活动的单位和个人依法承担的相应责任。在实际企 业运营过程中，持有人因本身组织机构的特征不同， 在药品工艺开发与生产经营管理中所投入的资源就 有所不同。对此，持有人可以委托受托企业代为进 行这些方面的工作，并且持有人享有最终的审核与 批准权利。受托企业与持有人的职责范围除法律规 定的内容以外还可以通过质量协议约定 [4] 。2016 年 11 月美国 FDA 发布了行业指南《药品合同外包 生产安排 ：质量协议》[5] ，指出质量协议中应当约 定双方在质量管理、设备设施、产品专属条款、实 验室控制、文件记录以及变更控制方面职责的内容。 指南中除明确规定用于销售的成品必须由持有人放 行、不得授权委托外，其余职责均可由持有人和受 托企业协商确定。 2.2 生产企业建立适应受托生产品种的质量与运营 体系 生产企业与持有人进行产品生产合作，通常需 要以新产品引进的方式将产品引入原有生产线，或 将产品引入企业并为新产品建立新生产线。新产品 引进的一般流程见图 1。与持有人合作接受委托生 产，需要在原有质量管理体系或运营管理体系中增 加适用于新产品引进的多个评价流程。 2.2.1 新产品引进的评估流程 在引进新产品初期，需要在获得产品和生产工 艺初步信息后，综合评估企业内部和外部因素对引 进新产品的可行性。内部因素包括法规符合性、设 备、设施、物料等，识别产品引入所需条件。内部 因素评估可以用判断树的方式，图 2、图 3 中给出 了新产品引进决策树举例和判断树举例。生产企业 新产品引进评估 技术转移团队建立 产品报价与合 同签订 新产品引进计划 技术文件 转移 差异分析与 风险评估 生产线或设备 引进与确认 工艺培训， 分析方法转移 试制批生产 验证批或注册批生产 产品稳定性考察 产品申报注册 产品上市 图1 新产品 产品引进可 行性评估 产品引进风 险评估 产品成本利 润核算 • 法规符合性 • 设备匹配度 • 环境匹配度 • 对现有产品影响 • 法规风险 • 投资风险 • 市场风险 • 生产风险 • 物料成本 • 直接人工成本 • 制造费用成本 • 共线设备分配 • 生产计划分配 • 产品交叉污染 • 质检费用 • 设备费用 • 能源费用 合同订立 产能利用率 计算 • 预计年订单量 • 各设备理论产能 通过 可接受 可接受 可接受 图2 是否具备工艺要求的 设备或生产线？ /设备 设备产能是否满足 要求？ 产品交叉污染风险 是否可以通过清洗 验证消除？ 是否有足够的厂房 空间新增设备或生产线？ 固定资产投资评估 进入下一步设备评估 是 是 是 是 否 是 否 否 否 是否有其他上市品种 共线生产？ 图3 图 1 新产品引进流程图 Fig.1 Flow Chart of New Product Transfer
·1087·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2020,51（8）段、产品注册申报阶段、上市生产阶段。CMO可可以根据企业自身拥有的认证证书、设备设施情况，建立符合自身生产特点的判断树。通过建立新产品以根据与客户协商的合作与分工计算受托生产产品的报价。表2中给出了产品在不同生命周期阶段中引进判断树，可以快速评估新产品引进的可行性及后续所需的条件。评估内部因素时，还应注意共线的价格组成举例。生产企业可以考虑按照报价体系内容，建立独立的受托生产成本计算体系，以便于产品生产的产能情况与生产瓶颈的评估。评估外部未来计算受托生产的实际利润率。因素时，需要考察委托方的研发与注册申报实力，调研产品的适应证及总体市场情况、原研药的专利2.2.3新产品引进的风险评估保护情况、同类产品的注册数量、同类产品仿制药在确定引进新产品后，应从人员、机器、物料、致性评价进展（仿制药适用）以及该类药品的政工艺、环境等多方面进行风险评估，评价新产品引一策趋势，判断该产品转入后的市场优势、预估可以进对现有产品的影响以及现有产品对新产品的影获得的投资回报周期。黄哲等给出了MAH合作伙响，主要包括以下方面。伴选择的数学评估模型[6]，生产企业也可借此思路人员：从人力资源角度识别新产品引入各组织建立生产企业的合作伙伴评估模型。后新增工作量对人员需求是否产生风险。从职业健2.2.2新产品引进的报价体系的建立康角度评价新产品是否增加新的职业危害因素，新增物料是否对个人防护产生风险。建立新产品引进的报价体系与自有产品的成本构成有所不同，自有产品成本包括所有的直接成本机器：根据产品特性，评估设备共线生产时与间接成本【7]。新产品引入的价格计算要综合考虑带来的交叉污染风险，以及共线产品产生的拮抗作新产品所处的产品生命周期阶段，例如产品研发阶用风险。新增产品与物料对设备运行与清洗产生的新产品·法规符合性·共线设备分配设备匹配度产品引进可生产计划分配环境匹配度行性评估产品交叉污染对现有产品影响通过V，法规风险投资风险产品引进风市场风险险评估生产风险可接受·物料成本质检费用产品成本利直接人工成本设备费用润核算制造费用成本能源费用酒可接受L预计年订单量可接受产能利用率合同订立各设备理论产能计算图2新产品引进决策树Fig.2 DecisionTreeof NewProductTransfer(C)1994-2020 China AcademicJournalElectronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2020, 51(8) · · 1087 可以根据企业自身拥有的认证证书、设备设施情况， 建立符合自身生产特点的判断树。通过建立新产品 引进判断树，可以快速评估新产品引进的可行性及 后续所需的条件。评估内部因素时，还应注意共线 产品生产的产能情况与生产瓶颈的评估。评估外部 因素时，需要考察委托方的研发与注册申报实力， 调研产品的适应证及总体市场情况、原研药的专利 保护情况、同类产品的注册数量、同类产品仿制药 一致性评价进展 ( 仿制药适用 ) 以及该类药品的政 策趋势，判断该产品转入后的市场优势、预估可以 获得的投资回报周期。黄哲等给出了 MAH 合作伙 伴选择的数学评估模型 [6] ，生产企业也可借此思路 建立生产企业的合作伙伴评估模型。 2.2.2 新产品引进的报价体系的建立 建立新产品引进的报价体系与自有产品的成本 构成有所不同，自有产品成本包括所有的直接成本 与间接成本 [7] 。新产品引入的价格计算要综合考虑 新产品所处的产品生命周期阶段，例如产品研发阶 段、产品注册申报阶段、上市生产阶段。CMO 可 以根据与客户协商的合作与分工计算受托生产产品 的报价。表 2 中给出了产品在不同生命周期阶段中 的价格组成举例。生产企业可以考虑按照报价体系 内容，建立独立的受托生产成本计算体系，以便于 未来计算受托生产的实际利润率。 2.2.3 新产品引进的风险评估 在确定引进新产品后，应从人员、机器、物料、 工艺、环境等多方面进行风险评估，评价新产品引 进对现有产品的影响以及现有产品对新产品的影 响，主要包括以下方面。 人员 ：从人力资源角度识别新产品引入各组织 后新增工作量对人员需求是否产生风险。从职业健 康角度评价新产品是否增加新的职业危害因素，新 增物料是否对个人防护产生风险。 机器 ：根据产品特性，评估设备共线生产时 带来的交叉污染风险，以及共线产品产生的拮抗作 用风险。新增产品与物料对设备运行与清洗产生的 新产品引进评估 技术转移团队建立 产品报价与合 同签订 新产品引进计划 技术文件 转移 差异分析与 风险评估 生产线或设备 引进与确认 工艺培训， 分析方法转移 试制批生产 验证批或注册批生产 产品稳定性考察 产品申报注册 产品上市 图1 新产品 产品引进可 行性评估 产品引进风 险评估 产品成本利 润核算 • 法规符合性 • 设备匹配度 • 环境匹配度 • 对现有产品影响 • 法规风险 • 投资风险 • 市场风险 • 生产风险 • 物料成本 • 直接人工成本 • 制造费用成本 • 共线设备分配 • 生产计划分配 • 产品交叉污染 • 质检费用 • 设备费用 • 能源费用 合同订立 产能利用率 计算 • 预计年订单量 • 各设备理论产能 通过 可接受 可接受 可接受 图2 是否具备工艺要求的 设备或生产线？ /设备 设备产能是否满足 要求？ 产品交叉污染风险 是否可以通过清洗 验证消除？ 是否有足够的厂房 空间新增设备或生产线？ 固定资产投资评估 进入下一步设备评估 是 是 是 是 否 是 否 否 否 是否有其他上市品种 共线生产？ 图3 图 2 新产品引进决策树 Fig.2 Decision Tree of New Product Transfer
·1088.中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2020,51（8）是否具备工艺要求的设备或生产线？是是否有足够的厂房是否有其他上市品种空间新增设备或生产线？共线生产？是是否固定资产投资评估设备产能是否满足要求？否否香产品交叉污染风险是否可以通过清洗验证消除？是进入下一步设备评估图3新产品引进判断树（设备）Fig.3Judgment Tree of New Product Transfer (Equipment)风险。与风险；评估生产环境中，新增产品和物料与现有物料：评估新增物料可能带来的转运、贮存产品共同使用生产操作区域过程中，是否产生化学及使用过程中的风险。例如，关注新增主要活性反应、交叉污染等风险。成分的毒性情况，识别对人员的风险；关注危险2.2.4受托生产的质量管理体系化学品安全数据说明书（materialsafetydatasheet，随着中国药品管理制度的逐渐开放、海外临床MSDS），特别是有机溶剂特性（包括毒性、溶解性、数据的认可，很多持有人的药品注册策略由一国注爆炸极限等内容），识别对人员、环境和安全的风险；册逐步转向了中欧、中美双报或多国注册等。为此，关注超细粒径粉末物料在工艺过程中的使用和设备生产企业在建立和维护质量管理体系时，应充分参富集情况，识别可能带来的爆炸风险：评估新增物考各国GMP法规的要求，维持较高水准的质量管料与已有物料可能产生的混淆与交叉污染的风险。理体系，以应对不同市场的监管需求。生产企业应工艺：通过更详细的产品工艺差异分析、关键将受托品种和自有品种生产的质量管理以同等责任工艺参数识别等工具，判断新产品引进对产品工艺的心态对待，与持有人建立良好的沟通交流机制，的耐用性和可控性、最终产品质量产生的影响。在面对产品质量问题时有完善的调查与反馈措施，环境：评估新增物料与工艺对环境产生的危害确保产品的有效性和安全性。(C)1994-2020 China AcademicJournalElectronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
· · 中国医药工业杂志 1088 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2020, 51(8) 新产品引进评估 技术转移团队建立 产品报价与合 同签订 新产品引进计划 技术文件 转移 差异分析与 风险评估 生产线或设备 引进与确认 工艺培训， 分析方法转移 试制批生产 验证批或注册批生产 产品稳定性考察 产品申报注册 产品上市 图1 新产品 产品引进可 行性评估 产品引进风 险评估 产品成本利 润核算 • 法规符合性 • 设备匹配度 • 环境匹配度 • 对现有产品影响 • 法规风险 • 投资风险 • 市场风险 • 生产风险 • 物料成本 • 直接人工成本 • 制造费用成本 • 共线设备分配 • 生产计划分配 • 产品交叉污染 • 质检费用 • 设备费用 • 能源费用 合同订立 产能利用率 计算 • 预计年订单量 • 各设备理论产能 通过 可接受 可接受 可接受 图2 是否具备工艺要求的 设备或生产线？ /设备 设备产能是否满足 要求？ 产品交叉污染风险 是否可以通过清洗 验证消除？ 是否有足够的厂房 空间新增设备或生产线？ 固定资产投资评估 进入下一步设备评估 是 是 是 是 否 是 否 否 否 是否有其他上市品种 共线生产？ 图3 图 3 新产品引进判断树 ( 设备 ) Fig.3 Judgment Tree of New Product Transfer(Equipment) 风险。 物料 ：评估新增物料可能带来的转运、贮存 及使用过程中的风险。例如，关注新增主要活性 成分的毒性情况，识别对人员的风险 ；关注危险 化学品安全数据说明书 (material safety data sheet， MSDS)，特别是有机溶剂特性 ( 包括毒性、溶解性、 爆炸极限等内容 )，识别对人员、环境和安全的风险； 关注超细粒径粉末物料在工艺过程中的使用和设备 富集情况，识别可能带来的爆炸风险 ；评估新增物 料与已有物料可能产生的混淆与交叉污染的风险。 工艺 ：通过更详细的产品工艺差异分析、关键 工艺参数识别等工具，判断新产品引进对产品工艺 的耐用性和可控性、最终产品质量产生的影响。 环境 ：评估新增物料与工艺对环境产生的危害 与风险 ；评估生产环境中，新增产品和物料与现有 产品共同使用生产操作区域过程中，是否产生化学 反应、交叉污染等风险。 2.2.4 受托生产的质量管理体系 随着中国药品管理制度的逐渐开放、海外临床 数据的认可，很多持有人的药品注册策略由一国注 册逐步转向了中欧、中美双报或多国注册等。为此， 生产企业在建立和维护质量管理体系时，应充分参 考各国 GMP 法规的要求，维持较高水准的质量管 理体系，以应对不同市场的监管需求。生产企业应 将受托品种和自有品种生产的质量管理以同等责任 的心态对待，与持有人建立良好的沟通交流机制， 在面对产品质量问题时有完善的调查与反馈措施， 确保产品的有效性和安全性
·1089.中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2020,51（8）表2不同产品生命周期阶段的价格组成放大的产品，可以要求获得原辅料、中间品与成品Tab.2 Product Price Structure in Different Stages of质量标准、分析方法研究报告、产品处方与工艺规ProductLife Cycle程等文件。生产企业在获得技术资料后，首先应对费用产品生命周期价格组成项目技术资料进行详细分析与理解，将技术转出方信息产品研发上市生产来源注册申报产品分析方法开发V(如需要)1与生产线和实验室检验现状进行详细对比，寻找可产品分析方法验证V(如需要)V (如需要)V(如需要)能存在的差异点，并识别为了弥补差异所要采取的清洗分析方法开发VVVVV清洗分析方法验证V后续行动。例如：制剂转出方与转入方的混合设备VV质量产品分析方法转移构造不同时，可以将含量均匀度作为接受标准，进V检验原辅料检验(如需要)V7中间品检验(如需要）V行工艺验证重新确认混合参数，确保双方差异不会V成品检验(如需要）v对产品质量产生影响。产品转移的差异分析需要从VN稳定性样品检验V(如需要)/(如需要)其他研究样品检验V（如需要）-工艺和分析方法2个方面分别进行分析。原辅料费用”/(如需要）V(如需要）√(如需要)生产企业与持有人在进行产品转移对接时，应vVV机器费用生产人工费VV注意建立合理的项自周期，为各阶段技术转移及准12)部分能源费//2备工作留出充足的时间。值得注意的是，生产企业维修维护费--121机器厂房折旧-通常不能全面获得产品工艺研发数据，因此在将产J仓储费用111品从研发转向商业化的生产过程中，如何有效进行其他运输费用(如需要）1V2.部分间接人工费-关键工艺参数和关键质量属性的识别和控制，这是>v项目管理费技术转移过程中需要特别关注的地方。同时，技术注："原辅料费用可以与客户谈判约定，由客户提供物料或CMO自行采购：根据订单量与自有产品生产量的比例进行阶梯报价，或适当接收方需要学习转移方的技术细节，特别要关注未程度地包含部分费用能体现在文字资料中的细节操作，如果有条件的话可以到转出方或研发单位的现场实地学习，寻找细应注意MAH与受托企业在不同省市的情况，节差异。药监部门要对二者进行联合监管【8]；特别是带量2.4生产企业与MAH灵活的合作模式生产企业为了提高在CMO市场中的竞争力采购中标药品，药品监管的动态检查要常态化。生产企业应维护、完善药品质量管理体系，以应对除了雄厚的技术实力和优厚的成本优势外，灵活的MAH、药监部门的各级各类检查。合作模式也是吸引MAH合作的因素之一。在物料供应方面，可以在不同的产品阶段，采用来料加2.3生产企业与持有人的合作与技术对接工、代替MAH采购物料或生产企业自行采购物料成功的技术转移对于新产品引进至关重要。生产企业需要建立良好的技术转移体系，在技术资料等多种方式。在设备管理方面，可以仅提供主体设备，专属模具与部件由MAH自行采购；也可以接交接、技术资料分析、现状差异分析与后续行动识受MAH提供的设备、生产线专用于受托产品生产，别方面有完整的流程控制，以确保对引进技术有充分的理解。代替MAH进行设备维护和保养与资产管理工作。生产企业可以根据产品转移的不同阶段，制在质量管理方面，可以与MAH联合进行供应商审定技术资料交接清单，例如：对于已上市产品，计与供应商管理，由生产企业提供计划与方案、最可以要求获得产品注册资料（commontechnical终由MAH批准。无论何种合作模式，生产企业都需要建立一套与之对应的管理流程。decument，CTD）、原辅料及包装材料质量标准、成品质量标准、产品稳定性文件、生产批记录、包3总结与展望装设计样稿等文件：对于完成前期研发，即将生产成功的产品引进、多种灵活的合作方式、充分(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2020, 51(8) · · 1089 表 2 不同产品生命周期阶段的价格组成 Tab.2 Product Price Structure in Different Stages of Product Life Cycle 费用 来源 价格组成项目 产品生命周期 产品研发 注册申报 上市生产 质量 检验 产品分析方法开发 √(如需要) - - 产品分析方法验证 √(如需要) √(如需要) √(如需要) 清洗分析方法开发 √ √ √ 清洗分析方法验证 √ √ √ 产品分析方法转移 - √ √ 原辅料检验 √(如需要) √ √ 中间品检验 √(如需要) √ √ 成品检验 √(如需要) √ √ 稳定性样品检验 √(如需要) √ √ 其他研究样品检验 √(如需要) √(如需要) - 生产 部分 原辅料费用1) √(如需要) √(如需要) √(如需要) 机器费用 √ √ √ 人工费 √ √ √ 能源费 - - √2) 维修维护费 - - √2) 机器厂房折旧 - - √2) 其他 部分 仓储费用 - - √ 运输费用 - - √(如需要) 间接人工费 - - √2) 项目管理费 √ √ - 注 ：1) 原辅料费用可以与客户谈判约定，由客户提供物料或 CMO 自 行采购 ；2) 根据订单量与自有产品生产量的比例进行阶梯报价，或适当 程度地包含部分费用 应注意 MAH 与受托企业在不同省市的情况， 药监部门要对二者进行联合监管 [8] ；特别是带量 采购中标药品，药品监管的动态检查要常态化。生 产企业应维护、完善药品质量管理体系，以应对 MAH、药监部门的各级各类检查。 2.3 生产企业与持有人的合作与技术对接 成功的技术转移对于新产品引进至关重要。生 产企业需要建立良好的技术转移体系，在技术资料 交接、技术资料分析、现状差异分析与后续行动识 别方面有完整的流程控制，以确保对引进技术有充 分的理解。 生产企业可以根据产品转移的不同阶段，制 定技术资料交接清单，例如 ：对于已上市产品， 可以要求获得产品注册资料 (common technical decument，CTD)、原辅料及包装材料质量标准、 成品质量标准、产品稳定性文件、生产批记录、包 装设计样稿等文件 ；对于完成前期研发，即将生产 放大的产品，可以要求获得原辅料、中间品与成品 质量标准、分析方法研究报告、产品处方与工艺规 程等文件。生产企业在获得技术资料后，首先应对 技术资料进行详细分析与理解，将技术转出方信息 与生产线和实验室检验现状进行详细对比，寻找可 能存在的差异点，并识别为了弥补差异所要采取的 后续行动。例如 ：制剂转出方与转入方的混合设备 构造不同时，可以将含量均匀度作为接受标准，进 行工艺验证重新确认混合参数，确保双方差异不会 对产品质量产生影响。产品转移的差异分析需要从 工艺和分析方法 2 个方面分别进行分析。 生产企业与持有人在进行产品转移对接时，应 注意建立合理的项目周期，为各阶段技术转移及准 备工作留出充足的时间。值得注意的是，生产企业 通常不能全面获得产品工艺研发数据，因此在将产 品从研发转向商业化的生产过程中，如何有效进行 关键工艺参数和关键质量属性的识别和控制，这是 技术转移过程中需要特别关注的地方。同时，技术 接收方需要学习转移方的技术细节，特别要关注未 能体现在文字资料中的细节操作，如果有条件的话 可以到转出方或研发单位的现场实地学习，寻找细 节差异。 2.4 生产企业与 MAH 灵活的合作模式 生产企业为了提高在 CMO 市场中的竞争力， 除了雄厚的技术实力和优厚的成本优势外，灵活的 合作模式也是吸引 MAH 合作的因素之一。在物料 供应方面，可以在不同的产品阶段，采用来料加 工、代替 MAH 采购物料或生产企业自行采购物料 等多种方式。在设备管理方面，可以仅提供主体设 备，专属模具与部件由 MAH 自行采购 ；也可以接 受 MAH 提供的设备、生产线专用于受托产品生产， 代替 MAH 进行设备维护和保养与资产管理工作。 在质量管理方面，可以与 MAH 联合进行供应商审 计与供应商管理，由生产企业提供计划与方案、最 终由 MAH 批准。无论何种合作模式，生产企业都 需要建立一套与之对应的管理流程。 3 总结与展望 成功的产品引进、多种灵活的合作方式、充分
·1090.中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals202051（8）略探讨[]．上海医药，2018,39(13)：48-51.的市场竞争力，都要依赖于完善的管理体系。因此，[3] 杨悦．药品上市许可持有人制度导读[M]．1版，北京：生产企业由生产自有品种转型为CMO企业时，需中国医药科技出版社，2018:95-103要全方位思考在与MAH合作的不同模式下，如何[4]朱佳娴，施绿燕，俞佳宁，不同类型药品上市许可持证人对各阶段产品进行转移流程化、标准化管理，以提特点及监管重点分析[]、上海医药，2019，40（15)：64-高管理水平、提升生产效率。67.MAH制度给制药行业带来了前所未有的机遇，[5] FDA. Guidance for industry contract manufacturingarrangements for drugs: quality agreements [EB/OL].生产企业可以在生产自有品种的同时，接受委托生[2016-11-02].http: //www. fda. gov/Drugs/Guidance产以充分利用企业产能。生产企业可以成为研究型Compliance Regulatory Information/Guidances/default.企业的合作伙伴，发挥在生产领域的专长，通过严htm.格的质量控制、较低的生产成本和丰富的生产管理[6]黄哲，陈宇，李慧，药品上市许可持有人伙伴选择研经验，与研究型企业一同为制药工业的发展做出究[]．哈尔滨商业大学学报：社会科学版，2018，（6)：6371.贡献。[7] 王静，徐蓉，我国药品受托生产企业发展对策探究[J].通化师范学院学报：自然科学，2017，38（5)：133-参考文献：[1] 136.王明琳，韩奕阳。药品上市许可持有人制度的若干实施对[8] 策[J]．健康研究,2018,38(6)：704-705.韩恰恰，张秋，我国药品上市许可持有人制度的实施情[2] 况及对策研究[J]。中国新药杂志，2019,28(5)：593-597.顺孙燕，药品上市许可持有人制度下委托生产的监管策（上接第1069页）[8]PEREZ-TEJEDA P, GRUESO E, MARIN-GORDILLO A,[I2]NOFFSINGERJB,DANIELSONND.Generationofetal.Aqueousgold nanoparticle solutions for improvedchemiluminescence upon reaction of aliphatic amines withtris (2,2'-bipyridine)ruthenium (I1I) [J]. Anal Chem, 1987,efficiency in electrogenerated chemiluminescent reactions[J].ACS Appl Nano Mater, 2018, 1 (9): 5307-5315.59 (6) : 865-868.[9]罗应，李彦青，陆世昌，等。基于多壁碳纳米管/纳米银复[I3]HONDAK,YOSHIMURAM,RAOTN,etal.合修饰剂电致化学发光传感器的制备及应用[J].分析Electrogenerated chemiluminescenceof the ruthenium试学报，2019,38(1)：112-116tris (2,2°)bipyridyl/amines system on a boron-doped diamond[1o]WANGSS,ZHAOYY,WANGM M, et al.Enhancingelectrode[J].JPhysChemB,2003,107(7):1653-1663[14]MIAOWJ,CHOIJP,BARDAJ.Electrogeneratedluminol electrochemiluminescenceby combined usechemiluminescence 69:The tris(2,2'-bipyridine)of cobalt-basedmetalorganicframeworksandsilvernanoparticles and its application in ultrasensitive detectionruthenium(Il),(Ru(bpy),/tri-n-propylamine systemofcardiac troponin1[J].Anal Chem,2019,91(4):3048revisited-—A new route involving TPrA cation radicals [J].3054.JAm ChemSoc,2002,124(48):14478-14485.KONG S H, LEE JI, KIM S, et al. Light-emitting devices[15] WIGHTMAN R M, FORRY S P, MAUS R, et al. Rate-[]based on electrochemiluminescence:comparison todetermining step in the electrogenerated chemiluminescencetraditional light-emitting electrochemical cells [J]. ACSfrom tertiary amines with tris(2,2'-bipyridyl) ruthenium(II)Photonics, 2018, 5(2):267-277.[J].J Phys Chem, 2004, 108(50):19119-19125.(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
· · 中国医药工业杂志 1090 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2020, 51(8) 的市场竞争力，都要依赖于完善的管理体系。因此， 生产企业由生产自有品种转型为 CMO 企业时，需 要全方位思考在与 MAH 合作的不同模式下，如何 对各阶段产品进行转移流程化、标准化管理，以提 高管理水平、提升生产效率。 MAH 制度给制药行业带来了前所未有的机遇， 生产企业可以在生产自有品种的同时，接受委托生 产以充分利用企业产能。生产企业可以成为研究型 企业的合作伙伴，发挥在生产领域的专长，通过严 格的质量控制、较低的生产成本和丰富的生产管理 经验，与研究型企业一同为制药工业的发展做出 贡献。 参考文献： [1] 王明琳, 韩奕阳．药品上市许可持有人制度的若干实施对 策[J]．健康研究, 2018, 38(6): 704-705． [2] 颛孙燕．药品上市许可持有人制度下委托生产的监管策 略探讨[J]．上海医药, 2018, 39(13): 48-51． [3] 杨 悦．药品上市许可持有人制度导读[M]．1版, 北京: 中国医药科技出版社, 2018: 95-103． [4] 朱佳娴, 施绿燕, 俞佳宁．不同类型药品上市许可持证人 特点及监管重点分析[J]．上海医药, 2019, 40(15): 64- 67． [5] FDA．Guidance for industry contract manufacturing arrangements for drugs: quality agreements [EB/OL]． [2016-11-02]．http: //www．fda．gov/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/default． htm． [6] 黄 哲, 陈 宇, 李 慧．药品上市许可持有人伙伴选择研 究[J]．哈尔滨商业大学学报: 社会科学版, 2018, (6): 63- 71． [7] 王 静, 徐 蓉．我国药品受托生产企业发展对策探究 [J]．通化师范学院学报: 自然科学, 2017, 38(5): 133- 136． [8] 韩恰恰, 张 秋．我国药品上市许可持有人制度的实施情 况及对策研究[J]．中国新药杂志, 2019, 28(5): 593-597． fffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff (上接第1069页) [8] PEREZ-TEJEDA P, GRUESO E, MARIN-GORDILLO A, et al．Aqueous gold nanoparticle solutions for improved efficiency in electrogenerated chemiluminescent reactions [J]． ACS Appl Nano Mater, 2018, 1(9): 5307-5315． [9] 罗 应, 李彦青, 陆世昌, 等．基于多壁碳纳米管/纳米银复 合修饰剂电致化学发光传感器的制备及应用[J]．分析测 试学报, 2019, 38(1): 112-116． [10] WANG S S, ZHAO Y Y, WANG M M, et al．Enhancing luminol electrochemiluminescence by combined use of cobalt-based metal organic frameworks and silver nanoparticles and its application in ultrasensitive detection of cardiac troponin I [J]．Anal Chem, 2019, 91(4): 3048- 3054． [11] KONG S H, LEE J I, KIM S, et al．Light-emitting devices based on electrochemiluminescence: comparison to traditional light-emitting electrochemical cells [J]．ACS Photonics, 2018, 5(2): 267-277． [12] NOFFSINGER J B, DANIELSON N D．Generation of chemiluminescence upon reaction of aliphatic amines with tris(2,2'-bipyridine)ruthenium(Ⅲ)[J]．Anal Chem, 1987, 59(6): 865-868． [13] HONDA K, YOSHIMURA M, RAO T N, et al． Electrogenerated chemiluminescence of the ruthenium tris(2,2')bipyridyl/amines system on a boron-doped diamond electrode [J]．J Phys Chem B, 2003, 107(7): 1653-1663． [14] MIAO W J, CHOI J P, BARD A J．Electrogenerated chemiluminescence 69: The tris(2,2'-bipyridine) ruthenium(Ⅱ), (Ru(bpy)3 2+/tri-n-propylamine system revisited—A new route involving TPrA cation radicals [J]． J Am Chem Soc, 2002, 124(48): 14478-14485． [15] WIGHTMAN R M, FORRY S P, MAUS R, et al．Ratedetermining step in the electrogenerated chemiluminescence from tertiary amines with tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(Ⅱ) [J]．J Phys Chem, 2004, 108(50): 19119-19125．