《药事管理》课程教学资源（文献资料）药品上市许可持有人_MAH制度实施中的四大焦点_杨悦.pdf_大学文库

医药经济报/2021年/2月/8日/第F02版思享家MAH制度实施中的四大焦点清华大学药学院研究员博士生导师杨悦自2019年12月1日新修订的《药品管理法》和新颁布的《疫苗管理法》（下称“两法”）正式施行以来，“两法”落地已一年有余，为系统解读《药品管理法》的创新内容，开展政策研究，推动依法治药，以科学监管赋能产业创新，《医药经济报》特别推出“两法”实施一周年专题，邀请行业专家畅谈自已对“两法”的体会、诠释和期望，总结阶段性成果，为下一步实践工作提供借鉴。“两法”的颁布实施，搭建了全新的药品监管法律框架，是我国药品监管领域新的里程碑。法律的生命力在于实施。“两法”自正式实施以来，各项制度全面推进，特别是上市许可持有人制度作为基本制度、核心制度，是贯穿“两法”的一条主线，在鼓励创新和优化资源配置、强化持有人主体责任方面作用逐步显现。如何进一步释放制度的红利，解决实施过程中的新问题和新挑战，畅通监管路径，是“十四五”期间应当研究和关注的问题，本文对此有一些初步的思考。焦点1药品上市许可持有人的类型与资质什么类型的单位可以成为持有人？这是业内普遍关注的焦点问题之一。《药品管理法》规定，“药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等”。在该条款中，除限定企业或者药品研发机构外，“等”字涵盖的范围比较广泛。《药品管理法》还规定，对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织技术审评，并对申请人进行三大能力审查，即对质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查，符合条件的，颁发药品注册证书。据此，药法对什么类型的单位能成为上市许可持有人类型并无严格限制，而是用“能力”审查作为上市许可持有人的必要条件。各省对申请人的“能力”审查标准尚需统一。实际执行中，要求在提交上市申请前，申请人必须申请并获得《药品生产许可证》。《药品生产监督管理办法》规定，委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当到所在地省、自治区、直辖市药监管理部门申请办理药品生产许可证（B证）。但是，《药品生产监督管理办法》第六条对申请药品生产许可证条件的要求中，是对人员、机构和管理制度的要求。由省局核发《药品生产许可证》是否等同于三大能力审查，各省要求不尽相同，未来建议予以进一步明确并统一要求。从另一个角度说，境内持有人和境外持有人应当采用相同的条件，对境外持有人如何进行能力审查，或者说用什么程序和条件来判断持有人的能力，也需继续探讨。此外，要明确境外持有人指定的境内企业法人的经营者性质。目前，《药品生产监督管理办法》对非生产企业类型的药品上市许可持有人核发B证，对境外持有人并不适用，因为境外持有人不能进入任何一个省局的管辖范围。那么，境外持有人的代理人是否需要经营资质呢？《药品管理法》规定，“药品上市许可持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任”。药法的初衷旨在要求境外持有人指定的境内企业法人代为承担法律责任，避免境外持有人违法时因为在境外而逃避法律制裁。当前，对境外持有人指定的境内企业法人是否应当具备经营资质（药品经营许可证）尚未作出明确规定。境外持有人，实际上就是以往的进口药品注册证持证商。以往，进口药品是由境内(C)1994-2021 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http第A页v#3ki.net

第1页共3页医药经济报/2021 年/2 月/8 日/第 F02 版思享家 MAH 制度实施中的四大焦点清华大学药学院研究员博士生导师杨悦自 2019 年 12 月 1 日新修订的《药品管理法》和新颁布的《疫苗管理法》（下称“两法”）正式施行以来，“两法”落地已一年有余，为系统解读《药品管理法》的创新内容，开展政策研究，推动依法治药，以科学监管赋能产业创新，《医药经济报》特别推出“两法”实施一周年专题，邀请行业专家畅谈自己对“两法”的体会、诠释和期望，总结阶段性成果，为下一步实践工作提供借鉴。 “两法”的颁布实施，搭建了全新的药品监管法律框架，是我国药品监管领域新的里程碑。法律的生命力在于实施。“两法”自正式实施以来，各项制度全面推进，特别是上市许可持有人制度作为基本制度、核心制度，是贯穿“两法”的一条主线，在鼓励创新和优化资源配置、强化持有人主体责任方面作用逐步显现。如何进一步释放制度的红利，解决实施过程中的新问题和新挑战，畅通监管路径，是“十四五”期间应当研究和关注的问题，本文对此有一些初步的思考。焦点 1 药品上市许可持有人的类型与资质什么类型的单位可以成为持有人？这是业内普遍关注的焦点问题之一。《药品管理法》规定，“药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等”。在该条款中，除限定企业或者药品研发机构外，“等”字涵盖的范围比较广泛。《药品管理法》还规定，对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织技术审评，并对申请人进行三大能力审查，即对质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查，符合条件的，颁发药品注册证书。据此，药法对什么类型的单位能成为上市许可持有人类型并无严格限制，而是用“能力”审查作为上市许可持有人的必要条件。各省对申请人的“能力”审查标准尚需统一。实际执行中，要求在提交上市申请前，申请人必须申请并获得《药品生产许可证》。《药品生产监督管理办法》规定，委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当到所在地省、自治区、直辖市药监管理部门申请办理药品生产许可证（B 证）。但是，《药品生产监督管理办法》第六条对申请药品生产许可证条件的要求中，是对人员、机构和管理制度的要求。由省局核发《药品生产许可证》是否等同于三大能力审查，各省要求不尽相同，未来建议予以进一步明确并统一要求。从另一个角度说，境内持有人和境外持有人应当采用相同的条件，对境外持有人如何进行能力审查，或者说用什么程序和条件来判断持有人的能力，也需继续探讨。此外，要明确境外持有人指定的境内企业法人的经营者性质。目前，《药品生产监督管理办法》对非生产企业类型的药品上市许可持有人核发 B 证，对境外持有人并不适用，因为境外持有人不能进入任何一个省局的管辖范围。那么，境外持有人的代理人是否需要经营资质呢？《药品管理法》规定，“药品上市许可持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任”。药法的初衷旨在要求境外持有人指定的境内企业法人代为承担法律责任，避免境外持有人违法时因为在境外而逃避法律制裁。当前，对境外持有人指定的境内企业法人是否应当具备经营资质（药品经营许可证）尚未作出明确规定。境外持有人，实际上就是以往的进口药品注册证持证商。以往，进口药品是由境内

具有药品经营资质的代理商销售药品，从“两法”的规定看，并非要求药品上市许可持有人全部义务自行承担，持有人可以委托生产、委托经营、委托部分研发活动、委托部分药物警戒活动等等。境外持有人的代理人，实际上也应当被充许采取委托方式承担义务，但并不能因此逃避应当承担的法律责任。境外持有人在境内指定的企业法人实质为经营者，并非生产者，境外持有人指定的境内企业法人本质上是责任代理人，如果其直接销售药品，从理论上分析，应当取得《药品经营许可证》，这个问题未来建议予以进一步明确。以上两个方面，对疫苗上市许可持有人也同样适用。焦点2关于药品上市许可持有人的变更药品上市许可持有人充许变更，但不能跨境变更。NMPA手1月中旬发布的《药品上市后变更管理办法》（试行）（下称《变更办法》）中，明确了以下两点：第一，境内持有人之间允许变更，办法中表述为“转让药品”，境外持有人之间允许变更，但无法跨境变更持有人，即不允许跨境转让药品，即转让药品批准证明文件。第二，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，境内申请人提交完整注册申报资料的，可以申请成为参比制剂。另外，开辟原料药转让或原料药登记人变更的路径。由于原料药实行关联审评制度，《变更办法》未直接规定原料药转让问题，通常的理解是原料药没有实行持有人制度。然而，持有人（Holder）只是某种证书、许可等的持有者的通用称谓，并非药品专属，在国外，DMFHolder也可以叫DMF持有人。到目前为止，原料药是否允许转让登记号（或者批准证明文件）需要进一步明确路径。由于环境保护压力、资源配置需要等，原料药或者原料药厂整厂出售转让的情况时有发生，如果不充许通过转让方式，则意味受让方要重新提交原料药登记申请，获得新的登记号，审评时限可能比补充申请时间更长。焦点3关于委托生产与生产地址变更初步明确生产场地变更的监管思路。新的《药品生产监督管理办法》自2020年7月1日起正式实施，取消了委托生产单独审批，调整了生产许可证制度。委托生产不再实行单独审批，按照生产地址变更程序办理，属于药品生产许可证许可事项的变更。上述《变更办法》简化了非生物制品的生产场地变更程序，由省局负责现场检查和审批《药品生产许可证》中的地址变更，生物制品变更生产场地则在变更《药品生产许可证》后，属于重大变更的报药审中心批准后实施。探索允许部分委托生产模式。目前，相关法律法规文件对部分委托生产无非常细致的规定和要求。随着社会化生产和专业化分工的发展，药品生产过程分散场地有利于生产成本的降低，尤其适合国际化的生产组织。分散场地模式一般是指加工、包装、检验场地等可以分开，场地变更管理也相对灵活。新冠疫情期间，国际上某些制药公司迅速组织新冠疫苗生产能力的主要方式就是委托生产、合作生产和授权生产。例如美国联邦法规（CFR）规定生物制品许可申请（BLA）的申请人若不进行生物制品的完整生产过程，可以与一个或多个生物制品生产商一起合作生产或者分段生产，也可以委托生产。为进一步释放上市许可持有人制度的红利，优化资源配置，业内对部分委托生产、分段生产和合作生产等模式的期待和呼声渐高，未来在合适的时候，建议继续完善相关研究和探索实施。是否应当允许企业接受不同企业的同品种委托生产。企业自行生产某种药品，同时接受另一企业委托生产的同一品种，或者同时接受两个以上企业委托的同一品种的生产，这种情况是否允许？如果不是在药品行业（比如在食品行业），这种情况十分常见，但在药品行业，虽然理论上不是问题，实际执行却可能存在障碍。《变更办法》发布后，这一问题的决定权很大程度上在省局，可能出现各省规定不同的情况。焦点4(C)1994-2021China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http第2页v#ki.net

第2页共3页具有药品经营资质的代理商销售药品，从“两法”的规定看，并非要求药品上市许可持有人全部义务自行承担，持有人可以委托生产、委托经营、委托部分研发活动、委托部分药物警戒活动等等。境外持有人的代理人，实际上也应当被允许采取委托方式承担义务，但并不能因此逃避应当承担的法律责任。境外持有人在境内指定的企业法人实质为经营者，并非生产者，境外持有人指定的境内企业法人本质上是责任代理人，如果其直接销售药品，从理论上分析，应当取得《药品经营许可证》，这个问题未来建议予以进一步明确。以上两个方面，对疫苗上市许可持有人也同样适用。焦点 2 关于药品上市许可持有人的变更药品上市许可持有人允许变更，但不能跨境变更。NMPA 于 1 月中旬发布的《药品上市后变更管理办法》（试行）（下称《变更办法》）中，明确了以下两点：第一，境内持有人之间允许变更，办法中表述为“转让药品”，境外持有人之间允许变更，但无法跨境变更持有人，即不允许跨境转让药品，即转让药品批准证明文件。第二，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，境内申请人提交完整注册申报资料的，可以申请成为参比制剂。另外，开辟原料药转让或原料药登记人变更的路径。由于原料药实行关联审评制度，《变更办法》未直接规定原料药转让问题，通常的理解是原料药没有实行持有人制度。然而，持有人（Holder）只是某种证书、许可等的持有者的通用称谓，并非药品专属，在国外，DMF Holder 也可以叫 DMF 持有人。到目前为止，原料药是否允许转让登记号（或者批准证明文件）需要进一步明确路径。由于环境保护压力、资源配置需要等，原料药或者原料药厂整厂出售转让的情况时有发生，如果不允许通过转让方式，则意味着受让方要重新提交原料药登记申请，获得新的登记号，审评时限可能比补充申请时间更长。焦点 3 关于委托生产与生产地址变更初步明确生产场地变更的监管思路。新的《药品生产监督管理办法》自 2020 年 7 月 1 日起正式实施，取消了委托生产单独审批，调整了生产许可证制度。委托生产不再实行单独审批，按照生产地址变更程序办理，属于药品生产许可证许可事项的变更。上述《变更办法》简化了非生物制品的生产场地变更程序，由省局负责现场检查和审批《药品生产许可证》中的地址变更，生物制品变更生产场地则在变更《药品生产许可证》后，属于重大变更的报药审中心批准后实施。探索允许部分委托生产模式。目前，相关法律法规文件对部分委托生产无非常细致的规定和要求。随着社会化生产和专业化分工的发展，药品生产过程分散场地有利于生产成本的降低，尤其适合国际化的生产组织。分散场地模式一般是指加工、包装、检验场地等可以分开，场地变更管理也相对灵活。新冠疫情期间，国际上某些制药公司迅速组织新冠疫苗生产能力的主要方式就是委托生产、合作生产和授权生产。例如美国联邦法规（CFR）规定生物制品许可申请（BLA）的申请人若不进行生物制品的完整生产过程，可以与一个或多个生物制品生产商一起合作生产或者分段生产，也可以委托生产。为进一步释放上市许可持有人制度的红利，优化资源配置，业内对部分委托生产、分段生产和合作生产等模式的期待和呼声渐高，未来在合适的时候，建议继续完善相关研究和探索实施。是否应当允许企业接受不同企业的同品种委托生产。企业自行生产某种药品，同时接受另一企业委托生产的同一品种，或者同时接受两个以上企业委托的同一品种的生产，这种情况是否允许？如果不是在药品行业（比如在食品行业），这种情况十分常见，但在药品行业，虽然理论上不是问题，实际执行却可能存在障碍。《变更办法》发布后，这一问题的决定权很大程度上在省局，可能出现各省规定不同的情况。焦点 4