第十三章 这抗生素作用的后效应及逆反效应 第一节抗生素作用的后效应 、抗生素后效应的测定方法 、影响PAE的因素 三、PAE期间细菌学特性 四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理 五、PAE的临床意义 第二节抗生素作用的逆反效应
第十三章 抗生素作用的后效应及逆反效应 第一节 抗生素作用的后效应 一、抗生素后效应的测定方法 二、影响PAE 三、PAE 四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理 五、PAE的临床意义 第二节 抗生素作用的逆反效应
第一节抗生素作用的后效应 冷抗生素最低抑菌浓度(MC)的标准测定方法是 将一定数量的细菌(105~106m)连续地与药 物接触,这与体内的实际情况相关甚远,体内的 情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度 是波动的。欲利用体外动力学模型来更为正 确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时,应尽可能 地了解各种由药物和细菌交互作用而产生的 影响
第一节 抗生素作用的后效应 ❖ 抗生素最低抑菌浓度(MIC)的标准测定方法是 将一定数量的细菌(105～106 /ml)连续地与药 物接触,这与体内的实际情况相关甚远,体内的 情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度 是波动的。欲利用体外动力学模型来更为正 确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时,应尽可能 地了解各种由药物和细菌交互作用而产生的 影响
第一节抗生素作用的后效应 冷抗生素后效应( post-antihiatic effect, PAE)系指细 菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降至低于MC或 消除后细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 PAE是抗生素药效学的一个重要特性。PAE这一现 象,早在20世纪50年代早已被发现但一直未被重视 迟至20世纪70年代中期以后,关于PAE的研究日益 深入。目前,PAE已作为评价新抗生素给药方案、 指导临床合理用药的一个重要指标
第一节 抗生素作用的后效应 ❖ 抗生素后效应(post-antihiatic effect,PAE)系指细 菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降至低于MIC或 消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 ❖ PAE是抗生素药效学的一个重要特性。PAE这一现 象,早在20世纪50年代早已被发现,但一直未被重视。 迟至20世纪70年代中期以后,关于PAE的研究日益 深入。目前，PAE已作为评价新抗生素给药方案、 指导临床合理用药的一个重要指标
抗生素后效应的测定方法 抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消 除后的细菌生长动力学的方法来决定。最标准化的 方法是通过反复洗涤,药物钝化或是100~1000倍的 稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去 以这种方法来测定PAE的的曲线,并不表现出当药 物去除后细菌的生长开始是平稳的而后迅速进入对 数生长期。但当菌体经过增加10倍数量的时间后,其 以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的生 长速率相一致
一、抗生素后效应的测定方法 ❖ ❖ 抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消 除后的细菌生长动力学的方法来决定。最标准化的 方法是通过反复洗涤,药物钝化或是100～1000倍的 稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去。 以这种方法来测定PAE的的曲线，并不表现出当药 物去除后细菌的生长开始是平稳的,而后迅速进入对 数生长期。但当菌体经过增加10倍数量的时间后,其 以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的生 长速率相一致
、影响PAE的因素 (一)影响体外PAE的因素 1、抗生素种类 冷体外PAE因抗生素种类不同而不同。通常,对于革兰 阳性球菌而言,那些抑制RNA和蛋白质合成药物如大 环内酯类、氨基糖苷类产生的PAE最长;DNA回旋 酶抑制剂如氟喹诺酮类次之;β-内酰胺类及叶酸抑 制剂如磺胺类产生PAE最短。对于革兰阴性杆菌而 言,那些抑制RNA和蛋白质合成的药物同样有显著的 PAE。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所 生的PAE与克拉霉素有显著区别(P<0.05);罗红霉 素对肺炎链球菌的PAE与克拉霉素有显著区别
二、影响PAE ❖ （一）影响体外PAE的因素 ❖ 1、抗生素种类 ❖ 体外PAE因抗生素种类不同而不同。通常,对于革兰 阳性球菌而言,那些抑制RNA和蛋白质合成药物如大 环内酯类、氨基糖苷类产生的PAE最长；DNA回旋 酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；β-内酰胺类及叶酸抑 制剂如磺胺类产生PAE最短。对于革兰阴性杆菌而 言,那些抑制RNA和蛋白质合成的药物同样有显著的 PAE。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所产 生的PAE与克拉霉素有显著区别(P＜0.05)；罗红霉 素对肺炎链球菌的PAE与克拉霉素有显著区别
2、抗生素浓度及与细菌接触时间 对大环内酯类抗生素后效应的研究发现其PAE效应 与抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓 链球菌在5×MC时PAE为3h,而在10×MC时由为 5h;阿齐霉素在8×MC时对流感嗜血杆菌的PAE 均较在4×Mc时为高。在接触时间上流感嗜血杆 菌与阿齐霉素接触2h组,其PAE值远超过接触1h组 多数情况下,大环内酯类只有在药物浓度等于或大于 MC时才会出现PAE效应,且在5~10×MC时PAE 最长
2、抗生素浓度及与细菌接触时间 ❖ 对大环内酯类抗生素后效应的研究发现,其PAE效应 与抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓 链球菌在5×MIC时PAE为3h,而在10×MIC时由为 5h；阿齐霉素在8×MIC时对流感嗜血杆菌的PAE 均较在4×MIC时为高。在接触时间上,流感嗜血杆 菌与阿齐霉素接触2h组，其PAE值远超过接触1h组。 多数情况下,大环内酯类只有在药物浓度等于或大于 MIC时才会出现PAE效应,且在5～10×MIC时PAE 最长
3、抗生素联用情况 抗生素联用对PAE的影响不一,对不同菌属也有区别, 但公认的是β-内酰胺类与氨基糖苷类联用,PAE可显 著的延长。例如,上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿 假单胞菌比单用时延长了1~3.3h,与妥布霉素联用 延长28~33h,但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎 克雷伯杆菌无效。另有人应用3个浓度的克拉霉素 与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用2h 后,未发现有PAE的延长
3、抗生素联用情况 ❖ 抗生素联用对PAE的影响不一,对不同菌属也有区别, 但公认的是β-内酰胺类与氨基糖苷类联用,PAE可显 著的延长。例如,上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿 假单胞菌比单用时延长了1～3.3h,与妥布霉素联用 延长2.8～3.3h,但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎 克雷伯杆菌无效。另有人应用3个浓度的克拉霉素 与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用2h 后,未发现有PAE的延长
4、不同的方法或计算公式 目前测量PAE的方法除经典的菌落计数法和光密度 法外还有阻抗法、细菌形态判断法、CO2产生法、 胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法 采用不同研究方法,PAE有明显不同。如将大肠埃希 氏菌NcTc4174与100×MC美洛配能接触后,各方 法所测PAE数据如下:菌落计数法02±03h,生物荧 光分析法26±03h,形态学改变法40±06h,三者之 间有显著差别
４、不同的方法或计算公式 ❖ 目前,测量PAE的方法除经典的菌落计数法和光密度 法外,还有阻抗法、细菌形态判断法、CO２产生法、 胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。 采用不同研究方法,PAE有明显不同。如将大肠埃希 氏菌NCTC 4174与100×MIC美洛配能接触后,各方 法所测PAE数据如下:菌落计数法0.2±0.3h,生物荧 光分析法2.6±0.3h,形态学改变法4.0±0.6h,三者之 间有显著差别
5、其它因素 温度、PH值、接种用的培养基等,尽管其影 响有限,但有文献报道,在41.5°C高温下,亚胺 配能/西司他丁对铜绿假单胞菌的PAE有显著 的下降
５、其它因素 ❖ 温度、PH值、接种用的培养基等,尽管其影 响有限,但有文献报道,在41.5℃高温下,亚胺 配能/西司他丁对铜绿假单胞菌的PAE有显著 的下降
(二)影响体内PAE的因素 有关这方面的报导较少,但可能的影响因素大致有如 下几点。 令1、宿主的免疫机制 有许多证据表明,中性粒细胞的存在可显著延长体内 PAE的时间。相关解释是,在PAE期间由于细菌形态 改变,增加了对淋巴细胞的敏感性延缓了完全复苏 的时间这种现象实际上就是PALE现象的表现
（二）影响体内PAE的因素 ❖ ❖ 有关这方面的报导较少,但可能的影响因素大致有如 ❖ 1、宿主的免疫机制 ❖ 有许多证据表明,中性粒细胞的存在可显著延长体内 PAE的时间。相关解释是,在PAE期间由于细菌形态 改变,增加了对淋巴细胞的敏感性,延缓了完全复苏 的时间,这种现象实际上就是PALE