第十三章 抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
第十三章 抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
麈常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性 药物名称 作用后的产物 DNA作用靶序列 嵌入型药物: 柔红霉素/阿霉素 非共价型复合物 CG (A/T) 柔红霉素阿霉素 G-N2位加合物 CGC WP401 G-N2位加合物 CGG 阿克拉霉素 非共价型复合物 CG (A/T) 诺加霉素 非共价型复合物 (C/T)G 放线菌素D 非共价型复合物 Gc或GT 双嵌入型药物: 丙器素 复合物 (A/T CG (A/T) 刺霉素 复合物 (A/T) CG (A/T) 沟结合物 偏端霉素A 复合物 . 5(AT) bp 倍癌霉素 A-N3加合物 4(A/T) bp 共价结合型药物: 光神霉素 G-N2位加合物 CG 丝裂霉素 在两个GN2位间交联 富含区 DNA断裂药物: 博莱霉素 H断裂 GT. GC 培洛霉素 H4断裂 GT GC
一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性 药物名称 作用后的产物 DNA作用靶序列 嵌入型药物： 柔红霉素/阿霉素 柔红霉素/阿霉素 WP401 阿克拉霉素 诺加霉素 放线菌素D 非共价型复合物 G-N2位加合物 G-N2位加合物 非共价型复合物 非共价型复合物 非共价型复合物 CG（A/T） CGC CGG CG（A/T） （C/T）G GC或GT 双嵌入型药物： 丙霉素 刺霉素 复合物 复合物 （A/T）CG（A/T） （A/T）CG（A/T） 小沟结合物 偏端霉素A 倍癌霉素 复合物 A-N3加合物 ～5（A/T）bp ～4（A/T）bp 共价结合型药物： 光神霉素 丝裂霉素C G-N2位加合物 在两个G-N2位间交联 CG 富含G区 DNA断裂药物： 博莱霉素 培洛霉素 H’断裂 H4’断裂 GT，GC GT，GC
A DNR/DOX 苷元 苷元 鸟嘌呤丽2-烷基化 A:柔红霉素/阿霉素; B. Cyanomorpholinyl DOX B: Cyanomor pho l iny l阿霉素; 苷元 苷元 G: Barmi neomycin,次红霉素; D:恩霉素;E:丝裂霉素 鸟嘌呤2-烷基化 F: Ecte inascidin, Et C Carminomycin 苷元 苷元 苷元 些作用于DNA ,鸟嘌呤2-烷基化 鸟嘌呤N2的抗肿 瘤抗生素的机制 D. Anthramycin 鸟嘌呤2烷基化 E MC N(G) >→交链加合物 F. Et 。鸟嘌呤夏2-烷基化
一些作用于DNA 鸟嘌呤N2的抗肿 瘤抗生素的机制 A：柔红霉素/阿霉素； B：Cyanomorpholinyl 阿霉素； C：Barminomycin，次红霉素； D：恩霉素；E：丝裂霉素； F： Ecteinascidin，Et
DNA的立体模型(A),以及一些药物 对DNA小沟处碱基的作用模式(B) A 5 3 A 43T cC.1065 islate O-P=o paracin cuocarmycin 小沟 c c 大沟 duocarmycin K DNR/ DOX ( HCHO) anthramycin 5 从广义的角度看,DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体,而大 多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分
DNA的立体模型（A），以及一些药物 对DNA小沟处碱基的作用模式（B） 从广义的角度看，DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体，而大 多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分
第一节蒽环类抗肿瘤抗生素一--、柔红霉素和阿 OcH 柔红零素 阿素 ocH3 H 表柔红零素 表阿零素 OH 依达比星 吡柔比星
第一节 蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素
OCH3 CH2CH3 H OR Hac R N(CH3l2 H3c H3C H3C aclacinomycin A HaC aclacinomycin B 阿克拉霉素A和B的化学结构
阿克拉霉素A和B的化学结构
柔红霉素和阿霉素的作用机制 ■对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现,其与 DNA的嵌入形成2:1的DNR- CGTACG复合物,并确定 了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分: 1)嵌入(环B-D); ■2)A环的锚链(如c90H); 3)氨基糖 每一部分对生物学功能起着重要的作用。 另外一个重要的发现是:甲醛分子能够使这类药 物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤 N2进行共价结合
柔红霉素和阿霉素的作用机制 ◼ 对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与 DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG复合物，并确定 了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分： ◼ 1）嵌入（环B-D）； ◼ 2）A环的锚链（如C9-OH）； ◼ 3）氨基糖; ◼ 每一部分对生物学功能起着重要的作用。 ◼ 另外一个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药 物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤 N2进行共价结合
A G2 <G4 B C1 G2 G6 G6 由甲醛分子介导的2:1DNR- CGCGCG共价复合物的三维结构 箭头所示为甲醛分子介导的共价交链。 A:从DNA小沟所示;B:从DNA大沟所示
由甲醛分子介导的2：1 DNR-CGCGCG共价复合物的三维结构 箭头所示为甲醛分子介导的共价交链。 A：从DNA小沟所示；B：从DNA大沟所示
外一个蒽环类抗肿瘤抗生素诺加霉素( noga l amyc in, Ng),它对DNA的嵌入模式跨越小沟和大沟 OCH sD‖c‖ B AacH 图中红色所示为诺加霉素分子中的 Inogalose部分, OH O 其嵌入在DNA小沟中;图中紫色所示为诺加霉素分 子中的氨基葡萄糖部分,其嵌入在DNA大沟中;金 Haco 黄色所示为诺加霉素的甙元部分
另外一个蒽环类抗肿瘤抗生素诺加霉素（nogalamycin， Ng），它对DNA的嵌入模式跨越小沟和大沟. 图中红色所示为诺加霉素分子中的nogalose部分， 其嵌入在DNA小沟中；图中紫色所示为诺加霉素分 子中的氨基葡萄糖部分，其嵌入在DNA大沟中；金 黄色所示为诺加霉素的甙元部分
双嵌入类化合物 对柔红霉素的结构改造,合成了双柔红霉素类 化合物WP631和WP652,其具有比柔红霉素和阿 霉素更强的生物活性(化学结构如图所示)。 这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同 WP631优先嵌入到具有CG(AT)(AT)CG的一个六 核苷的顺序中,并在两个甙元之间包裹四个碱 基对;而M652与一个四核苷顺序结合,如 PyGTPu
二、双嵌入类化合物 ◼ 对柔红霉素的结构改造，合成了双柔红霉素类 化合物WP631和WP652，其具有比柔红霉素和阿 霉素更强的生物活性（化学结构如图所示）。 ◼ 这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同： WP631优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六 核苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹四个碱 基对；而WP652与一个四核苷顺序结合，如 PyGTPu
