第十一章 抗菌肽—抗菌药物新资源 第一节抗菌肽类活性物质的发展
第十一章 抗菌肽——抗菌药物新资源 第一节 抗菌肽类活性物质的发展
抗菌肽简介 ■从微生物代谢产物中分离得到的一些多肽类抗 生素很早已经被应用; 但继1980年在美国天蚕体内发现了第一个动物 来源的抗生素多肽一杀菌肽( cecropIn)以来, 在昆虫、两栖类、水产动物、包括人在内的哺 乳动物甚至植物及细菌等广泛的生物谱中发现 了至少1700余种抗菌肽 它们构成了宿主抵抗外来病原菌感染的第一道 防线
一、抗菌肽简介 ◼ 从微生物代谢产物中分离得到的一些多肽类抗 生素很早已经被应用; ◼ 但继1980年在美国天蚕体内发现了第一个动物 来源的抗生素多肽－杀菌肽（cecropin）以来， 在昆虫、两栖类、水产动物、包括人在内的哺 乳动物甚至植物及细菌等广泛的生物谱中发现 了至少1700余种抗菌肽; ◼ 它们构成了宿主抵抗外来病原菌感染的第一道 防线
抗菌肽简介 抗菌肽是一类带正电荷的两亲性小分子肽的总 称通常含有11-50个氨基酸残基。 ■按抗菌肽来源分为: 微生物抗菌肽; 动物抗菌肽; 人源性抗菌肽; 植物抗菌肽等
一、抗菌肽简介 ◼ 抗菌肽是一类带正电荷的两亲性小分子肽的总 称,通常含有11～50个氨基酸残基 。 ◼ 按抗菌肽来源分为: ◼ 微生物抗菌肽; ◼ 动物抗菌肽; ◼ 人源性抗菌肽; ◼ 植物抗菌肽等
、抗菌肽简介 其中动物抗菌肽又分为 ■昆虫抗菌肽; 哺乳动物抗菌肽; ■两栖动物抗菌肽3大类 根据抗菌肽作用对象的不同,又可以分为: ■抗细菌肽; ■抗真菌肽; ■抗肿瘤肽;既抗细菌又抗真菌的抗菌肽; 既抗肿瘤又抗微生物的抗菌肽等类型
一、抗菌肽简介 ◼ 其中动物抗菌肽又分为: ◼ 昆虫抗菌肽; ◼ 哺乳动物抗菌肽; ◼ 两栖动物抗菌肽3大类。 ◼ 根据抗菌肽作用对象的不同，又可以分为: ◼ 抗细菌肽; ◼ 抗真菌肽; ◼ 抗肿瘤肽;既抗细菌又抗真菌的抗菌肽; ◼ 既抗肿瘤又抗微生物的抗菌肽等类型
抗菌肽简介 如此繁多的抗菌肽有其共同的特性,即微 量抗菌谱广(包括革兰阳性菌、革兰阴性 菌、真菌、寄生虫),同时有抗某些带包 膜病毒的作用,甚至可杀伤肿瘤细胞,但 且大多数抗菌肽对正常真核细胞无毒性或 低毒性,且几乎无耐药性。 ■正因如此,抗菌肽亦被称为"天然的抗生素 ,因其有望克服日益严重的抗生素耐药问 题而引起了人们极大的兴趣
一、抗菌肽简介 ◼ 如此繁多的抗菌肽有其共同的特性，即微 量抗菌谱广（包括革兰阳性菌、革兰阴性 菌、真菌、寄生虫），同时有抗某些带包 膜病毒的作用，甚至可杀伤肿瘤细胞，但 且大多数抗菌肽对正常真核细胞无毒性或 低毒性，且几乎无耐药性。 ◼ 正因如此，抗菌肽亦被称为"天然的抗生素 " ，因其有望克服日益严重的抗生素耐药问 题而引起了人们极大的兴趣
抗菌肽简介 ■对动物来源的抗菌肽的研究发现它们中的大多数是生物 预防微生物感染的天然防卫系统的重要组成; 在人和其它哺乳类中,这些多肽如防御素( defens ins) 是中性白细胞构成中的主要蛋白类物质(总共为10~ 18%),中性白细胞是对微生物侵袭和急性感染起着直 接防卫作用的最重要的细胞; 其它细胞也能产生这些多肽 在受伤的黏膜表面包括舌、气管、肠等发现有高浓度的 多肽,这可能是一种重要的黏膜保护成分
一、抗菌肽简介 ◼ 对动物来源的抗菌肽的研究发现它们中的大多数是生物 预防微生物感染的天然防卫系统的重要组成; ◼ 在人和其它哺乳类中，这些多肽如防御素（defensins） 是中性白细胞构成中的主要蛋白类物质（总共为10～ 18%），中性白细胞是对微生物侵袭和急性感染起着直 接防卫作用的最重要的细胞; ◼ 其它细胞也能产生这些多肽; ◼ 在受伤的黏膜表面包括舌、气管、肠等发现有高浓度的 多肽，这可能是一种重要的黏膜保护成分
抗菌肽简介 当科学家研究受伤的青蛙和蟾蜍为什么在 恶劣的环境下不受感染的原因时,发现了 滑瓜蟾素( magaInIns) 滑瓜蟾素和昆虫多肽如杀菌肽都由受伤后 诱导产生,可以假定,这种诱导反应与生 物体产生的免疫反应相似
一、抗菌肽简介 ◼ 当科学家研究受伤的青蛙和蟾蜍为什么在 恶劣的环境下不受感染的原因时，发现了 滑瓜蟾素（magainins）; ◼ 滑瓜蟾素和昆虫多肽如杀菌肽都由受伤后 诱导产生，可以假定，这种诱导反应与生 物体产生的免疫反应相似
阳离子多肽的基本结构和功能 阳离子多肽有两个显著的特征: 是根据组成多肽分子的精氨酸和赖氨酸的数量,这些 多肽具有至少一个净的二价正电荷,这些氨基酸在自然 pH条件下都带有正电荷; 二是这些带有正电荷的多肽能够在与细菌质膜发生作用 时折叠成三维空间结构,从而可以形成由 非极性氨 基酸侧链组成的疏水面,和另外一个由极性氨基酸残基 和带有正电荷氨基酸残基组成的亲水面 尽管这些阳离子多肽都具有这两个面,但其在氨基酸组 成、多少和与细胞质膜发生作用后所形成的 结构上 差距甚大
二、阳离子多肽的基本结构和功能 ◼ 阳离子多肽有两个显著的特征： ◼ 一是根据组成多肽分子的精氨酸和赖氨酸的数量，这些 多肽具有至少一个净的二价正电荷，这些氨基酸在自然 pH条件下都带有正电荷； ◼ 二是这些带有正电荷的多肽能够在与细菌质膜发生作用 时折叠成三维空间结构，从而可以形成由一个非极性氨 基酸侧链组成的疏水面，和另外一个由极性氨基酸残基 和带有正电荷氨基酸残基组成的亲水面; ◼ 尽管这些阳离子多肽都具有这两个面，但其在氨基酸组 成、多少和与细胞质膜发生作用后所形成的三维结构上 差距甚大
上、阳离子多肽的基本结构和功能 口根据已经发现的100多种阳离子多肽在细菌质膜上形成的三维结 构可以将其分为4种类别: 第一种为a-螺旋结构:如 cecropIns(从a/ ophora cecrops/a 昆虫中分离得到)和 magaInIns(从 Xenopus laevis非洲蛙中分离 得到); ■第二种为由2至3个二硫键桥稳定的β一片层结构:如 Defensins (可来自于不同的动物和植物)、 protegr ins(来自于猪)和 tachypleus ins(来自于蟹)等; 第三种为含有一个或多个二硫键而形成环状结构的多肽:如 bactenecin(来自于牛); ■第四种为富含某种特殊氨基酸如脯氨酸/精氨酸的伸展螺旋:如牛 多肽Bc5和Bac7,以及猪多肽PR-39等
二、阳离子多肽的基本结构和功能 ◼ 根据已经发现的100多种阳离子多肽在细菌质膜上形成的三维结 构可以将其分为4种类别： ◼ 第一种为α-螺旋结构:如cecropins（从Hyalophora cecropia 昆虫中分离得到）和magainins(从Xenopus laevis非洲蛙中分离 得到); ◼ 第二种为由2至3个二硫键桥稳定的β-片层结构:如defensins （可来自于不同的动物和植物）、protegrins（来自于猪）和 tachyplesins（来自于蟹）等; ◼ 第三种为含有一个或多个二硫键而形成环状结构的多肽:如 bactenecin（来自于牛）; ◼ 第四种为富含某种特殊氨基酸如脯氨酸/精氨酸的伸展螺旋:如牛 多肽Bc5和Bac7，以及猪多肽PR-39等
(a):β-片层结 构的人源 defensin-1; (b):a-螺旋结 构的 cecropS n meilin杂合体; (c):伸展螺旋的 ndolicidin: (d):环状结构的 bactenecin
（a）：β-片层结 构的人源defensin-1； （b）：α-螺旋结 构的cecropinmelitlin杂合体； （c）：伸展螺旋的 indolicidin； （d）：环状结构的 bactenecin