第二十一章钙拮抗药 钙拮抗药( calcium channel blocker)是指能选择 性地阻滞Ca2经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内 减少胞内Ca2浓度,从而影响细胞功能的药物 与镁离子作用的比较 1)选择作用于胞膜的Ca2通道,阻滞外Ca2+的内 流而发挥药物作用;而镁离子可直接对抗钙离子作用, 即化学性竞争对抗作用。 (2)无钙离子相反的作用。 1 2021/2/23
1 2021/2/23 第二十一章 钙拮抗药 钙拮抗药（calcium channel blocker） 是指能选择 性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、 减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。 与镁离子作用的比较 （1）选择作用于胞膜的Ca2+通道，阻滞外Ca2+的内 流而发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离子作用， 即化学性竞争对抗作用。 （2）无钙离子相反的作用
第一节钙离子和钙通道 钙离子的生理意义 (1)神经细胞的兴奋性 (2)神经递质的释放 (3)肌肉收缩(包括心肌、平滑肌、骨骼肌 (4)腺体分泌 (5)细胞的运动 2 2021/2/23
2 2021/2/23 第一节 钙离子和钙通道 一、钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动
钙通道的类型 根椐激活方式的不同分为二类钙通道 1)受体调控的钙通道( receptor operated calcium channel, ROC) (2)电压依赖的钙通道( voltage dependent calcium channel, VDC 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不 同又分若干亚型:L型( long-lasting)、T型( transient) 等,在心血管系统以L及T一为主。临床常用的钙拮 抗药主要是作用于VDC的L型 3 2021/2/23
3 2021/2/23 二、钙通道的类型 根椐激活方式的不同分为二类钙通道: (1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC) (2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC） 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不 同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型 (transient) 等，在心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮 抗药主要是作用于VDC的L型
钙通道的分子结构 以L型钙通道为例,它由α1、α2、β、y、δ五个 亚单位组成,其中1亚单位为功能亚单位,它能单独 发挥钙通道的作用。α1亚单位上有四个重复的结构域 ( domain),每域含6个跨膜片段,分别称S1、S2、 S3、S4、S5、S6,都是疏水性的,S4含5~6个带正 电荷的精氨酸,对膜电位的变化极为敏感,是钙通道 的电压敏感区。S5~S6之间有一较长的小袢陷入 膜内形成小孔供Ca2通透,其邻近部位常是钙拮抗 药的结合位点 4 2021/2/23
4 2021/2/23 三、钙通道的分子结构 以L-型钙通道为例，它由1 、 2、 、、五个 亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独 发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域 （domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、 S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正 电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道 的电压敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入 膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗 药的结合位点
钙通道a1亚单位分子结构图 Extracellular Intracell membrane oligosaccharide Binding sites [druga, toxins chains Ca+ ior Phosphorylation sIFe binding sites
钙通道1亚单位分子结构图
四、钙拮抗药的分类 根椐药物对钙通道的选择性分为二类: (一)选择性钙拮抗药 1.苯烷胺类( phenylalkylamine)维拉帕米、加洛帕米等 2.二氢吡啶类( dihydropyridines,DHP)硝苯地平、氨氯 地平等。 3.苯硫卓类( benzothiazepine)地尔硫卓等 二)非选择性钙拮抗药 4.二苯哌嗪类( biphenylpiperazines)桂利嗪、氟桂利嗪等 5.普尼拉明类普尼拉明等 6.其它类哌克昔林等 6 2021/2/23
6 2021/2/23 四、钙拮抗药的分类 根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙拮抗药 1. 苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨氯 地平等。 3. 苯硫卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等 （二）非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪等 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等
第二节钙拮抗药的作用与临床应用 药理作用 ()对心肌的作用 1.负性肌力作用可明显降低心肌收缩性,即兴 奋-收缩脱偶联作用;又可扩张血管,使心脏 后负荷降低,从而明显降低心肌作功的耗氧量。 7 2021/2/23
7 2021/2/23 一、药理作用 (一) 对心肌的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性,即兴 奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏 后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。 第二节 钙拮抗药的作用与临 床应用
2.负性频率和负性传导作用可明显降低窦房结 及房室结等慢反应细胞的0相上升速率、动作电 位振幅和4相缓慢除极,因而可降低窦房结的自 律性,减慢心率,同时减慢房室结的传导速度, 延长有效不应期,从而消除折返激动,故用于治 疗阵发性室上性心动过速。但在整体动物中常被 反射性交感神经兴奋的作用部分抵消,尤其是硝 苯地平 8 2021/2/23
8 2021/2/23 2. 负性频率和负性传导作用 可明显降低窦房结 及房室结等慢反应细胞的0相上升速率、动作电 位振幅和4相缓慢除极，因而可降低窦房结的自 律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度， 延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治 疗阵发性室上性心动过速。但在整体动物中常被 反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝 苯地平
3.对缺血心肌的保护作用 心肌缺血时,其能量代谢发生障碍,使心肌细胞 各项功能减退,又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被 动转运加强,而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷, 最终引起细胞凋亡。 ①钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋 亡,产生保护心肌作用 ②钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此作 用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节 膜热力学特性的能力有关。 9 2021/2/23
9 2021/2/23 3. 对缺血心肌的保护作用 心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞 各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被 动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷， 最终引起细胞凋亡。 ①钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋 亡，产生保护心肌作用。 ②钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此作 用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节 膜热力学特性的能力有关
(二)对血管的作用 血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙 经钙通道的内流,引起收缩。 钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉 烽低血压。对冠状动脉较为敏感,能舒张大 的输送血管和小的阻力血管,解除冠脉痉挛 增加冠脉流量和侧支循环,使缺血区血流量 增加。也能扩张脑血管,增加脑血流量,改 善脑组织的缺血缺氧现象 10 2021/2/23
10 2021/2/23 (二) 对血管的作用 血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙 经钙通道的内流，引起收缩。 钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉， 降低血压。对冠状动脉较为敏感，能舒张大 的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、 增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量 增加。也能扩张脑血管，增加脑血流量，改 善脑组织的缺血缺氧现象