第五章巴比妥类药物的分析 [教学目的 、掌握巴比妥类药物的结构和性质、鉴别和杂质检査以及含量测定方法 、熟悉国外药典本类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法 了解本类药物的体内分析方法 [本章分配学时数]4学时 [教学环节与教学内容 [复习引入 前两周课向同学们讲述了药典的概况以及与药物杂质检查相关的内容,从这 堂课开始,我们要开始讲述具体药物的分析。首先,今天要讲的是巴比妥类药物 的分析。 [教授新课] 巴比妥类药物的结构剖析 巴比妥类药物为环状酰脲类镇静催眠药,是巴比妥酸的衍生物,其基本 结构通式为: RI5 A INH 巴比妥类药物的基本结构可分为两部分:一部分为母核巴比妥酸环状丙 二酰脲结构。此结构是巴比妥类药物的共同部分,决定巴比妥类药物的共性 可用于与其它类药物相区别。另一部分是取代基部分,即R1和R2等。根据 取代基不同,可以形成各种具体的巴比妥类药物,并具有不同的理化性质。 这些理化性质可用于各种巴比妥类药物之间的相互区别
- 1 - 第五章 巴比妥类药物的分析 [教学目的] 一、 掌握巴比妥类药物的结构和性质、鉴别和杂质检查以及含量测定方法 二、 熟悉国外药典本类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法 三、 了解本类药物的体内分析方法 [本章分配学时数] 4 学时 [教学环节与教学内容] [复习引入] 前两周课向同学们讲述了药典的概况以及与药物杂质检查相关的内容，从这 堂课开始，我们要开始讲述具体药物的分析。首先，今天要讲的是巴比妥类药物 的分析。 [教授新课] 一、巴比妥类药物的结构剖析 巴比妥类药物为环状酰脲类镇静催眠药，是巴比妥酸的衍生物，其基本 结构通式为： 巴比妥类药物的基本结构可分为两部分：一部分为母核巴比妥酸环状丙 二酰脲结构。此结构是巴比妥类药物的共同部分，决定巴比妥类药物的共性， 可用于与其它类药物相区别。另一部分是取代基部分，即 R1 和 R2 等。根据 取代基不同，可以形成各种具体的巴比妥类药物，并具有不同的理化性质。 这些理化性质可用于各种巴比妥类药物之间的相互区别。 NH N O O H R1 R2 1 2 3 4 5 6 O
常见巴比妥类药物的化学结构 药名 R2 备注 巴比妥 -C2H5 (barbital) 苯巴比妥 C2 H5 -C6H5 (phenobarbital) 司可巴比妥钠 CH,CH=CE CH(CH3 )(CH2 )2CH3 (secobarbital sodium) 戊巴比妥 (pentobarbital) C,H CH(CH3)(CH2)2CH 异戊巴比妥 (amobarbital) -C2H5 -CH2CH2 CH(CH3 )2 硫喷妥钠 C2上S取代物的钠 ( thiopental sodium) -C2H5 CH(CH3)CH2)2CH3盐 、巴比妥类药物的理化性质 ①白色结晶或结晶性粉末,具有一定的溶点 空气中稳定,加热能升华; ③微溶或极微溶于水,易溶于乙醇等有机溶剂; ④其钠盐易溶于水,难溶于有机溶剂 ⑤六元环状结构比较稳定,遇酸、氧化剂、还原剂时,一般情况下环不 会破裂,但与碱共沸时水解开环,产生氨气 二)弱酸性 巴比妥类药物的母核环状结构中含有1,3-二酰亚胺基团,能使其 分子发生酮式烯醇式互变异构,在水溶液中发生二级电离 板书方程式 (三)水解反应 1.巴比妥类药物的水解 本类药物的分子结构中含有酰亚胺基团,与碱溶液共沸即水解释 2
- 2 - 常见巴比妥类药物的化学结构 药 名 R1 R2 备 注 巴比妥 (barbital) 苯巴比妥 (phenobarbital) 司可巴比妥钠 (secobarbital sodium) 戊巴比妥 (pentobarbital) 异戊巴比妥 (amobarbital) 硫喷妥钠 (thiopetal sodium) -C2H5 -C2H5 -CH2CH=CH2 -C2H5 -C2H5 -C2H5 -C2H5 -C6H5 -CH(CH3)(CH2)2CH3 -CH(CH3)(CH2)2CH3 -CH2CH2CH(CH3)2 -CH(CH3)(CH2)2CH3 C2 上 S 取代物的钠 盐 二、巴比妥类药物的理化性质 ① 白色结晶或结晶性粉末，具有一定的溶点； ② 空气中稳定，加热能升华； ③ 微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂； ④ 其钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂； ⑤ 六元环状结构比较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂时，一般情况下环不 会破裂，但与碱共沸时水解开环，产生氨气。 （二）弱酸性 巴比妥类药物的母核环状结构中含有 1，3-二酰亚胺基团，能使其 分子发生酮式-烯醇式互变异构，在水溶液中发生二级电离。 板书方程式 （三）水解反应 1. 巴比妥类药物的水解 本类药物的分子结构中含有酰亚胺基团，与碱溶液共沸即水解释
放氨气,可使红色石蕊试纸变蓝。 2.巴比妥类药物钠盐的水解 本类药物的钠盐,在吸湿的情况下也能水解。一般情况下,在室 温和p10以下水解较慢;pHll以上随着碱度的增加水解速度加快 (四)与重金属离子的反应 巴比妥类药物分子结构中含有丙二酰脲(- CONHCONHCO-)或 酰亚胺基团,在合适的pH值溶液中,可与某些重金属离子,如Agt、 Cu2+、Co2+、Hg2+等反应呈色或产生有色沉淀。虽然这类化学反应的 专属性不强,但仍常用于本类药物的鉴别和含量测定。 1.与银盐的反应 巴比妥类药物分子结构中含有酰亚胺基团,在碳酸钠溶液中,生 成钠盐而溶解,再与硝酸银溶液反应,首先生成可溶性的一银盐 加入过量的硝酸银溶液,则生成难溶性的二银盐白色沉淀。 2.与铜盐的反应 巴比妥类药物在吡啶溶液中生成的烯醇式异构体与铜离子吡啶 溶液反应,形成稳定的配位化合物,产生类似双缩脲的呈色反应。 3.与钴盐的反应 巴比妥类药物在碱性溶液中可与钴盐反应,生成紫堇色配位化合 物,可用于本类药物的鉴别和含量测定。 4.与汞盐的反应 巴比妥类与硝酸汞或氯化汞试液反应,生成白色汞盐沉淀,此沉 淀能溶于氨试液中 (五)与香草醛( Vanillin)的反应 巴比妥类药物分子结构中丙二酰脲基团中氢比较活泼,可与香草 醛在浓硫酸存在下发生缩合反应,生成棕红色产物 (六)紫外吸收光谱特征 巴比妥类药物的紫外吸收光谱随着其电离级数不同,而发生显著 的变化,如图5-1所示。在酸性溶液中,5,5-二取代和1,5,5三取 代巴比妥类药物不电离,无明显的紫外吸收峰;在pH10的碱性溶液 3
- 3 - 放氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。 2. 巴比妥类药物钠盐的水解 本类药物的钠盐，在吸湿的情况下也能水解。一般情况下，在室 温和 pH 10 以下水解较慢；pH 11 以上随着碱度的增加水解速度加快。 （四）与重金属离子的反应 巴比妥类药物分子结构中含有丙二酰脲（-CONHCONHCO-）或 酰亚胺基团，在合适的 pH 值溶液中，可与某些重金属离子，如 Ag+、 Cu2+、Co2+、Hg2+等反应呈色或产生有色沉淀。虽然这类化学反应的 专属性不强，但仍常用于本类药物的鉴别和含量测定。 1. 与银盐的反应 巴比妥类药物分子结构中含有酰亚胺基团，在碳酸钠溶液中，生 成钠盐而溶解，再与硝酸银溶液反应，首先生成可溶性的一银盐， 加入过量的硝酸银溶液，则生成难溶性的二银盐白色沉淀。 2. 与铜盐的反应 巴比妥类药物在吡啶溶液中生成的烯醇式异构体与铜离子吡啶 溶液反应，形成稳定的配位化合物，产生类似双缩脲的呈色反应。 3. 与钴盐的反应 巴比妥类药物在碱性溶液中可与钴盐反应，生成紫堇色配位化合 物，可用于本类药物的鉴别和含量测定。 4. 与汞盐的反应 巴比妥类与硝酸汞或氯化汞试液反应，生成白色汞盐沉淀，此沉 淀能溶于氨试液中。 （五）与香草醛（Vanillin）的反应 巴比妥类药物分子结构中丙二酰脲基团中氢比较活泼，可与香草 醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。 （六）紫外吸收光谱特征 巴比妥类药物的紫外吸收光谱随着其电离级数不同，而发生显著 的变化，如图 5-1 所示。在酸性溶液中，5，5-二取代和 1，5，5 三取 代巴比妥类药物不电离，无明显的紫外吸收峰；在 pH10 的碱性溶液
中,发生一级电离,形成共轭体系结构,在240nm处出现最大吸收峰 在pH13的强碱性溶液中,5,5-二取代巴比妥类药物发生二级电离, 引起共轭体系延长,导致吸收峰向红移至255nm;1,5,5-三取代巴 比妥类药物,因1位取代基的存在,故不发生二级电离,最大吸收峰 仍位于240nm。 硫代巴比妥类药物的紫外吸收光谱则不同,在酸性或碱性溶液中 均有较明显的紫外吸收。如图5-2所示的硫喷妥的紫外吸收光谱:在 盐酸溶液(0.molL)中,两个吸收峰分别在287nm和238nm:在氢 氧化钠溶液(0.1molL)中,两个吸收峰分别移至304nm和255nm 另外,在pH1l3的强碱性溶液中,硫代巴比妥类药物在255n处的吸 收峰消失,只存在304nm处的吸收峰。 (七)薄层色谱行为特征 巴比妥类药物具有不同的分子结构,则其色谱行为亦不同,可用 于鉴别,常用方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等。 1.薄层色谱法 2.高效液相色谱法 (八)显微结晶 巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应产物的特殊晶 型,进行同类或不同类药物的鉴别。此法亦适用于生物样品中微量巴 比妥类药物的检验。 1.药物本身的晶形 2.反应产物的晶形 三、鉴别试验 巴比妥类药物的结构特征和具有的理化性质,如分子结构中含有的酰亚 胺基,硫元素与不同取代基等均可用于本类药物的鉴别试验。常用的鉴别试 验方法有丙二酰脲类鉴别试验,制备衍生物测定溶点,芳环反应,不饱和键 反应,硫和钠元素反应等。另外,巴比妥类药物光谱和色谱行为特征也可用 于本类药物的鉴别。 (一)丙二酰脲类鉴别试验
- 4 - 中，发生一级电离，形成共轭体系结构，在 240nm 处出现最大吸收峰； 在 pH13 的强碱性溶液中，5，5-二取代巴比妥类药物发生二级电离， 引起共轭体系延长，导致吸收峰向红移至 255nm；1，5，5-三取代巴 比妥类药物，因 1 位取代基的存在，故不发生二级电离，最大吸收峰 仍位于 240nm。 硫代巴比妥类药物的紫外吸收光谱则不同，在酸性或碱性溶液中 均有较明显的紫外吸收。如图 5-2 所示的硫喷妥的紫外吸收光谱：在 盐酸溶液（0.1mol/L）中，两个吸收峰分别在 287nm 和 238nm；在氢 氧化钠溶液（0.1mol/L）中，两个吸收峰分别移至 304nm 和 255nm。 另外，在 pH13 的强碱性溶液中，硫代巴比妥类药物在 255nm 处的吸 收峰消失，只存在 304nm 处的吸收峰。 （七）薄层色谱行为特征 巴比妥类药物具有不同的分子结构，则其色谱行为亦不同，可用 于鉴别，常用方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等。 1. 薄层色谱法 2. 高效液相色谱法 （八）显微结晶 巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应产物的特殊晶 型，进行同类或不同类药物的鉴别。此法亦适用于生物样品中微量巴 比妥类药物的检验。 1. 药物本身的晶形 2. 反应产物的晶形 三、鉴别试验 巴比妥类药物的结构特征和具有的理化性质，如分子结构中含有的酰亚 胺基，硫元素与不同取代基等均可用于本类药物的鉴别试验。常用的鉴别试 验方法有丙二酰脲类鉴别试验，制备衍生物测定溶点，芳环反应，不饱和键 反应，硫和钠元素反应等。另外，巴比妥类药物光谱和色谱行为特征也可用 于本类药物的鉴别。 （一）丙二酰脲类鉴别试验
丙二酰脲类反应是巴比妥类药物母核的反应,因而是本类药物共 有的反应,收载在药典附录中“一般鉴别试验”项下。丙二酰脲类 的鉴别反应有银盐反应和铜盐反应,其试验原理前已阐述,鉴别试 验已用于苯巴比妥、异戊巴比妥及其盐和司可巴比妥钠的鉴别。 1.银盐反应的方法 2.铜盐反应的方法 二)测定熔点 熔点是一种物质在规定的测定方法下,由固态转变为液态的温 度。纯物质的熔点是一定的,可作为一项鉴别药物的物理常数,常 用于药物的鉴别;熔点也能反映出药物的纯杂程度。巴比妥类药物 本身可直接用药典方法测定熔点,其钠盐可利用它易溶于水,酸化 后析出相应的游离巴比妥母体,将沉淀过滤干燥后,测定熔点。也 可以将本类药物制备成衍生物后,再测定衍生物的熔点。 利用测定熔点的方法可鉴别苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其 钠盐、司可巴比妥钠及注射用硫喷妥钠等。 1.司可巴比妥钠的鉴别 2.苯巴比妥钠的鉴别 3.巴比妥的鉴别 (三)利用特殊取代基或元素的鉴别试验 利用不饱和取代基的鉴别试验 具有不饱和取代基的巴比妥类药物,中国药典收载了司可巴 比妥钠。因其分子结构中含有丙烯基,分子中的不饱和键可与碘 溴或高锰酸钾作用,发生加成或氧化反应,而使碘、溴或髙锰酸 钾褪色 (1)与碘试液的反应 (2)与高锰酸钾的反应 2.利用芳环取代基的鉴别试验 具有芳环取代基的巴比妥类药物,中国药典收载有苯巴比妥 及其钠盐。可用以下方法鉴别:
- 5 - 丙二酰脲类反应是巴比妥类药物母核的反应，因而是本类药物共 有的反应，收载在药典附录中“一般鉴别试验”项下。丙二酰脲类 的鉴别反应有银盐反应和铜盐反应，其试验原理前已阐述，鉴别试 验已用于苯巴比妥、异戊巴比妥及其盐和司可巴比妥钠的鉴别。 1. 银盐反应的方法 2. 铜盐反应的方法 （二）测定熔点 熔点是一种物质在规定的测定方法下，由固态转变为液态的温 度。纯物质的熔点是一定的，可作为一项鉴别药物的物理常数，常 用于药物的鉴别；熔点也能反映出药物的纯杂程度。巴比妥类药物 本身可直接用药典方法测定熔点，其钠盐可利用它易溶于水，酸化 后析出相应的游离巴比妥母体，将沉淀过滤干燥后，测定熔点。也 可以将本类药物制备成衍生物后，再测定衍生物的熔点。 利用测定熔点的方法可鉴别苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其 钠盐、司可巴比妥钠及注射用硫喷妥钠等。 1. 司可巴比妥钠的鉴别 2. 苯巴比妥钠的鉴别 3．巴比妥的鉴别 （三）利用特殊取代基或元素的鉴别试验 1. 利用不饱和取代基的鉴别试验 具有不饱和取代基的巴比妥类药物，中国药典收载了司可巴 比妥钠。因其分子结构中含有丙烯基，分子中的不饱和键可与碘、 溴或高锰酸钾作用，发生加成或氧化反应，而使碘、溴或高锰酸 钾褪色。 （1） 与碘试液的反应 （2） 与高锰酸钾的反应 2. 利用芳环取代基的鉴别试验 具有芳环取代基的巴比妥类药物，中国药典收载有苯巴比妥 及其钠盐。可用以下方法鉴别：
(1)硝化反应 含芳香取代基的巴比妥类药物,如取苯巴比妥或其 钠盐,与硝酸钾和硫酸共热,可发生硝化反应,生成黄 色硝基化合物。 (2)与硫酸-亚硝酸钠的反应 苯巴比妥与硫酸一亚硝酸钠反应生成橙黄色产物, 并随即转变为橙红色。本反应确切的原理不清,可能为 苯环上的亚硝基反应 (3)与甲醛-硫酸的反应 苯巴比妥与甲醛一硫酸反应,生成玫瑰红色产物 3.硫元素的鉴别试验 巴比妥类分子结构中含有硫的药物,如硫喷妥钠,可将其硫 元素转变为无机硫离子,而显硫化物的反应。 四、特殊杂质检査 (一)苯巴比妥的特殊杂质检查 由苯巴比妥的合成工艺可以看出,苯巴比妥中的特殊杂质主要是 合成中产生的中间体(I)和(II)以及副反应产物,常通过检查酸 度、乙醇溶液的澄清度及中性或碱性物质来加以控制。 1.酸度 酸度的检査主要是控制副产物苯基丙二酰脲。苯基丙二酰脲 是由于中间体(I1)的乙基化反应不完全,而与脲素缩合生成的。 因其分子中5位碳原子上的氢受相邻丙羧基的影响,致使酸性比 苯巴比妥强,能使甲基红指示剂呈红色。 2.溶液的澄清度 本项检査主要是控制苯巴比妥中乙醇不溶性杂质,利用苯巴 比妥酸这些杂质在乙醇溶液中的溶解度比苯巴比妥小的特性进 行检查。 中性或碱性物质 中性或碱性物质是由中间体(Ⅰ)形成的副产物2一苯基丁二
- 6 - （1） 硝化反应 含芳香取代基的巴比妥类药物，如取苯巴比妥或其 钠盐，与硝酸钾和硫酸共热，可发生硝化反应，生成黄 色硝基化合物。 （2） 与硫酸-亚硝酸钠的反应 苯巴比妥与硫酸－亚硝酸钠反应生成橙黄色产物， 并随即转变为橙红色。本反应确切的原理不清，可能为 苯环上的亚硝基反应。 （3） 与甲醛-硫酸的反应 苯巴比妥与甲醛－硫酸反应，生成玫瑰红色产物。 3. 硫元素的鉴别试验 巴比妥类分子结构中含有硫的药物，如硫喷妥钠，可将其硫 元素转变为无机硫离子，而显硫化物的反应。 四、特殊杂质检查 （一）苯巴比妥的特殊杂质检查 由苯巴比妥的合成工艺可以看出，苯巴比妥中的特殊杂质主要是 合成中产生的中间体（I）和（II）以及副反应产物，常通过检查酸 度、乙醇溶液的澄清度及中性或碱性物质来加以控制。 1. 酸度 酸度的检查主要是控制副产物苯基丙二酰脲。苯基丙二酰脲 是由于中间体（II）的乙基化反应不完全，而与脲素缩合生成的。 因其分子中 5 位碳原子上的氢受相邻丙羧基的影响，致使酸性比 苯巴比妥强，能使甲基红指示剂呈红色。 2. 溶液的澄清度 本项检查主要是控制苯巴比妥中乙醇不溶性杂质，利用苯巴 比妥酸这些杂质在乙醇溶液中的溶解度比苯巴比妥小的特性进 行检查。 3. 中性或碱性物质 中性或碱性物质是由中间体（I）形成的副产物 2－苯基丁二
酰胺、2一苯基丁二酰脲或分解产物等杂质,不溶于氢氧化钠试 液但溶于乙醚;而苯巴比妥具有酸性,溶于氢氧化钠试液,故采 用提取重量法测定其含量。利用这些杂质与苯巴比妥在氢氧化钠 试液和乙醚中的溶解度不同,采用提取重量法测定杂质含量。 )司可巴比妥钠的特殊杂质检查 1.溶液的澄清度 司可巴比妥钠在水中极易溶解,水溶液应澄清,否则表明含 有水不溶性杂质。因本品的水溶液易于空气中的CO2作用,而析 出司可巴比妥,故进行该项目检查时,溶解样品的水应新沸放冷 以消除水中CO2的干扰。 2.中性或碱性物质 本项检查的杂质是合成过程中产生的中性或碱性副产物以 及司可巴比妥钠的分解产物,如酰脲(I)、酰胺(II)类化合物。 这类杂质不溶于氢氧化钠试液而溶于乙醚,可于碱性条件下用乙 醚提取后,称重,控制其限量 五、含量测定 巴比妥类药物的含量测定方法较多,常用的有银量法、溴量法、紫外分 光光度法、酸碱滴定法、提取重量法、HPLC法和GC法等。 )银量法 基于巴比妥类药物在合适的碱性溶液中,可与银离子定量成盐 其测定反应式见本章理化特征项下。因此,可采用银量法测定本类 药物及其制剂的含量。如苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐 以及它们的制剂,中国药典均采用银量法测定其含量 在滴定过程中,巴比妥类药物首先形成可溶性的一银盐,当被测 定的巴比妥类药物完全形成一银盐后,稍过量的银离子就与巴比妥 类药物形成难溶性的二银盐沉淀,使溶液变浑浊,以此指示滴定终 点 本法虽然操作简便,专属性强,巴比妥类药物的分解产物或其它 些可能存在的杂质不与硝酸银反应,但本法受温度影响较大,溶
- 7 - 酰胺、2－苯基丁二酰脲或分解产物等杂质，不溶于氢氧化钠试 液但溶于乙醚；而苯巴比妥具有酸性，溶于氢氧化钠试液，故采 用提取重量法测定其含量。利用这些杂质与苯巴比妥在氢氧化钠 试液和乙醚中的溶解度不同，采用提取重量法测定杂质含量。 （二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查 1. 溶液的澄清度 司可巴比妥钠在水中极易溶解，水溶液应澄清，否则表明含 有水不溶性杂质。因本品的水溶液易于空气中的 CO2作用，而析 出司可巴比妥，故进行该项目检查时，溶解样品的水应新沸放冷 以消除水中 CO2的干扰。 2. 中性或碱性物质 本项检查的杂质是合成过程中产生的中性或碱性副产物以 及司可巴比妥钠的分解产物，如酰脲（I）、酰胺（II）类化合物。 这类杂质不溶于氢氧化钠试液而溶于乙醚，可于碱性条件下用乙 醚提取后，称重，控制其限量。 五、含量测定 巴比妥类药物的含量测定方法较多，常用的有银量法、溴量法、紫外分 光光度法、酸碱滴定法、提取重量法、HPLC 法和 GC 法等。 （一）银量法 基于巴比妥类药物在合适的碱性溶液中，可与银离子定量成盐。 其测定反应式见本章理化特征项下。因此，可采用银量法测定本类 药物及其制剂的含量。如苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐 以及它们的制剂，中国药典均采用银量法测定其含量。 在滴定过程中，巴比妥类药物首先形成可溶性的一银盐，当被测 定的巴比妥类药物完全形成一银盐后，稍过量的银离子就与巴比妥 类药物形成难溶性的二银盐沉淀，使溶液变浑浊，以此指示滴定终 点。 本法虽然操作简便，专属性强，巴比妥类药物的分解产物或其它 一些可能存在的杂质不与硝酸银反应，但本法受温度影响较大，溶
液出现浑浊指示滴定终点的到达难于观察 二)溴量法 凡在5位取代基含有不饱和键的巴比妥类药物,其不饱和键能与 溴定量地发生加成反应,故可采用溴量法测定其含量。中国药典收 载的司可巴比妥钠采用本法测定 (三)酸碱滴定法 巴比妥类药物呈弱酸性,可作为一元酸以标准碱液直接滴定,或 在非水溶液中用强碱溶液直接滴定。此法虽然未被中国药典收载,但 也可用于本类药物的含量测定,常用的方法如下: 1.在水-乙醇混合溶剂中的滴定 基于本类药物在水中的溶解度较小,滴定时多在醇溶液或含 水的醇溶液中进行,这样可避免反应中产生的弱酸盐易于水解而 影响滴定终点。常以麝香草酚酞为指示剂,滴定至淡蓝色为终点。 2.在胶束水溶液中的滴定方法 本法是在有机表面活性剂的胶束水溶液中进行滴定,用指示 剂或电位法指示终点。因表面活性剂能改变巴比妥类药物的离解 平衡,使药物的Ka增大,即使巴比妥类药物酸性增强,因此使 滴定终点变化明显。常用的有机表面活性剂有:溴化十六烷基三 甲基苄铵和氯化四癸基二甲基苄铵。 3.非水溶液滴定法 巴比妥类药物在非水溶液中的酸性増强,用碱性标准溶液滴 定时,终点较为明显,可获得比较满意的结果 (1)司可巴比妥的测定: (2)戊巴比妥的测定方法: (四)紫外分光光度法 巴比妥类药物在酸性介质中几乎不电离,无明显的紫外吸收。但 在碱性介质中电离为具有紫外吸收特征的结构,因而可采用紫外分光 光度法测定其含量。本法灵敏度高,专属性强,广泛应用于巴比妥类 药物的原料及其制剂的含量测定,以及固体制剂的溶出度和含量均匀
- 8 - 液出现浑浊指示滴定终点的到达难于观察。 （二）溴量法 凡在 5 位取代基含有不饱和键的巴比妥类药物，其不饱和键能与 溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法测定其含量。中国药典收 载的司可巴比妥钠采用本法测定。 （三）酸碱滴定法 巴比妥类药物呈弱酸性，可作为一元酸以标准碱液直接滴定，或 在非水溶液中用强碱溶液直接滴定。此法虽然未被中国药典收载，但 也可用于本类药物的含量测定，常用的方法如下： 1. 在水-乙醇混合溶剂中的滴定 基于本类药物在水中的溶解度较小，滴定时多在醇溶液或含 水的醇溶液中进行，这样可避免反应中产生的弱酸盐易于水解而 影响滴定终点。常以麝香草酚酞为指示剂，滴定至淡蓝色为终点。 2. 在胶束水溶液中的滴定方法 本法是在有机表面活性剂的胶束水溶液中进行滴定，用指示 剂或电位法指示终点。因表面活性剂能改变巴比妥类药物的离解 平衡，使药物的 Ka 增大，即使巴比妥类药物酸性增强，因此使 滴定终点变化明显。常用的有机表面活性剂有：溴化十六烷基三 甲基苄铵和氯化四癸基二甲基苄铵。 3. 非水溶液滴定法 巴比妥类药物在非水溶液中的酸性增强，用碱性标准溶液滴 定时，终点较为明显，可获得比较满意的结果。 （1）司可巴比妥的测定： （2）戊巴比妥的测定方法： （四）紫外分光光度法 巴比妥类药物在酸性介质中几乎不电离，无明显的紫外吸收。但 在碱性介质中电离为具有紫外吸收特征的结构，因而可采用紫外分光 光度法测定其含量。本法灵敏度高，专属性强，广泛应用于巴比妥类 药物的原料及其制剂的含量测定，以及固体制剂的溶出度和含量均匀
度检查,也常用于体内巴比妥类药物的检测。 1.直接测定的紫外分光光度法 本法是将供试品溶解后,根据溶液的pH,在最大吸收波长 处,直接测定对照品溶液和供试品溶液的吸收度,再计算药物的 含量。 2.提取分离后的紫外分光光度法 根据巴比妥类药物具有弱酸性,在氯仿等有机溶剂中易溶, 而其钠盐在水中易溶的特点 3.差示紫外分光光度法 本法是利用巴比妥类药物在不同pH值溶液中的电离级数不 同,因而产生紫外吸收光谱的情况不同,以此为依据设计测定方 法。该法常用于巴比妥类药物的制剂分析,也可用于体内巴比妥 类药物的监测。 (1)复方苯巴比妥散中苯巴比妥的差示分光光度测定法 (2)差示分光光度法测定血清中苯巴比妥的浓度 (五)高效液相色谱法 高效液相色谱法多用于制剂及体液中巴比妥类药物的含量测定。 目前临床上为了提高巴比妥类药物的疗效、减少毒副反应、为超剂 量中毒诊断治疗提供依据,需要进行血清浓度监测,而高效液相色 谱法是最常用的监测方法之一。现以血清中苯巴比妥浓度的反相高 效液相色谱法为例,简介该法在体内药物分析中的应用。 苯巴比妥、苯妥英和卡马西平均为临床上常用的抗癫痫药物,其 血药浓度与疗效和毒副反应密切相关。临床上常将这三种药物同时 使用,为提高疗效,减少毒副作用与个体差异,为超剂量中毒诊断 治疗与及时调整给药方案提供科学依据。因此,临床上要进行血药 浓度监测,其测定方法如下: 1.色谱条件 2.样品预处理 3.线性范围和最低检测限 9
- 9 - 度检查，也常用于体内巴比妥类药物的检测。 1. 直接测定的紫外分光光度法 本法是将供试品溶解后，根据溶液的 pH，在最大吸收波长 处，直接测定对照品溶液和供试品溶液的吸收度，再计算药物的 含量。 2. 提取分离后的紫外分光光度法 根据巴比妥类药物具有弱酸性，在氯仿等有机溶剂中易溶， 而其钠盐在水中易溶的特点。 3. 差示紫外分光光度法 本法是利用巴比妥类药物在不同 pH 值溶液中的电离级数不 同，因而产生紫外吸收光谱的情况不同，以此为依据设计测定方 法。该法常用于巴比妥类药物的制剂分析，也可用于体内巴比妥 类药物的监测。 （1）复方苯巴比妥散中苯巴比妥的差示分光光度测定法 （2）差示分光光度法测定血清中苯巴比妥的浓度 （五）高效液相色谱法 高效液相色谱法多用于制剂及体液中巴比妥类药物的含量测定。 目前临床上为了提高巴比妥类药物的疗效、减少毒副反应、为超剂 量中毒诊断治疗提供依据，需要进行血清浓度监测，而高效液相色 谱法是最常用的监测方法之一。现以血清中苯巴比妥浓度的反相高 效液相色谱法为例，简介该法在体内药物分析中的应用。 苯巴比妥、苯妥英和卡马西平均为临床上常用的抗癫痫药物，其 血药浓度与疗效和毒副反应密切相关。临床上常将这三种药物同时 使用，为提高疗效，减少毒副作用与个体差异，为超剂量中毒诊断、 治疗与及时调整给药方案提供科学依据。因此，临床上要进行血药 浓度监测，其测定方法如下： 1. 色谱条件 2. 样品预处理 3. 线性范围和最低检测限
[新课小结] 重点:巴比妥类药物的结构和理化性质 难点:巴比妥类药物的鉴别和杂质检查以及含量测定 [作业] [练习题与答案] 、思考题 1.如何根据巴比妥类药物的结构特征来选择分析方法? 2.巴比妥类药物的紫外吸收光谱有何特征? 3.巴比妥类药物有哪些法定的含量测定方法?均依据什麼的原理? 练习题 [A型题 1.苯巴比妥中检查的特殊杂质是 A.巴比妥B.间氨基酚C.水杨酸D中性或碱性物质E.氨基酚 2.司可巴比妥钠《中国药典》规定的含量测定方法为 A中和法B.溴量法C.碘量法D.紫外分光法E.高锰酸钾法 [B型题 A.与碘试液的加成反应B亚硝酸钠硫酸反应C.硫元素反应 D.水解后重氮化偶合反应 E.重氮化偶合反应 1.司可巴比妥钠 2.苯巴比妥 3.硫喷妥钠 4.对乙酰氨基酚 A.溴量法 B.紫外分光光度法C.亚硝酸钠滴定法 D.银量法 E.非水滴定法 5.司可巴比妥钠 6.注射用硫喷妥钠 7.盐酸普鲁卡因 8.苯巴比妥
- 10 - [新课小结] 重点：巴比妥类药物的结构和理化性质 难点：巴比妥类药物的鉴别和杂质检查以及含量测定 [作业] [练习题与答案] 一、思考题 1．如何根据巴比妥类药物的结构特征来选择分析方法？ 2．巴比妥类药物的紫外吸收光谱有何特征？ 3．巴比妥类药物有哪些法定的含量测定方法？均依据什麽的原理？ 二、练习题 [A 型题] 1. 苯巴比妥中检查的特殊杂质是 A.巴比妥 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.中性或碱性物质 E. 氨基酚 2. 司可巴比妥钠《中国药典》规定的含量测定方法为 A.中和法 B.溴量法 C.碘量法 D.紫外分光法 E.高锰酸钾法 [B 型题] A. 与碘试液的加成反应 B.亚硝酸钠-硫酸反应 C. 硫元素反应 D. 水解后重氮化-偶合反应 E. 重氮化-偶合反应 1. 司可巴比妥钠 2. 苯巴比妥 3. 硫喷妥钠 4. 对乙酰氨基酚 A. 溴量法 B. 紫外分光光度法 C. 亚硝酸钠滴定法 D. 银量法 E. 非水滴定法 5. 司可巴比妥钠 6. 注射用硫喷妥钠 7. 盐酸普鲁卡因 8. 苯巴比妥
