第十二章 沉真菌药物的作用机制及耐药性
第十二章 抗真菌药物的作用机制及耐药性
第一节抗真菌药物发展简介
第一节 抗真菌药物发展简介
第一个发现并被用于临床的为上世纪30年代末,从微生 物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素; 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用 1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素;1956 年报道了两性霉素B的抗真菌活性; 1958年灰黄霉素被用于临床;同年,上市了第一个唑类 抗真菌药物;1960年两性霉素B被用于临床 1962年报道了氟胞嘧啶( flucytos ine)的抗真菌活性; 1969年咪康唑和克霉唑( clot imazole,局部)被用于 临床;1974年依康唑被用于临床; ■1978年描述了阿莫罗芬( amorolfine);1979年咪康唑 parenrera制剂在英国上市;
◼ 第一个发现并被用于临床的为上世纪30年代末，从微生 物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素； ◼ 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用； ◼ 1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；1956 年报道了两性霉素B的抗真菌活性； ◼ 1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类 抗真菌药物；1960年两性霉素B被用于临床； ◼ 1962年报道了氟胞嘧啶（flucytosine）的抗真菌活性； ◼ 1969年咪康唑和克霉唑（clotrimazole，局部）被用于 临床；1974年依康唑被用于临床； ◼ 1978年描述了阿莫罗芬（amorolfine）；1979年咪康唑 parenreral制剂在英国上市；
1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市;同 年第一个烯丙胺类药物萘替芬( naftifine)进入 临床试验; ■1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂; 1988年开始试验第一个棘白菌素类 ( echi ins)药物; ■1990^1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用 19931995年报道了第二代三唑类抗真菌药物; 1995~19%6年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬 ( terbinafine),以及通过了两性霉素B脂质体 制剂;1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂; 2001年上市了第一个棘白菌素类药物 caspofungin 2002年上市了第二个棘白菌素类药物 Imagfung in
◼ 1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同 年第一个烯丙胺类药物萘替芬（naftifine）进入 临床试验； ◼ 1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂； ◼ 1988年开始试验第一个棘白菌素类 （echinocandins）药物； ◼ 1990~1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用； 1993~1995年报道了第二代三唑类抗真菌药物； 1995~1996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬 （terbinafine），以及通过了两性霉素B脂质体 制剂；1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂； 2001年上市了第一个棘白菌素类药物caspofungin； ◼ 2002年上市了第二个棘白菌素类药物magfungin
在20世纪80年代中叶前的近三十年来,尽管两性 霉素B的神经毒性比较大,但由于没有更好的治疗 药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。 直到20世纪80年代后期和90年代研究开发了咪唑 类和三唑系( triazoles)抗真菌药物,使在临床 上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。 特别是三唑系的氟康唑,由于其安全有效和低毒, 在问世不到十年的时间内,仅在美国就已经治疗 了1600多万真菌感染病人,包括30多万ADS病人。 ■但随着这类药物的使用,不断有出现耐药性真菌 的报道 与细菌耐药性的研究比较,对真菌耐药性的研究 还是非常有限的
◼ 在20世纪80年代中叶前的近三十年来，尽管两性 霉素B的神经毒性比较大，但由于没有更好的治疗 药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。 ◼ 直到20世纪80年代后期和90年代研究开发了咪唑 类和三唑系（triazoles）抗真菌药物，使在临床 上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。 特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒， 在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗 了1600多万真菌感染病人，包括30多万AIDS病人。 ◼ 但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌 的报道。 ◼ 与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究 还是非常有限的
第二节 真菌耐药性与细菌耐药性的异同点
第二节 真菌耐药性与细菌耐药性的异同点
主要不同点 是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具 有较大的差别,如大多数真菌具有二倍体 性质和其生活周期较长; 二是药物的作用靶位不同,如大多数抗细 菌药物的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要 组分肽聚糖的合成,而大多数抗真菌药物 的作用靶位是抑制真菌细胞膜重要组分麦 角甾醇的合成或抑制其功能的发挥
主要不同点 ◼ 一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具 有较大的差别，如大多数真菌具有二倍体 性质和其生活周期较长； ◼ 二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细 菌药物的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要 组分肽聚糖的合成，而大多数抗真菌药物 的作用靶位是抑制真菌细胞膜重要组分麦 角甾醇的合成或抑制其功能的发挥
不同抗菌药物的协同作用 单独使用抗细菌药物RNA聚合酶抑制剂利福 平时无抗真菌活性,但当与两性霉素B合并 用药时,对多种真菌具有活性。 产生这一协同作用的原因是由于两性霉素B 对真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福 霉素的吸收
不同抗菌药物的协同作用 ◼ 单独使用抗细菌药物RNA聚合酶抑制剂利福 平时无抗真菌活性，但当与两性霉素B合并 用药时，对多种真菌具有活性。 ◼ 产生这一协同作用的原因是由于两性霉素B 对真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福 霉素的吸收
不同抗菌药物的协同作用 合并使用两性霉素B和核苷类抗真菌药物5 氟胞嘧啶(5F0)于念珠菌感染的老鼠模型, 同样能够产生协同效应。 产生这一协同效应的原因推测为由于两性 霉素B与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致 细胞膜结构的改变,从而促进了5F0的吸收
不同抗菌药物的协同作用 ◼ 合并使用两性霉素B和核苷类抗真菌药物5- 氟胞嘧啶（5FC）于念珠菌感染的老鼠模型， 同样能够产生协同效应。 ◼ 产生这一协同效应的原因推测为由于两性 霉素B与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致 细胞膜结构的改变，从而促进了5FC的吸收
不同抗菌药物的协同作用 ■合并使用细菌细胞壁抑制剂阝-内酰胺类抗生素和 蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素,对肠球菌也能 够产生作用机制相似的协同作用如,体外合并使 用青霉素和链霉素于粪肠球菌时,在胞内测得的 链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。 ■但是,两性霉素B与5F0的协同作用与上面的机制 有所不同,细菌细胞壁抑制剂-内酰胺类抗生素 和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是 相继发挥的而不是同时发挥的
不同抗菌药物的协同作用 ◼ 合并使用细菌细胞壁抑制剂ß-内酰胺类抗生素和 蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能 够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使 用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的 链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。 ◼ 但是，两性霉素B与5FC的协同作用与上面的机制 有所不同，细菌细胞壁抑制剂ß-内酰胺类抗生素 和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是 相继发挥的而不是同时发挥的