第四章 微生物药物的生物合成 微生物新药的发现
第四章 微生物药物的生物合成 微生物新药的发现
根据微生物药物的生物合成原理 发现微生物新药的方法和途径 通过非基因定向改变、基因定向改变,以 及组合生物催化的技术,或是改变原有微 生物药物的生物合成途径,或是对原有的 微生物药物(或先导化合物和中间体)进 行生物催化,以发现微生物新药
根据微生物药物的生物合成原理 发现微生物新药的方法和途径 ◼ 通过非基因定向改变、基因定向改变，以 及组合生物催化的技术，或是改变原有微 生物药物的生物合成途径，或是对原有的 微生物药物（或先导化合物和中间体）进 行生物催化，以发现微生物新药
(1)诱变处理 产生菌 (2)基因操作 阻断或非阻杂合 断菌株 工程菌 天然中间物 前体物质 天然产物 化学 修饰 天然产物 天然产物 天然产物 天然产物天然产物 类似物 类似物 类似物 衍生物 衍生物 化学修饰生物转化与 定向与杂交 生物合成 突变生物 组合生物合成 组合生物转化 合成
产生菌 前体物质 (1) 诱变处理 化学 修饰 天然产物 衍生物 天然产物 天然中间物 天然产物 衍生物 化学修饰 生物转化与 组合生物转化 阻断或非阻 断菌株 定向与杂交 生物合成 微生物或 酶转化 天然产物 类似物 杂合 工程菌 突变生物 合成 组合生物合成 (2) 基因操作 天然产物 类似物 (1) (2) 天然产物 类似物
微生物药物生物合成 与微生物新药发现的基本途径 通过非基因定向改变的方法包括:定向生 物合成、杂交生物合成、突变生物合成, 以及生物转化与组合生物转化; 基因定向改变,即为组合生物合成
微生物药物生物合成 与微生物新药发现的基本途径 ◼ 通过非基因定向改变的方法包括：定向生 物合成、杂交生物合成、突变生物合成， 以及生物转化与组合生物转化； ◼ 基因定向改变，即为组合生物合成
第一节 生物合成途径的非基因定向改变 与微生物新药的发现
第一节 生物合成途径的非基因定向改变 与微生物新药的发现
、非遗传操作的定向生物合成 与微生物新药的发现 已有的研究表明,在抗生素等次级代谢产物生 物合成中酶一底物的特异性足以使结构相关的 代谢产物在其发酵液中积累 但由于生物合成酶的底物专一性较低(宽泛 性):其野生型菌株或阻断突变株的发酵过程 中添加一些已知绩构类似物作为前体物质,可 以产生含有与这种已知结构类似的新衍生物 这种获得新次级代谢产物的途径,可以被称之 为非遗传操作的定向生物合成( di rected biosynthes is)
一、非遗传操作的定向生物合成 与微生物新药的发现 ◼ 已有的研究表明，在抗生素等次级代谢产物生 物合成中酶－底物的特异性足以使结构相关的 代谢产物在其发酵液中积累； ◼ 但由于生物合成酶的底物专一性较低（宽泛 性），其野生型菌株或阻断突变株的发酵过程 中添加一些已知结构类似物作为前体物质，可 以产生含有与这种已知结构类似的新衍生物； ◼ 这种获得新次级代谢产物的途径，可以被称之 为非遗传操作的定向生物合成 (directed biosynthesis)
前体( precur sor) 即在微生物培养过程中,外源添加的某 化学物质,通过微生物的代谢,能够将其 整体地或部分地整合到某一特定的次级代 谢产物的分子中去的化合物,如苯乙酸或 苯乙酰胺及苯氧乙酸等)
前体（precursor） ◼ 即在微生物培养过程中，外源添加的某一 化学物质，通过微生物的代谢，能够将其 整体地或部分地整合到某一特定的次级代 谢产物的分子中去的化合物，如苯乙酸或 苯乙酰胺及苯氧乙酸等）
非遗传操作的定向生物合成 这种在发酵过程中通过添加某种特定的前体物质, 使微生物的生物合成朝着将这些前体物质掺入到 产物分子的某一特定部位而产生过量的含有这种 前体的产物的方法,即为非遗传操作的定向生物 合成。 口其基本原理是由于参与这些反应的生物合成酶的 底物专一性较差,而能使外源添加的某些前体物 质竞争性地掺入到特定产物的分子中去
非遗传操作的定向生物合成 ◼ 这种在发酵过程中通过添加某种特定的前体物质， 使微生物的生物合成朝着将这些前体物质掺入到 产物分子的某一特定部位而产生过量的含有这种 前体的产物的方法，即为非遗传操作的定向生物 合成。 ◼ 其基本原理是由于参与这些反应的生物合成酶的 底物专一性较差，而能使外源添加的某些前体物 质竞争性地掺入到特定产物的分子中去
定向生物合成与微生物新药的发现 口次级代谢产物合成酶的特点: 是一个由一系列酶参与催化的多酶体系 参与催化反应的酶的底物专一性比初级代 谢合成酶要差
定向生物合成与微生物新药的发现 ◼ 次级代谢产物合成酶的特点： 是一个由一系列酶参与催化的多酶体系。 参与催化反应的酶的底物专一性比初级代 谢合成酶要差
应用实例 应用非遗传操作定向生物合成的方法能够 制备获得许多新的抗生素,其中目前已进 行工业化生产的有: 青霉素G和V; 培罗霉素; 四环素和金霉素等
应用实例 ◼ 应用非遗传操作定向生物合成的方法能够 制备获得许多新的抗生素，其中目前已进 行工业化生产的有： ◼ 青霉素G和V； ◼ 培罗霉素； ◼ 四环素和金霉素等