第 四 章 毒性机制（mechanisms of toxicity） 研究毒性机制应明确以下几点 ： • 毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化 改变的结果． • 毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部 位有关． • 靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒 功能． • 毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究
第 四 章 毒性机制（mechanisms of toxicity） 研究毒性机制应明确以下几点 ： • 毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化 改变的结果． • 毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部 位有关． • 靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒 功能． • 毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究
研究中毒机制步骤： • 找出靶器官、靶组织 • 进一步找出受损的细胞、亚细胞 • 分子水平：DNA、RNA或蛋白质 复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤， 毒物被转运到一个或多个靶部位，毒物 或代谢产物与内源性靶分子相互作 用．毒物引起的靶分子结构改变或功能 紊乱超过修复能力或修复本身障碍时， 即产生毒性效应机制毒理学 （Mechanistic toxicology）
研究中毒机制步骤： • 找出靶器官、靶组织 • 进一步找出受损的细胞、亚细胞 • 分子水平：DNA、RNA或蛋白质 复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤， 毒物被转运到一个或多个靶部位，毒物 或代谢产物与内源性靶分子相互作 用．毒物引起的靶分子结构改变或功能 紊乱超过修复能力或修复本身障碍时， 即产生毒性效应机制毒理学 （Mechanistic toxicology）
主要研究化学物对生物体产生毒性作 用的细胞、生化和分子机制，为建立敏感、 特异的预测试验，安全性评价与管理、安 全性化学物（或药物）的设计与生产以及 疾病的诊断和治疗提供科学依据
主要研究化学物对生物体产生毒性作 用的细胞、生化和分子机制，为建立敏感、 特异的预测试验，安全性评价与管理、安 全性化学物（或药物）的设计与生产以及 疾病的诊断和治疗提供科学依据
机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicoloyg）领域的主要用途： • 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害 作用（e.g.,cancer, Birth defects）． • 验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效 应（e.g., Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase ; Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats）． • 设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中 毒和临床疾病（e.g., Thalidomide）． • 进一步加深对生理学、药理学、细胞生物学、生物 化学等基础学科的了解（e.g.,Tetrodotoxin）．
机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicoloyg）领域的主要用途： • 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害 作用（e.g.,cancer, Birth defects）． • 验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效 应（e.g., Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase ; Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats）． • 设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中 毒和临床疾病（e.g., Thalidomide）． • 进一步加深对生理学、药理学、细胞生物学、生物 化学等基础学科的了解（e.g.,Tetrodotoxin）．
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 与靶分子相互作用 细胞功能失调、损伤 细胞修复功能失调 毒 性 1 1 3 3 4 2 2
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 与靶分子相互作用 细胞功能失调、损伤 细胞修复功能失调 毒 性 1 1 3 3 4 2 2
第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成 终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶、 DNA等）反应或严重地改变生物学（微）环境， 启动结构和（或）功能改变而表现出毒性的物 质． 终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定 了毒效应的强度增毒（toxication）或代谢活化 （metabolic activation）：外源化学物经生物转 化命名其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应 的过程 ．
第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成 终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶、 DNA等）反应或严重地改变生物学（微）环境， 启动结构和（或）功能改变而表现出毒性的物 质． 终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定 了毒效应的强度增毒（toxication）或代谢活化 （metabolic activation）：外源化学物经生物转 化命名其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应 的过程 ．
增毒过程主要是使外源化学物转变为： • 亲电物（electrphiles） • 自由基（free radicals） • 亲核物（nucleophiles） • 氧化还原性反应物 （redox-active reductants）
增毒过程主要是使外源化学物转变为： • 亲电物（electrphiles） • 自由基（free radicals） • 亲核物（nucleophiles） • 氧化还原性反应物 （redox-active reductants）
表4—1 终毒物的来源及类型 原外源化合物作为终毒物 铅离子 河豚毒素 T CD D 异氰酸甲酯 H CN C O 外源化合物的代谢物作为终毒源 苦杏仁苷 H CN 砷酸盐 亚砷酸盐 氟乙酰胺 1，2亚乙基二醇 氟柠檬酸 草酸，乙二酸 己 烷 2，5己二酮 乙酰氨基酚 N—乙酰—P苯醛亚胺 C C1 CC1OO CC1OO CC1OO CC1OO 苯并（a）芘（BP） 苯并（a）芘（BP） 活性氧或活性胺作为终毒物 过氧化氢 敌草快，阿霉素，呋喃妥英 百草枯 4 3 3 3 3 B P- 7, 8-二醇- 9 ,1 0-环氧化物 B P自由基阳离子 Cr Fe Mn Ni （V），（11），（11），（11） O + NO 2 羥基自由基 过氧亚硝基 （H O） （O NO O） 内源化合物作为终毒物 磺胺类药物 清蛋白结合的胆红素 胆红素 不饱和脂肪酸 不饱和脂肪酸 不饱和脂肪酸 脂质过氧自由基 脂质烷氧自由基 4 -羥基壬醛 H O 蛋白质 蛋白羥基
表4—1 终毒物的来源及类型 原外源化合物作为终毒物 铅离子 河豚毒素 T CD D 异氰酸甲酯 H CN C O 外源化合物的代谢物作为终毒源 苦杏仁苷 H CN 砷酸盐 亚砷酸盐 氟乙酰胺 1，2亚乙基二醇 氟柠檬酸 草酸，乙二酸 己 烷 2，5己二酮 乙酰氨基酚 N—乙酰—P苯醛亚胺 C C1 CC1OO CC1OO CC1OO CC1OO 苯并（a）芘（BP） 苯并（a）芘（BP） 活性氧或活性胺作为终毒物 过氧化氢 敌草快，阿霉素，呋喃妥英 百草枯 4 3 3 3 3 B P- 7, 8-二醇- 9 ,1 0-环氧化物 B P自由基阳离子 Cr Fe Mn Ni （V），（11），（11），（11） O + NO 2 羥基自由基 过氧亚硝基 （H O） （O NO O） 内源化合物作为终毒物 磺胺类药物 清蛋白结合的胆红素 胆红素 不饱和脂肪酸 不饱和脂肪酸 不饱和脂肪酸 脂质过氧自由基 脂质烷氧自由基 4 -羥基壬醛 H O 蛋白质 蛋白羥基
• 亲电物的形成（formation of electraophiles） 亲电物（electrophiles）：是一类缺少电子而 使整个分子部位或全部带正电的物质． 亲电物可与含电子的亲核物共享电子对而产 生中毒反应，常常是外源化学物经Cyp450或其他 酶氧化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、醌和酰 卤化物等物质． 阳性亲电物常由化学键断裂而形成 ．
• 亲电物的形成（formation of electraophiles） 亲电物（electrophiles）：是一类缺少电子而 使整个分子部位或全部带正电的物质． 亲电物可与含电子的亲核物共享电子对而产 生中毒反应，常常是外源化学物经Cyp450或其他 酶氧化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、醌和酰 卤化物等物质． 阳性亲电物常由化学键断裂而形成 ．
• 自由基形成 （formation of free radicals） 自由基（free radicals）：是指独立游离存 在的带有不成对电子的分子、原子或离子． 自由基通过接受或失去一下电子，或由化 合物的共价键发生均裂而形成． 特点： 具有顺磁性． 化学性质十分活泼． 反应性极高，半减期极短，作用半径短．
• 自由基形成 （formation of free radicals） 自由基（free radicals）：是指独立游离存 在的带有不成对电子的分子、原子或离子． 自由基通过接受或失去一下电子，或由化 合物的共价键发生均裂而形成． 特点： 具有顺磁性． 化学性质十分活泼． 反应性极高，半减期极短，作用半径短．