第五章 外源化学物毒性作用的影响因 素 外源化学物或其代谢产物必须具有生物学 活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的 剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互 作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用， 任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒 性作用
第五章 外源化学物毒性作用的影响因 素 外源化学物或其代谢产物必须具有生物学 活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的 剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互 作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用， 任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒 性作用
影响因素归纳为四个方面： 化学物因素 。 机体因素。 化学物与机体所处的环境条件 。 化学物的联合作用
影响因素归纳为四个方面： 化学物因素 。 机体因素。 化学物与机体所处的环境条件 。 化学物的联合作用
第一节 化学物因素 一、化学结构 每一种外源化学物的毒性是其固有 的性质，它是由化学物的化学结构所决 定的。 研究外源化学物化学结构和毒性效 应之间的关系，找出其规律，在毒理学 研究中具有重要意义。 现就已知举例介绍如下：
第一节 化学物因素 一、化学结构 每一种外源化学物的毒性是其固有 的性质，它是由化学物的化学结构所决 定的。 研究外源化学物化学结构和毒性效 应之间的关系，找出其规律，在毒理学 研究中具有重要意义。 现就已知举例介绍如下：
以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电 解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷 （甲烷、乙烷例外，为惰性气体）起，随着碳 原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原 子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反 而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原 子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即 脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不 利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪 组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官
以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电 解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷 （甲烷、乙烷例外，为惰性气体）起，随着碳 原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原 子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反 而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原 子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即 脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不 利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪 组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官
有机磷化合物 均有亲电子的磷，它以共价 键结合于乙酰胆碱脂酶的酯解部位。但有机 磷化合物的一些取代基不同，可以影响磷原 子上的电荷密度，使其毒性发生变化。保棉 磷的R1与R2基团为二乙氧基，其P原子电 荷为+1.041e,大鼠经LD50为16mg/kg。 而当用二乙基取代二乙氧基，形成保棉磷时， P原子电荷为+0.940e，则其毒性大为下降， 大鼠经LD50为1000mg/kg，二者毒性相 差达60倍
有机磷化合物 均有亲电子的磷，它以共价 键结合于乙酰胆碱脂酶的酯解部位。但有机 磷化合物的一些取代基不同，可以影响磷原 子上的电荷密度，使其毒性发生变化。保棉 磷的R1与R2基团为二乙氧基，其P原子电 荷为+1.041e,大鼠经LD50为16mg/kg。 而当用二乙基取代二乙氧基，形成保棉磷时， P原子电荷为+0.940e，则其毒性大为下降， 大鼠经LD50为1000mg/kg，二者毒性相 差达60倍
二、理化性质 外来化合物理化性质，如溶解度、电离 度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或 毒性效应有关。 现就目前讨论较多的几项介 绍如下： 1、溶解度：脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂 （油）相和水相的溶解分配率，即化合物的 水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数 称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配 系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶 于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性
二、理化性质 外来化合物理化性质，如溶解度、电离 度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或 毒性效应有关。 现就目前讨论较多的几项介 绍如下： 1、溶解度：脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂 （油）相和水相的溶解分配率，即化合物的 水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数 称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配 系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶 于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性
化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切 相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代 谢和排泄。 2、电离度 是指弱有机酸或弱有机碱各在 不同PH时解离，当呈现1/2为电离型、1/2为 非电离型时的PH值，即为该外源化学物的pKa 值—电离度。对于弱酸性或弱碱性的有机化合 物，只有在PH条件适宜，使其维持最大限度成 为非离子型时，才易于吸收，包括透过生物膜， 发挥毒性效应。若化合物在一定PH条件下呈离 子型的比例越高，虽易溶于水，但难于吸收， 且易随尿排出
化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切 相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代 谢和排泄。 2、电离度 是指弱有机酸或弱有机碱各在 不同PH时解离，当呈现1/2为电离型、1/2为 非电离型时的PH值，即为该外源化学物的pKa 值—电离度。对于弱酸性或弱碱性的有机化合 物，只有在PH条件适宜，使其维持最大限度成 为非离子型时，才易于吸收，包括透过生物膜， 发挥毒性效应。若化合物在一定PH条件下呈离 子型的比例越高，虽易溶于水，但难于吸收， 且易随尿排出
3、挥发度和蒸气压 凡是化合物在常温下 容易挥发，就易形成较大蒸气压，易于经呼吸 道吸收。 有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒 性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实 际毒性可以相关较大。如苯与苯乙烯的LC50值 均为45mg/L，即其绝对毒性相同。但苯很易 挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以 苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比 苯的危害性为低
3、挥发度和蒸气压 凡是化合物在常温下 容易挥发，就易形成较大蒸气压，易于经呼吸 道吸收。 有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒 性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实 际毒性可以相关较大。如苯与苯乙烯的LC50值 均为45mg/L，即其绝对毒性相同。但苯很易 挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以 苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比 苯的危害性为低
4、分散度 分散度是指物质被分散的程度， 即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散 度越小。粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与 分散度有关。颗粒小分散度越大，表面积越大， 生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的 阻留有关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻， 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.5μm 的颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1μm的颗粒 因弥散作用易沉积于肺泡壁
4、分散度 分散度是指物质被分散的程度， 即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散 度越小。粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与 分散度有关。颗粒小分散度越大，表面积越大， 生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的 阻留有关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻， 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.5μm 的颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1μm的颗粒 因弥散作用易沉积于肺泡壁
5、外来化合物的纯度和异构体与毒性效应 论述一个外来化合物的毒性，一般是指其 纯品的毒性，但在卫生毒理学实际工作中更经 常的是阐明其工业品或商品的毒性。工业品往 往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中 杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形 剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚 至改变原化合物的毒性或毒性效应
5、外来化合物的纯度和异构体与毒性效应 论述一个外来化合物的毒性，一般是指其 纯品的毒性，但在卫生毒理学实际工作中更经 常的是阐明其工业品或商品的毒性。工业品往 往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中 杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形 剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚 至改变原化合物的毒性或毒性效应