第四章毒性机制 Mechanisms of Toxicity)
【目的要求】 >掌握外源化学物增毒现象 >熟悉外源化学物主要毒性机制 终毒物的种类与形成 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性
【内容】 >外源化学物增毒现象，终毒物类型（亲 电物、自由基、亲核物)，解毒途径，解 毒过程失效的原因 >终毒物与靶分子的反应：类型，毒物对 靶分子的影响
>毒物引起的细胞调节功能障碍：基因 表达调节障碍、细胞瞬息活动调节障碍 >毒物引起的细胞维持功能改变：细胞 内部维持自身功能的损害、细胞外部维 持功能的损害
研究毒性机制应明确以下几，点 1.毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理 和生化改变的结果 2.毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量 及靶部位有关 3靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发 挥解毒功能 4.毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应 5
研究中毒机制步聚 ■整体动物有无毒性 ■找出靶器官、靶组织 ■进一步找出受损的细胞、亚细胞 ■分子水平：DNA、RNA或蛋白质 6
产生毒性可能的途径 化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 毒 与靶分子相互作用 细胞功能失调、损伤 性 细胞修复功能失调
毒性机制涉及多个层次和步骤 毒物被转运到一个或多个靶部位 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 细胞结构与功能紊乱 启动细胞或分子水平修复 毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修 复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应
机制毒理学（Mechanistic toxicology) 主要研究化学物对生物体产生毒性作 用的细胞、生化和分子机制，为建立敏 感、特异的预测试验，安全性评价与管 理、安全性化学物（或药物）的设计与 生产以及疾病的诊断和治疗提供科学依 据
机制毒理学研究成果在应用毒理学 (Applied Toxicology)领域的主耍用途 >证实与人类直接相关的实验动物中所观察 到的损害作用(cancer、Birth defects) >验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应(Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase,Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats