第三十二章细胞分化 学习目标 通过本章的学习，你应该能够 掌握细胞分化的概念、特点及分子基础。 熟悉细胞分化的机制及影响因素。 了解细胞分化与癌变及其他疾病的关系。 细胞的分化是指分裂后的细胞，在形态、结构和功能上向着不同方向变化的过程。由一个受精卵发 育而成的生物体的各种细胞，在形态、结构和功能上为什么会有明显的差异呢？这就和细胞的分化有 关。细胞分化是形成不同的组织，分化前和分化后的细胞不属于一类型。那些形态相似、结构相同、具 有一定功能的细胞群叫做组织。不同的组织，按一定的顺序组成器官。各种器官协调配合，形成系统。 各种器官和系统组成生命体。细胞的分化是一个非常复杂的过程，也是当今生物学研究的热点之 通过本章学习要求掌握细胞分化的概念和特点，细胞分化的分子基础：熟悉细胞分化的机制及影响细胞 分化的因素；了解细胞分化与癌变及其他疾病的关系。 第一节细胞分化的基本概念 一、细胞分化的概念 细胞分化(cell differentiation)是在个体发育中，由一个或一种细胞增殖产生的后代，在形态结构和 生理功能上发生稳定性的差异的过程称为细胞分化。其本质是基因选择性表达的结果，即基因表达调 控的结果。细胞分化是一种持久性的变化，细胞分化不仅发生在胚胎发育中，而且是在一生都进行着 以补充衰老和死亡的细胞。如：多能造血干细胞分化为不同血细胞的细胞分化过程。一般来说，分化了 的细胞将一直保持分化后的状态，直到死亡。细胞分化是胚胎细胞分裂后，未定形的细胞在形态和生化 组成上向专一性或特异性方向发展，或由原来较简单具有可塑性的状态向异样化稳定状态发展的过程。 也就是说细胞分化是指同一来源的细胞逐渐产生各自特有的形态结构、生理功能和生化特征的过程。 细胞分化时的主要特征是细胞出现不同的形态结构和合成组织特异性蛋白质，演变成特定表型的细胞 类型。其结果是在空间上细胞之间出现差异：在时间上同一细胞和它以前的状态有所不同，从本质上 说，细胞分化是从化学分化到形态、功能分化的过程。意味着各种细胞内合成了不同的专一蛋白质（如 水品体细胞合成晶体蛋白，红细胞合成血红蛋白，肌细胞合成肌动蛋白和肌球蛋白等)，而专一蛋白质 的合成是通过细胞内一定基因在一定的时期的选择性表达实现的。因此，基因调控是细胞分化的核心 问题（图22-1）。 507
第五篇细胞分裂增殖与生长发育 神经细胞 成纤维细购 上皮长 滑肌细形 皮肤上皮细胞脑神经元色素细胞 精子 厚函圆 外胚层 原肠麻 结 中胚层 内压层 童自向南窗密卤鸾 图221细胞分化示意图 二、细胞分化的特点 (一)持久性和稳定性 细胞分化贯穿于生物体整个生命进程中，在胚胎期达到最大程度，一般来说，分化了的细胞将一直 保持分化后的状态，直到死亡。细胞发生分化之后，其遗传表型保持稳定，通常是稳定、不可逆的，一旦 细胞受到某种刺激发生变化，开始向某一方向分化后，即使引起变化的刺激不再存在，分化仍能进行，并 可通过细胞分裂不断继续下去。 508
第二十二章细胞分化 (二)普遍性 细胞分化在生物界普遍存在，是生物个体发育的基础。个体一生中都进行着细胞分化，干细胞是细 胞更新和组织修复的基础 一种组织的成体干细胞倾向于分化成该组织的各种细胞，但特定条件下，可 分化成其他组织的功能细胞，称为转分化或横向分化。高度分化的细胞不再分裂，对电离辐射敏感性 低，而各种干细胞则不然。 (三】定向性 随着细胞的分裂和分化，发育方向逐渐被限定，称为决定(determination)。决定意味着基因活动模 式改变。例：哺乳动物桑椹胚的内细胞团和外围细胞，前者形成胚胎，后者形成滋养层。无脊椎动物早 期的卵裂球已经决定，每个卵裂球只能形成身体的一部分。正常情况下，胚胎细胞在显示特有的形态结 构、生理功能和生化特征之前，需要经历一个阶段称作细胞决定(cell determination),在这一阶段，细胞 虽然还没有显示出特定的形态特征，但是内部已经发生了向这一方向分化的特定变化，确定了未来的发 育命运，即细胞决定。细胞决定的早晚，因动物及组织的不同而有差异，但一般情况下都是渐进的过程 例如，在两栖类，把神经胚早期的体节从正常部位移植到同一胚胎的腹部还可改变分化的方向，不形成 肌肉而形成肾管及红细胞等。但是到神经胚晚期移植体节，就不能改变体节分化的方向。可见，这时期 体节的分化已经稳定。 (四)时空性 多细胞生物的细胞不仅有时间上的分化，而且由于在同一个体上的各个细胞所处的位置不同，因而 发生机能上的分工，于是又有空间上的分化。具体表现在一个生物体的前端和后端、内部和外部、背面 和腹面等部位，可以有不同类型的细胞。比如：两栖类动物在卵裂时期，上表面与下表面的细胞走向不 同分化方向；在三胚层原肠胚时期，三个不同位置的胚层分化为不同的组织器官。时间不同随着发育过 程的时间推进，基因被选择表达，比如刚出生的婴儿，无法制造抗体，必须从母亲的乳汁中获取，而随着 个体继续发育，B淋巴细胞才能分化，相关基因被选择表达制造抗体。 (五)转分化与去分化 一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象称转分化(trans-differentiation),如水 母横纹肌细胞经转分化可形成神经细胞、平滑肌细胞、上皮细胞，甚至可形成刺细胞。分化程度低的 神经干细胞也可形成骨髓细胞和淋巴样细胞，皮肤基底层细胞缺乏维生素A转化成角化细胞。去分 化()是指分化细胞失去特有的结构和功能变为具有未分化细胞特性的过程。去分化有 往随之又发生再分化(redifferentiation)。但大量科学实验证明，在植物细胞中高度分化的植物细胞仍 具有发育成完整植株的能力，即植物细胞的全能性。在动物细胞中，部分细胞（有细胞核）也有此 能力。 三、细胞的分化潜能 (一)全能性的细胞 细胞的全能性(cell totipotency)是指单个细胞在一定条件下分化发育成为完整个体的能力，具有 这种能力的细胞称为全能性细胞(totipotent cel)。此种现象在植物和低等动物中较常见。一个全能 性的细胞，应该具有表达其基因组中任何一种基因的能力，亦即能分化为该种生物体内任何一种类型 的细胞。理论上，每个配备了完整基因组的细胞，包括体细胞和生殖细胞，都应该是全能性的。但实际 不然，往往是体细胞表达基因的能力比性细胞要低得多。生殖细胞，尤其是卵细胞，尽管分化程度很高 仍然具有较大的潜在全能性，在某些条件下可进行孤雌生殖，由一个卵细胞分化成所有各种类型的细 胞。两性生殖细胞的结合产物 受精卵则表出最高的全能性，任何一个生物体（无性繁殖后代除外） 都由受精卵起源，由此，个体中的每一个形态和机能各异的细胞都是受精卵产生后代的分化产物 (图22-2)。 509
第五箱组电分裂维殖与生长发育 体外受精 全能细胞 囊胚内细胞团 图222受精卵的全能性 (二)胚胎细胞的分化潜能 在绝大多数情况下，受精卵通过细胞分裂直到形成囊胚之前，细胞的分化方向尚未决定。从原肠胚 细胞排列成三胚层后，各胚层在分化潜能上开始出现一定的局限性，倾向于只发育为本胚层的组织器 官，如外胚层发育成神经、表皮等：中胚层发育为肌、骨等：内胚层发育成消化道及肺的上皮等。内、中 外三个胚层的分化潜能虽然进一步被局限，但仍具有发育成多种表型的能力，这时的细胞可称为多能细 胞(pluripotent cell)。经过器官发生，各种组织、细胞的发育命运最终决定，在形态上特化，功能上专一 化。胚胎发育过程中逐渐由全能局限为多能，最后成为稳定型单能(unipotency)的趋向，是细胞分化的 普遍规律。因此，细胞分化可以视为分化潜能逐渐限制的过程。 (三)体细胞的分化潜能 虽然目前还无法使已分化的高等动物细胞直接再生成完整的个体，但是，许多研究表明高等动物已 分化的细胞仍然保持着全套的基因组，并在一定特殊条件下可表现出全能性 一细胞核全能性。1964 年，Gurdon成功地将非洲爪蟾的肠上皮细胞核移入去核的爪蟾卵细胞中，发育得到了蝌蚪。说明分化 成熟的体细胞核完整地保存着卵和精子细胞核的全部遗传信息，而卵细胞质则可能对细胞的决定和分 化起着关键性的作用（图22-3）。到了1996年7月，苏格兰Roslin研究所的科学家Wilmut等利用体细 胞克隆技术将取自羊乳腺细胞的细胞核植入另一羊的去核的卵细胞中，培育出了世界上第一只克隆动 物 -“多莉(Doly)"羊（图22-4）。 B 取核 去核卵 图223非洲爪蟾细胞的核移植实验 510
第二十二章细胞分化 B细胞胚置人 黑面母羊子目 细 样生长分 子电脉冲合 的羊 白色芬兰母羊 图22-4克隆羊多莉(Doy)产生过程 第二节细胞分化的分子基础 一、细胞分化与基因选择性表达 在一个生物体中，任何细胞都带有同样的遗传信息，带有同样的基因，但是，一个基因在不同组织 不同细胞中的表现并不一样，这是由基因调控机制所决定的。遗传信息从DNA传递到蛋白质的过程称 为基因表达，对这个过程的调节即为基因表达调控。一个细胞在特定的时刻仅产生很少一部分蛋白质， 也就是说，基因组中只有很少一部分基因得以表达。基因调控机制根据各个细胞的功能要求，精确地控 制每种蛋白质的生产数量。生物体完整的生命过程是基因组中的各个基因按照一定的时空次序开关的 结果。原核生物和真核单细胞生物直接暴露在生存环境之中，根据环境条件的改变，合成各种不同的蛋 白质，使代谢过程适应环境的变化。高等真核生物是多细胞有机体，在个体发育过程中出现细胞分化 形成各种不同的组织和器官，而不同类型的细胞所合成的蛋白质在质和量上都是不同的。因而，无论是 原核细胞还是真核细胞，都有一套精确的基因表达和蛋白质合成的调控机制。细胞要维持其功能，有些 蛋白质在任何时候都是必需的，这些蛋白质所对应的基因称为管家基因(housekeeping gene),它们随时 都要表达。编码细胞特化蛋白质的基因叫诱导基因，这些基因在需要对应蛋白质的时间和地点才表达。 虽然生物体内的每一个细胞都有完整的基因组，但各种基因在不同细胞中表达的规律是不一样的。要 了解生物生长发育的规律、形态结构特征和生物学功能，就必须要研究基因表达调控的时间和空间规 律，掌握基因表达调控的秘密。 细胞分化的实质是基因选择性表达，从分子水平看，细胞分化意味着各种细胞内合成了不同的专 蛋白质，而专一蛋白质的合成是通过细胞内一定基因在一定的时期的选择性表达实现的。因此，基因调 控是细胞分化的核心问题。细胞中的基因并不都与细胞分化有关，按照基因和细胞分化的关系，把基因 分为两类。一类是奢侈基因(luxury gene)或称组织特异性基因(tissue-specific genes),是指不同细胞类 型中特异性表达的基因，使细胞形成特异性的形态结构特征与功能。如输卵管细胞特异表达的卵清蛋 白基因，胰岛B细胞特异表达的胰岛素基因等。另一类是管家基因(house keeping gene),是维护细胞最 低限度功能所不可缺少的基因，如微管蛋白基因、组蛋白基因、核糖体蛋白基因等。细胞分化的实质是 511
第五篇细胞分裂增殖与生长发育 组织特异性基因在时间与空间上的差异表达(differential expresson)。这种差异表达不仅涉及到基因转 录水平和转录后加工水平上的精确调控，而且还涉及染色体和DNA水平，翻译和翻译后加工与修饰水 平上的复杂而严格的调控过程。 二、细胞分化的基因表达调控 一个典型的哺乳类细胞任何时候都在制造大约5000种不同的多肽。这些多肽的大部分，如糖酵角 酶系和呼吸链中的电子传递体，实际上所有体细胞都能合成。与此同时，每种细胞又都在合成与分化状 态相应的特有蛋白质。由于在真核细胞中，DNA信息量大，合成的蛋白质种类繁多，因此，真核细胞基 因表达的调控是非常复杂的过程，而对它的深人认识可以说才刚刚开始。分化细胞是如何从它的基因 组中筛选出要表达的基因呢？或者说它是如何关闭它所不表达的基因？在红细胞的蛋白质中，血红蛋 白占了95%，但编码血红蛋白的基因在总DN中还占不到百万分之一。这就意味着细胞不仅要像才 海捞针般地在染色体中找到必需的基因，而且对基因表达的调节必须达到高度精密的程度，以使这寥寥 几种多肽的合成在细胞中成为占支配地位的活动。由于导致特定蛋白质合成的系列事件是由若干步骤 组成的，所以真核细胞基因表达的调控是多级调控系统，主要发生在五个彼此相对独立的水平上：转录 前水平的调控，发生在基因DNA上的失活或扩增等：转录水平的调控，决定某个基因是否会被转录，并 决定转录的频率；转录后水平的调控，决定初始mRNA转录物(hnRNA)被加工为能翻译成多肽的 mRNA的途径；翻译和翻译后加工水平的调控，决定某种mRNA是否会真正得到翻译，如果能得到翻译 还决定翻译的频率和时间长短和不同细胞对翻译产物进行不同加工：以及不改变基因的序列，通过对基 因的修饰来调控基因的表观遗传学调控。 关于真核基因表达调控的具体机制，详见第十四章。 第三节细胞分化的影响因素 影响细胞分化的因素极其复杂，概括而言细胞的分化命运取决于两个方面：一是细胞的内部特性 二是细胞的外部环境，前者与细胞的不对称分裂()以及随机状态有关，尤其是不对 分裂使细胞内部得到不同的基因调控成分，表现出一种不同于其他细胞的核质关系和应答信号的能力 后者表现为细胞应答不同的环境信号，启动特殊的基因表达，产生不同的细胞行为，如分裂、生长、迁移 黏附、调亡等，这些行为在形态发生中具有极其重要的作用。以下我们对要影响因素作简要地介绍。 一、胞外信号分子对细胞分化的影响 在研究早期胚胎发育过程中发现，一部分细胞会影响周围细胞使其向一定方向分化，这种作用称近 端组织的相互作用(promixate tissue interaction),也称为胚胎诱导。 一个典型的例证：眼的发生中本身的 逐级诱导过程，正常情况下：视泡→上皮细胞发育成晶状体→二者共同诱导表皮细胞形成角膜。另一种 情况：早期视泡移植在头部的其他部位，诱导其外胚层品状体近端组织的相互作用是通过细胞旁分以产 生的信号分子旁泌素（又称细胞生长分化因子）来实现的。另一种远距离细胞间相互作用对细胞分化 的影响主要是通过激素来调节的。 二、细胞记忆与决定对细胞分化的影响 信号分子的有效作用时间是短暂的，然而细胞可以将这种短暂的作用储存起来并形成长时间的记 忆，逐渐向特定方向分化。细胞分化意味着某些特异性蛋白质的优先合成，以适应某种生理功能。另 方面，从形态上看，大多数细胞适应于特化的功能，在形态上发生相应的改变。这种在结构与功能上逐 渐特化的结果，使机体细胞之间产生了稳定的差异，出现了执行不同生理功能的各组织的分化细胞。而 512
第二十二章细胞分化 在许多情况下，在能识别一个细胞的分化以前，就有了一个预先保证细胞怎样变化的时期，这一阶段称 为细跑决定(cell determination)。细胞的决定与细胞的记忆有关，而细胞记忆可能通过二种方式实现 一是正反情涂径即细跑接受信号激后，活化转录调节因子，该因子不仅诱导自身基因的表达，还诱导 其他组织特异性基因的表达；二是染色体结构变化(DNA与蛋白相互作用)的信息传到子代细胞，如同 两条X染色体中，其中一条始终保持凝集失活状态并可在细胞世代间稳定遗传一样。 三、受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响 在不同细胞杯胎发育时程中.细胞决定的时间是不同的.这与卵细胞质中物质分布的不均一性有密 切关系。受精卵每次卵裂，细胞核物质包括基因组(genome)都均匀地分配到子细胞中，但受精卵的细 胞质物质分布及其在细胞中的分配并不是十分均匀的，有的物质在细胞中有一定的区域分布。这种不 均匀性，对胚胎的早期发育有很大影响，在一定程度上决定了细胞的早期分化。这种特殊物质被称为决 定子(determinant),它们在受精卵中的特殊定位以及卵裂时对各子细胞分配的不均匀性，称为细胞员 定城 四、细胞间的相互作用与位置效应对细胞分化的影响 胚胎学研究中，把细胞间的相互作用对细胞分化与器官构建的影响，称为胚胎诱导(embryonic in duction)。胚胎诱导作用不断强化并可分成不同的层次，虽然人们对胚胎诱导作用的机制还不清楚，但 包括旁泌素等信号分子的作用显然是其重要原因之一。细胞所处的位置不同对细胞分化的命运也有明 显的影响。改变细胞所处的位置可导致细胞分化方向的改变，这种现象称位置效应(position ffect) “位置信息”是产生效应的主要原因。位置信息实际上是一种信号分子，它可影响邻近细胞的分化 方向 五、染色质变化与基因重排对细胞分化的影响 染色体丢失是细胞分化的一个特例。马蛔虫仅有1对或2对染色体，卵裂过程中出现染色体消诚 现象，追溯至32个细胞的分裂球阶段，发现除将分化为生殖细胞的细胞保留正常染色体外，其余全部出 现染色体丢失现象。基因重排是细胞分化的另一种特殊方式。抗体是由浆细胞分泌的，而浆细胞是由 B淋巴细胞分化而来。在这一过程中，B淋巴细胞中的DNA经过断裂丢失与重排的复杂变化从而利用 有限的免疫球蛋白基因，在理论上可表达出数百亿种抗体。 第四节细胞分化与疾病 一、细胞分化异常与肿摇 癌症是威胁人类健康和生命的严重疾病，它是我国疾病导致死亡的首要原因，肿瘤的发生发展是 个多因素参与、多基因改变、多步骤演进的复杂过程。人们尚未发现肿瘤在这一过程中的共同分子病理 改变。种瘤发生、转移的根本原因和机制还不完全清楚。因此，澜明恶性肿瘤发生、发展及转移的关赞 环节和分子机制，建立相应的阻断途径是根治肿瘤新的希望所在 在肿瘤的基本特征是细胞的失控性生长，包括细胞的死亡（凋亡）的减少或增殖的增加，以及细胞 的去分化等多个细胞生命活动，它们的形态、功能、代谢和增殖都发生了深刻的可遗传的变化。因此，肿 细胞的恶性变(malignancy)属于细胞的恶性分化。肿瘤细胞除了具有其来源细胞的部分特性外，主 要表现出低分化和高增殖细胞的特点：具有浸润性和扩散性：细胞间相互作用改变；蛋白表达谱系或蛋 白活性改变：mRNA转录谱系的改变；染色体非整倍性等。高度恶性的肿瘤细胞，其形态结构显示迅速
第五篇细跑分裂增殖与生长发育 增殖细胞的特征，细胞核大、核仁数目多、细胞质以大量的游离核糖体为主，这些都与活跃地合成细胞增 殖所必需的结构物质有关。至于细胞膜上的癌胚抗原，现在认为是还胎时曾活动过的，但细胞分化后被 关闭的基因，在细胞恶性变时又重新开放。因此，也可以把肿瘤细胞看作是在已分化的基础上更进一步 的分化，即所谓恶性分化。恶性肿瘤细胞异常分化的机制包括：细胞的增殖和分化脱偶联：恶性肿南 细胞出现细胞增殖和分化间偶联失衡倾向，细胞增殖增强，分化异常如低分化、去分化或反分化、趋异性 分化：②基因表达时空上失调：特异性基因表达受到抑制，如肝癌细胞不合成白蛋白：胚胎性基因重现表 达，如有些肝癌和胃癌患者血中分别出现高浓度甲胎蛋白或高胚抗原：③癌基因和抑癌基因的协同失 衡：有癌基因数目增多、活性超常或者抑癌基因缺失、失活、突变所致。作为细胞增殖分化信号转导系统 中信号物质.，正信号癌基因产物(sc、s、ss等)过度增强：负信号抑癌基因(b、p53等)表达产物减弱 则不能对抗过度增强的正信号，调节细胞分化和增殖障碍，如视网膜母细胞瘤发生。研究肿瘤细胞的分 化不但能提供合理的肿瘤治疗途径，而且也推动了对正常细胞分化的了解。所谓分化程度就是指肿膚 细胞接近于正常细胞的程度。分化得越好（称为“高分化”）就意味着肿瘤细胞越接近相应的正常发源 组织：而分化较低的细胞（称为“低分化”或“未分化”）和相应的正常发源组织区别就越大，肿瘤的恶性 程度也相对较大。肿瘤细胞的分化程度越差，它的恶性程度就越高，肿瘤体生长较迅速，而且容易发生 转移。分化好的肿瘤一般生长较慢，而且在治疗后不易复发。 二、癌细胞的逆转和诱导分化治疗 应用诱导分化的方法治疗肿瘤是因为：①细胞癌变存在细胞分化异常，包括细胞分化和增殖的脱偶 联、基因表达失调、癌基因和抑癌基因的协同失平衡：②恢复肿瘤细胞对增殖和分化的正常调控，肿瘤细 胞即可逆转：③将肿瘤细胞诱导分化为终末分化的细胞，并能诱发它们调亡；④可通过调节肿瘤细胞增 殖周期提高常规化疗和放疗的疗效。癌细胞能否逆转为正常细胞，是受到人们普遍关注的问题。因为 花今对恶性肿瘤的治疗，基本上仍停留在手术治疗、放射治疗和化学治疗三个传统的手段上，没有太大 突破。肿瘤细胞的生物学特点之 是增殖旺盛、分化不良。肿瘤的恶性程度越大，分化越差，因而可以 认为肿瘤细胞是正常细胞表型在其成熟的特殊阶段受到阻碍的结果。临床上发现有的肿瘤可自然消退 不治而自愈，有的肿瘤可被药物诱导分化。例如，维A酸(retinoic acid,RA)、全反式维A酸(al-trans retinoic acid,ATRA)和小剂量t霜（即三氧化二神As,O,)应用于临床治疗急性早幼粒细胞性白血病 (acute promvelocytic leukemia,APL),能诱导分化受阻的幼稚粒细跑分化成熟，白血病完全缓解，收到常 规化疗和放疗前所未有的疗效，而且避免了化疗和放疗杀伤正常分裂细胞的不良反应。将骑胎癌(1 toma)细胞移植到适宜的环境，已成功地诱导其分化，逆转为正常的细胞。以上的研究和实践都表明癌 细胞的诱导分化是肿瘤的治疗途径之 三、脂肪细胞分化异常与2型糖尿病 越来越多的研究都已经证实，脂肪组织已不再是一个简单的能量存储器官，它更是人体的一个巨大 的内分泌器官，分泌着多种脂肪细胞因子发挥对机体代谢的调控作用。脂肪细胞来源于胚胎干细胞，在 激素和细胞因子的刺激之下，首先分化成前脂肪细胞，而后在多种因子的刺激下，进一步分化为成熟的 脂肪细胞。目前，更多的研究表明，脂肪细跑的分化不良在机体胰岛素纸抗中的发生发展中起着重要的 作用。脂肪营养不良症，可以分为两种类型，遗传性和获得性。其中MNM基因（编码Lamin A/C)突变 (R482W,R482L,R482Q)或是PPARG基因突变(C190S,388L,P465L)的患者可发生家族性的局部脂 肪营养不良。而在获得性脂肪营养不良症中，目前最为引起重视的是HTV-感染接受/不接受HAAT (hig y activeanti-)治疗的患者中发生的脂肪菱缩。研究发现，无论是获得性还是遗传 性脂肪营养不良症患者，在脂肪菱缩的同时，都伴有严重的内脏脂肪增多，肝脏肿大，肝脏中脂肪的大量 沉积，及严重的血脂异常以及一些与脂代谢相关的基因如SCD1、ATP柠檬酸裂解酶和甘油三磷酸脱氢 酶基因等的表达显著降低，同时脂肪组织分泌蛋白如脂联素、血管紧张素原等表达也明显降低，提示肥 514
第十组惠分化 胖小鼠的脂肪组织发生了类似与未成熟的前脂肪细胞的改变，高胰岛素血症和糖代谢异常。进一步的 研究采用转基因技术发现，脂肪分化明显受到抑制的小鼠(A-ZP/F-1小鼠或是AP2-SREBP.1c小鼠)中 脂肪细胞分化标志物(C/EBPalpha,PPARgamma,adipsin,leptin,UCPI)等表达水平明显降低，但前脂肪 细胞因子和TNFalpha水平明显升高，且小鼠出生后不久即出现脂肪肝，随后甘油三酯水平升高，并伴有 高胰岛素血症和糖代谢的素乱。由此可见，脂肪细胞分化不良，而并非简单的脂肪组织的数量，与机体 的胰岛素敏感性具有密切的关系。脂肪细胞分化障碍，无法承受机体过多的能力堆积，进而将储脂压力 转移至非脂肪组织如肝脏、骨骼肌和胰腺等组织，形成脂肪的异位沉积，从而引发机体的胰岛素抵抗。 因此，减重固然十分重要，提高机体有效的成熟脂肪储脂能力，改善机体的胰岛素抵抗，也是不可忽视的 方面。 色东静小站 细胞分化是发育生物学的一个核心问题和热点问题。目前，对细胞分化的研究，已经从单纯的形态 学研究，进入到细胞及分子水平。细胞分化的关键在于特异性蛋白质的合成，而特异性蛋白质合成的实 质在于基因选择性表达。在个体正常发育过程中，通过有控制的细胞分裂而增加细胞数目，通过有序的 细胞分化而增加细胞类型，进而由不同类型的细胞构成生物体的组织与器官，执行不同的功能。细胞分 化为单一细胞通过相互协同作用完成各种复杂特殊的生物学功能，为生命向更高层次的发展与进化莫 定了基础。尽管分化的细胞类型千差万别，但究其本质却是基因组保持相同而表达的基因有所不同， 而生化表型、生理功能及生物学行为也有所不同。细胞分化、细胞增殖、细胞衰老与细胞调亡是彼此联 系的不同细胞生命现象，分化细胞的最终归宿往往是细胞的衰老和死亡。细胞癌变是细胞分化领城的 一个特殊问题，因为肿瘤细胞可以看做是正常细胞分化机制失控的细胞，成为不衰老的永生细胞，丧失 分化细胞的正常生理功能，表现出某些未分化细胞的特征(“去分化”)。然而肿瘤细胞的基因组却不同 程度地发生了政变，其结果是正常机体的构建受到破坏，并丧失了相应的正常生物学功能 (陈俊霞段昌柱) 限苦睡 1.细胞分化的基本概念、本质及特点是什么？ 2.细胞分化的分子基础是什么？ 3.细胞分化与肿瘤的关系是什么 515