转运体的遗传药理学
转运体的遗传药理学
药物反应的个体差异基因多态性药物转运体药物靶点药物代谢酶药物效应动力学药物代谢动力学药物效应和毒性个体差异
药物反应的个体差异 药物代谢动力学 药物效应动力学 药物效应和毒性个体差异 基因多态性 药物代谢酶 药物转运体 药物靶点
循环系统T药物组织分布细胞内浓度a肝脏细胞44OCT2DAT1OAT2DAT3MRP3O小肠细胞肾小管细胞ODRMDR1RP2MRP4ARPDaO肝脏摄入小肠吸收胆汁分泌肾脏排泌药物转运体在药物跨膜转运中的作用
OATP -2B1 MDR1 MRP3 OCT2 OAT1 OAT2 OAT3 OATP -1A2 OCT4 MRP2 MRP4 MDR1 BCRP MRP2 CYPs MRP1 MRP3 OATP2B1 OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1 OCT1 OAT2 MRP1 CYPs MDR1 MRP3 MRP -4/5 MDR3 BCRP BSEP MDR3 组织分布 细胞内浓度 肝脏摄入 小肠吸收 胆汁分泌 肾脏排泌 循环系统 药物 肝脏细胞 小肠细胞 肾小管细胞 药物转运体在药物跨膜转运中的作用
Drug transporter品口口1口MetabolismExcretionDistributionAbsorption
Drug transporter Absorption Distribution Metabolism Excretion
转运体分类根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运体和外排转运体：摄入转运体负责将内外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）。外排型转运体主要是多药耐药蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以及肝脏胆盐外排泵（BSEP）等
根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运 体和外排转运体： ⚫ 摄入转运体负责将内外源性物质摄入细胞内，包括有机 阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族 （OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）。 ⚫ 外排型转运体主要是多药耐药蛋白（MDR）、多药耐 药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以 及肝脏胆盐外排泵（BSEP）等。 转运体分类
ClassName (gene nomenclature)ABC transporters>P-glycoproteinP-gpj/multi-drug resistance1[MDR1/ABCB]],> Multi-drug resistance-associated protein 2[MRP2/ABCC2]Breastcancer-resistanceprotein[BCRP/ABCG2]Organic anion-OATP1A2[OATP-AJ/SLCOIA2transportingpolypeptide*OATP1B1[OATP-C//SLCO1B1family*OATP1B3[OATP8//SLCO1B3OATP2B1[OATP-B|/SLCO2B1OAT1/SLC22A6Organic aniontransporter familyOAT2/SLC22A7OAT3/SLC22A8Organic cationOCT1/SLC22A1transporter familyOCT2/SLC22A2
Class Name (gene nomenclature) ABC transporters ➢ P-glycoprotein [P-gp]/multi-drug resistance 1 [MDR1/ABCB1], ➢ Multi-drug resistance-associated protein 2 [MRP2/ABCC2] ➢ Breast cancer-resistance protein [BCRP/ ABCG2] Organic aniontransporting polypeptide family ❖ OATP1A2 [OATP-A]/SLCO1A2 ❖ OATP1B1 [OATP-C]/SLCO1B1 ❖ OATP1B3 [OATP8]/SLCO1B3 ❖ OATP2B1 [OATP-B]/SLCO2B1 Organic anion transporter family ✓ OAT1/SLC22A6 ✓ OAT2/SLC22A7 ✓ OAT3/SLC22A8 Organic cation transporter family ▪ OCT1/SLC22A1 ▪ OCT2/SLC22A2
一、ABCB1>ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白1（Multidrug resistance1，MDR1），最早在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。>ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转运至胞外。>ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达
一、 ABCB1 ➢ ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药 耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早 在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出 现多药耐药现象。 ➢ ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵 作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转 运至胞外。 ➢ ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、 血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部 位均有表达
ABCB1的两种功能：一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内：二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，从而加快药物从这些组织的消除
ABCB1的两种功能： 一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环 摄入脑、胎盘细胞内； 二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近 腔隙，从而加快药物从这些组织的消除
P-gp(ABCB1)ExcMnbInc2677G→(TIA)1236T3435C-NBDGeneMutationLocationEffectAllelic frequency (n)JapaneseCaucasiansAfrican-(48 - 220)(37 - 461)Americans(23 - 200)ABCB1(MDR1)-129T→CExon 1bNoncoding0.94/0.060.94-0.97/0.03-0.061236C→TExon120.35/0.650.54-0.66/0.79-0.85/Synonymous0.34-0.460.15-0.212677G→(T/A)Exon21893A/a-(Ser/Thr)0.36-0.44/0.50-0.56/0.85-0.89/0.10-0.15/0.36-0.420.38-0.46/0.20-0.220.02-0.100.00-0.013435C→TExon 260.51-0.62/0.43-0.54/0.740.84/Synonymous0.38-0.490.46-0.570.16-0.26
TT基因型CT基因型CC基因型ABCB13435位多态性对药物转运功能的影响(b)2.52.01.51.00.5MDR1 3435C>TaffectsmRNAstability0.0Pharmacogenetics and Genomics 2005,15:693-704CCCTTT
MDR1 3435C>T affects mRNA stability Pharmacogenetics and Genomics 2005, 15:693–704 ABCB1 3435位多态性对药物转运功能的影响