制药工艺学实验讲义适用专业：制药工程专业2015
制药工艺学实验讲义 适用专业： 制药工程专业 2015
课程简介制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。本实验以苯妥英钠为例，通过工艺路线的选择、工艺条件的优化、实验数据的处理，深化对工艺学研究过程中，实验室工艺研究阶段的研究方法的理解。苯妥英钠（PhenyltoinSodium），文名大伦丁钠（DilantinSodium），化学名为5,5-二苯基-2,4咪唑二酮钠盐（5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedioneSodium）。本品为白色粉末，无臭、味苦，微有吸湿性，在空气中可缓慢吸收CO2分解为苯妥英；本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶；苯妥英因互变异构而显酸性，苯妥英钠的水溶液则呈碱性。苯妥英钠的熔点为290299℃（分解）。苯妥英钠为抗癫痫药物，对于治疗癫痫大发作最为有效，精神运动型发作次之，对小发作无效。目前，该药物的作用机制尚未完全阐明，通常认为其抗癫痫作用与增加大脑中抑制性神经递质氨基丁酸（GABA）的含量和稳定细胞膜作用有关。此外本平还可用于三叉神经痛、坐骨神经痛等疾病的治疗。苯妥英钠的合成主要有两条工艺路线。第一条路线是以二苯酮为原料，经Bucherer-Bergs反应制得苯妥英，再经过碱化得到苯妥英钠
课 程 简 介 制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、 高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产 过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。 本实验以苯妥英钠为例，通过工艺路线的选择、工艺条件的优化、实 验数据的处理，深化对工艺学研究过程中，实验室工艺研究阶段的研 究方法的理解。 苯妥英钠（Phenyltoin Sodium），又名大伦丁钠（Dilantin Sodium）， 化学名为 5,5- 二苯基 -2,4- 咪唑二酮钠盐 （5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione Sodium）。本品为白色粉末，无 臭、味苦，微有吸湿性，在空气中可缓慢吸收 CO2分解为苯妥英；本 品在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶；苯妥英因 互变异构而显酸性，苯妥英钠的水溶液则呈碱性。苯妥英钠的熔点为 290～299oC（分解）。苯妥英钠为抗癫痫药物，对于治疗癫痫大发作 最为有效，精神运动型发作次之，对小发作无效。目前，该药物的作 用机制尚未完全阐明，通常认为其抗癫痫作用与增加大脑中抑制性神 经递质-氨基丁酸（GABA）的含量和稳定细胞膜作用有关。此外， 本平还可用于三叉神经痛、坐骨神经痛等疾病的治疗。 苯妥英钠的合成主要有两条工艺路线。第一条路线是以二苯酮为 原料，经 Bucherer-Bergs 反应制得苯妥英，再经过碱化得到苯妥英钠
PhPKCN+(NH4)COBucherer-BergsPhNPh-ONa碱化NQ第二条路线是以苯甲醛为原料，经过安息香缩合生成2-羟基二苯乙酮，再经过氧化得到二苯基乙二酮，后者在碱性条件下发生二苯羟乙酸型重排，并与脲反应形成苯妥英钠，经酸化、碱化得到苯妥英钠产物。CHC安息香缩合氧化OHO=PhHPhLHPhHPhPhHNNH,PhONaONa酸化碱化重排环合200A第一条路线比较简捷，但原料需要制备，且收率不够理想。第二条路线步骤较多，但具有原料简单易得，各步反应收率较高、产物纯度好等优点。目前，工业生产主要采用第二条路线
O KCN (NH4 )2CO3 Bucherer-Bergs H N N H Ph Ph O O 碱化 H N N Ph Ph O ONa 第二条路线是以苯甲醛为原料，经过安息香缩合生成 2-羟基二苯 乙酮，再经过氧化得到二苯基乙二酮，后者在碱性条件下发生二苯羟 乙酸型重排，并与脲反应形成苯妥英钠，经酸化、碱化得到苯妥英钠 产物。 第一条路线比较简捷，但原料需要制备，且收率不够理想。第二 条路线步骤较多，但具有原料简单易得，各步反应收率较高、产物纯 度好等优点。目前，工业生产主要采用第二条路线
目录实验数据的处理实验一实验二2-羟基二苯乙酮的制备5.12实验三二苯乙二酮的制备实验四苯妥英钠和苯妥英锌的制备..181
1 目 录 实验一 实验数据的处理.1 实验二 2-羟基二苯乙酮的制备.5 实验三 二苯乙二酮的制备.12 实验四 苯妥英钠和苯妥英锌的制备 .18
实验一实验数据的处理一、实验目的及原理在化学制药工艺学研究过程中，需要收集产量、收率、成本等数据，作为评价工艺路线优劣和工艺条件好坏的主要指标。工艺研究的实验数据存在误差、偏差和可疑数据取舍等问题，需要进行适当的处理。二、实验内容及步骤误差与准确度误差（error）是指测定值xi与真值之差。误差的大小可用绝对误差和相对误差表示，即E=x, -μE, = (x, -μ)/ μ准确度（accuracy）是指测定平均值与真值接近的程度，常用误差大小来表示。误差小，准确度高。偏差与精密度偏差（deriation）是指个别测定结果xi与几次测定结果的平均值之间的差别。偏差有绝对偏差d,和相对偏差d,之分。d;是测定结果与平均值之差；d,是绝对偏差在平均值中所占的百分率。在测定次数有限的实验中，标准偏差（standardderiation）被称为样本标准差，以S表示。1
1 实验一 实验数据的处理 一、实验目的及原理 在化学制药工艺学研究过程中，需要收集产量、收率、成本等数 据，作为评价工艺路线优劣和工艺条件好坏的主要指标。工艺研究的 实验数据存在误差、偏差和可疑数据取舍等问题，需要进行适当的处 理。 二、实验内容及步骤 误差与准确度 误差（error）是指测定值 xi与真值 之差。误差的大小可用绝对 误差 和相对误差 r表示，即 r i i E x E x 准确度（accuracy）是指测定平均值与真值接近的程度，常用误 差大小来表示。误差小，准确度高。 偏差与精密度 偏差（deriation）是指个别测定结果 xi 与几次测定结果的平均值 之 间的差别。偏差有绝对偏差 di和相对偏差 dr之分。di是测定结果与平 均值之差；dr是绝对偏差在平均值中所占的百分率。在测定次数有限 的实验中，标准偏差（standard deriation）被称为样本标准差，以 S 表示
d, =x, -xd,=, -x/xs-[2x-(2-)](n-)精密度（precision）是指在确定条件下，将测试方法实施多次，求出所得结果之间的一致程度，精密度的大小常用偏差表示。可疑数据的取舍在实验中获得一系列数据之后，需对这些数据进行处理。对于个别偏离较大的数据是保留还是舍弃，需要作出正确判断，不能随意取舍。在确定实验操作无误的前提下，判定离群值是否仍在偶然误差范围内，通常采用统计检验方法Grubbs检验法和Q值检验法，这些方法都是建立在随即误差服从一定的分布规律基础上。当出现离群数据时，应着重从实验方面查明原因，切总任意舍弃。Grubbs检验法步骤是：将测定值由小到大排列，XiG表（置信度选95%），则x2
2 1 / 1/ 2 1 2 1 2 n S x x d x x x d x x n i n i i i r i i i 精密度（precision）是指在确定条件下，将测试方法实施多次， 求出所得结果之间的一致程度，精密度的大小常用偏差表示。 可疑数据的取舍 在实验中获得一系列数据之后，需对这些数据进行处理。对于个别偏 离较大的数据是保留还是舍弃，需要作出正确判断，不能随意取舍。 在确定实验操作无误的前提下，判定离群值是否仍在偶然误差范围内， 通常采用统计检验方法 Grubbs 检验法和 Q 值检验法，这些方法都是 建立在随即误差服从一定的分布规律基础上。当出现离群数据时，应 着重从实验方面查明原因，切忌任意舍弃。 Grubbs 检验法 步骤是：将测定值由小到大排列，x1G 表（置信度选 95%），则 x1
或x，应舍弃，反之则保留。此法计算过程中，应用了平均值和标准偏差，故判断的准确性较高。G(p,n)值表置信度（P）n95%97.5%99%31.151.151.1541.461.481.4951.671.711.7561.821.891.9471.942.022.1082.032.132.2292.322.112.21102.182.292.41112.232.362.48122.412.552.29132.332.462.61142.372.512.66152.412.552.71202.712.562.88Q值检验法如果测定次数在10次以内，使用Q值检验法比较方便。步骤将3
3 或 xn 应舍弃，反之则保留。此法计算过程中，应用了平均值和标准 偏差，故判断的准确性较高。 G(p,n)值表 n 置信度（P） 95% 97.5% 99% 3 1.15 1.15 1.15 4 1.46 1.48 1.49 5 1.67 1.71 1.75 6 1.82 1.89 1.94 7 1.94 2.02 2.10 8 2.03 2.13 2.22 9 2.11 2.21 2.32 10 2.18 2.29 2.41 11 2.23 2.36 2.48 12 2.29 2.41 2.55 13 2.33 2.46 2.61 14 2.37 2.51 2.66 15 2.41 2.55 2.71 20 2.56 2.71 2.88 Q 值检验法 如果测定次数在 10 次以内，使用 Q 值检验法比较方便。步骤将
测定值由小到大排列，x/Q0.9表（置信度选90%），则舍去可疑值，反之则保留。Q值表测定次数nQ0.95Q0.99Q0.9030.940.980.9940.760.850.9350.640.730.8260.560.640.7470.510.590.6880.470.540.6390.440.510.60100.410.480.57Q值检验法不必计算平均值和标准偏差，故使用起来比较方便，判断的准确性不及Grubbs检验法。4
4 测定值由小到大排列，x1Q0.9 表（置信度选 90%），则舍去可疑值，反之则保留。 Q 值表 测定次数 n Q0.90 Q0.95 Q0.99 3 0.94 0.98 0.99 4 0.76 0.85 0.93 5 0.64 0.73 0.82 6 0.56 0.64 0.74 7 0.51 0.59 0.68 8 0.47 0.54 0.63 9 0.44 0.51 0.60 10 0.41 0.48 0.57 Q 值检验法不必计算平均值和标准偏差，故使用起来比较方便，判断 的准确性不及 Grubbs 检验法
实验二2-羟基二苯乙酮的制备一、实验目的及原理实验目的：1、氰化钠为剧毒品，采用VBI催化得安息香缩合反应，体会绿色化学方法的优点。2、目前工业生产中主要采用氰化钠催化法，反应中应注意反应母液的套用。溶剂的回收、氰化物使用的注意事项、含氰废液的处理方法等问题。反应式O=安息香缩合实验原理：在工业生产中，通常采用以苯甲醛为原料，在氰化钠或氰化钾催化下、于醇/水溶液中回流反应的方法来制备2-羟基二苯乙酮。该方法是经典的安息香缩合反应，它具有催化剂廉价易得、反应时间短、收率较高等优点；但由于氰化钠或氰化钾为剧毒品，故存在安全隐患。以维生素B（VitaminBi，VB）替代氰化物作催化剂的安息香缩合反应，是制备2-羟基二苯乙酮的方法。该方法反应条件温和，无毒无害，是合成2-羟基二苯乙酮的绿色化学途径，其机理如下：5
5 实验二 2-羟基二苯乙酮的制备 一、实验目的及原理 实验目的： 1、氰化钠为剧毒品，采用 VB1 催化得安息香缩合反应，体会绿 色化学方法的优点。 2、目前工业生产中主要采用氰化钠催化法，反应中应注意反应 母液的套用。溶剂的回收、氰化物使用的注意事项、含氰废液的处理 方法等问题。 反应式 H O 安息香缩合 O OH 实验原理： 在工业生产中，通常采用以苯甲醛为原料，在氰化钠或氰化钾催 化下、于醇/水溶液中回流反应的方法来制备 2-羟基二苯乙酮。该方 法是经典的安息香缩合反应，它具有催化剂廉价易得、反应时间短、 收率较高等优点；但由于氰化钠或氰化钾为剧毒品，故存在安全隐患。 以维生素 B1（Vitamin B1, VB1）替代氰化物作催化剂的安息香缩 合反应，是制备 2-羟基二苯乙酮的方法。该方法反应条件温和，无毒 无害，是合成 2-羟基二苯乙酮的绿色化学途径，其机理如下：
二、实验用品及设备恒温磁力搅拌器，茄形瓶，量筒，布氏漏斗、抽滤瓶、球形冷凝管等。三、实验内容及步骤1、VB，催化的安息香缩合反应在装有搅拌子的圆底烧瓶中，加入6.6gVBl、18mL去离子水和54mL乙醇，将烧瓶置于冰浴中搅拌冷却。另取18mL（2mol/L）氢氧化钠水溶液放入试管中，也放入冰浴中冷却。在冰浴冷却下，将氢氧化钠水溶液于20min内搅拌滴加至VB溶液中，调节溶液的pH值为9-10，此时溶液呈黄色。于室温下将36mL的苯甲醛加入溶液中，安装回流冷凝管，在60-70℃水浴中加热搅拌反应1.5h，此时反应混合物为桔红色或桔黄色均相溶液。将反应混合物冷却至室温，析出浅黄色结晶。将反应瓶置于冰浴中，促使结晶完全。抽滤，用30mL×2冷水洗涤结晶，抽干，干燥得2-羟基二苯乙酮粗产物。粗产物用95%得的乙醇进行重结晶2]，若粗产物呈黄色，可加入6
6 二、实验用品及设备 恒温磁力搅拌器，茄形瓶，量筒，布氏漏斗、抽滤瓶、球形冷凝 管等。 三、实验内容及步骤 1、VB 1催化的安息香缩合反应 在装有搅拌子的圆底烧瓶中，加入 6.6gVB1、18mL 去离子水和 54mL 乙醇，将烧瓶置于冰浴中搅拌冷却。另取 18mL（2mol/L）氢 氧化钠水溶液放入试管中，也放入冰浴中冷却。在冰浴冷却下，将氢 氧化钠水溶液于 20min 内搅拌滴加至 VB1溶液中[1]，调节溶液的 pH 值为9-10，此时溶液呈黄色。于室温下将 36mL的苯甲醛加入溶液中， 安装回流冷凝管，在 60-70oC 水浴中加热搅拌反应 1.5h，此时反应混 合物为桔红色或桔黄色均相溶液。 将反应混合物冷却至室温，析出浅黄色结晶。将反应瓶置于冰浴 中，促使结晶完全。抽滤，用 30mL×2 冷水洗涤结晶，抽干，干燥， 得 2-羟基二苯乙酮粗产物。 粗产物用 95%得的乙醇进行重结晶[2]，若粗产物呈黄色，可加入