国际精神病学杂志JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY20I5年第42卷第1期 一61 therapy trial (ADAPT).Am j psychiatry,2011:168(5):495 prior to initial treatment-seeking.Early Interv Psychiatry, -501. 2012:6(2):138-144. 12.Mork E,Walby FA,Harkvay-Friedman JM.Clinical charac- 14.Falcone T,Mishral L.Erin Carlton.Suicidal Behavior in Ado- teristics in schizophrenia patients with or without suicide at- lescents with First-Episode Psychosis.Clin Schizophr Relat tempts and non-suicidal self-harm-a cross-sectional stud- Psychoses,2010:4(1):34-40. y.BMC Psychiatry,2013:13:255. 15.Cohen CI,Abdallah CG,Diwan S.Suicide Attempts and As- 13.Flanagan P,Compton MT.A comparison of correlates of sui- sociated Factors in Older Adults with Schizophreni- cidal ideation prior to initial hospitalization for first-episode a.Schizophr Res..2010:119(0):253-257. psychosis with prior research on correlates of suicide attempts (收稿日期：2014年11月25日) 抑郁症和双相情感障碍的共同致病基因 张林李乐华 【摘要】抑郁症和双相情感障碍属于心境障碍里的两大常见疾病，大量的证据表明抑郁症 和双相情感障碍存在重叠。本篇综述回顾相关文献，探讨了5-羟色胺转运体(SLC6A4)基因、 色氨酸羟化酶(TPH基因、儿茶酚胺甲基转移酶(COMT)基因、单胺氧化酶(MAOA)基因、 5-羟色胺受体基因、多巴胺系统基因、DISC1、TSNAX基因、血管紧张素转化酶(ACE)基因等 O 作为两个疾病共同致病基因的可能性。 【关键词】抑郁症；双相情感障碍；基因 【中图分类号】R749.4【文献标识码】A【文章编号】1673-2952(2015)01-0061-04 O 抑郁症和双相情感障碍属于心境障碍里的两大 具有两个常见的多态性位点：5-HTTLPR和intron2 常见疾病，抑郁症和双相情感障碍的遗传度分别为 VNTR,intron2VNTR是位于第二内含子上的可变 30%~40%和60%~85%，大量的证据表明抑郁症和 数目串联重复，5-HTTLPR位于5-羟色胺转运体基 双相情感障碍存在重叠，基因流行病学研究司、基 因编码序列上游的转录调控区域，该多态性是基因 因组连锁分析和全基因组关联研究(GWAS))都 启动子上的插入/缺失，共4个等位基因。L6pez- 支持这两个疾病间存在重叠的基因致病因素。这些 Le6n(2008)对24个研究进行meta分析发现5- 年来有很多分别针对抑郁症和双相情感障碍的基因 HTTLPR S等位基因和纯合子与抑郁症相关，而多 关联性研究，同时也有一些这两个疾病的联合疾病 态性位点intron2VNTR与抑郁症无关。来自meta 研究。本篇综述的目的是回顾、讨论这两个疾病的 分析的结果同样支持5-HTTLPR与双相情感障碍的 基因关联性研究，寻找、总结潜在的两个疾病的共 关联性，Jiang日发现5-HTTLPR S等位基因与双相 同致病基因及其相关的单核苷酸多态性位点，并寻 情感障碍相关，而之前Cho（2005)的meta分析发 找相关证据。 现5-HTTLPR和intron2VNTR均与双相有关。 一、主要候选基因研究 Philibert等(2O08)发现5-HTTLPR S等位基因与 L.5-羟色胺转运体(SLC6A4)基因 mRNA低转录水平有关，并因此导致了5-羟色胺转 5-羟色胺再摄取抑制(SSRs)对抑郁症的临 运体和5-羟色胺摄取的降低。Eker(2011)发现5 床治疗有效性表明5-羟色胺转运体可能与抑郁症 -HTTLPR S/S纯合子抑郁症患者与对照组相比有更 的病因有关。SLC6A4基因编码5-羟色胺转运体， 小的海马体积，同时Shah（2009)发现5-HTTL- (作者工作单位)中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，精神疾病诊治技术国家地方联合工程实验室，精神病学与精神 卫生学湖南省重点实验室（长沙，410011)〃 (第一作者简介)张林(1989-），女，在读硕士研究生，研究方向：临床药理学。 (通讯作者)李乐华(Email:LLYYZ2006@126.com)∥ ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
〔作者工作单位〕中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，精神疾病诊治技术国家地方联合工程实验室，精神病学与精神 卫生学湖南省重点实验室 ( 长沙，410011) 。 〔第一作者简介〕张林 ( 1989－) ，女，在读硕士研究生，研究方向: 临床药理学。 〔通讯作者〕李乐华 ( Email: LLYYZ2006@ 126. com) 。 ◎ 综 述 ◎S um ma ri z therapy trial ( ADAPT) . Am j psychiatry，2011; 168( 5) : 495 －501. 12. Mork E，Walby FA，Harkvay－Friedman JM. Clinical characteristics in schizophrenia patients with or without suicide attempts and non－suicidal self－harm－a cross－sectional study. BMC Psychiatry，2013; 13: 255. 13. Flanagan P ，Compton MT. A comparison of correlates of suicidal ideation prior to initial hospitalization for first－episode psychosis with prior research on correlates of suicide attempts prior to initial treatment － seeking. Early Interv Psychiatry， 2012; 6( 2) : 138－144. 14. Falcone T，Mishral L. Erin Carlton. Suicidal Behavior in Adolescents with First－Episode Psychosis. Clin Schizophr Ｒelat Psychoses，2010; 4( 1) : 34－40. 15. Cohen CI，Abdallah CG，Diwan S. Suicide Attempts and Associated Factors in Older Adults with Schizophrenia. Schizophr Ｒes. 2010; 119( 0) : 253－257. ( 收稿日期: 2014 年 11 月 25 日) 抑郁症和双相情感障碍的共同致病基因 张 林 李乐华 【摘要】 抑郁症和双相情感障碍属于心境障碍里的两大常见疾病，大量的证据表明抑郁症 和双相情感障碍存在重叠。本篇综述回顾相关文献，探讨了 5－羟色胺转运体 ( SLC6A4) 基因、 色氨酸羟化酶 ( TPH) 基因、儿茶酚胺甲基转移酶 ( COMT) 基因、单胺氧化酶 ( MAOA) 基因、 5－羟色胺受体基因、多巴胺系统基因、DISC1、TSNAX 基因、血管紧张素转化酶 ( ACE) 基因等 作为两个疾病共同致病基因的可能性。 【关键词】抑郁症; 双相情感障碍; 基因 【中图分类号】Ｒ749. 4 【文献标识码】A 【文章编号】1673－2952 ( 2015) 01－0061－04 抑郁症和双相情感障碍属于心境障碍里的两大 常见疾病，抑郁症和双相情感障碍的遗传度分别为 30% ～ 40%和 60% ～ 85%，大量的证据表明抑郁症和 双相情感障碍存在重叠，基因流行病学研究［3］、基 因组连锁分析和全基因组关联研究 ( GWAS) ［1］都 支持这两个疾病间存在重叠的基因致病因素。这些 年来有很多分别针对抑郁症和双相情感障碍的基因 关联性研究，同时也有一些这两个疾病的联合疾病 研究。本篇综述的目的是回顾、讨论这两个疾病的 基因关联性研究，寻找、总结潜在的两个疾病的共 同致病基因及其相关的单核苷酸多态性位点，并寻 找相关证据。 一、主要候选基因研究 1. 5－羟色胺转运体 ( SLC6A4) 基因 5－羟色胺再摄取抑制 ( SSＲIs) 对抑郁症的临 床治疗有效性表明 5－羟色胺转运体可能与抑郁症 的病因有关。SLC6A4 基因编码 5－羟色胺转运体， 具有两个常见的多态性位点: 5－HTTLPＲ 和 intron 2 VNTＲ ，intron 2 VNTＲ 是位于第二内含子上的可变 数目串联重复，5－HTTLPＲ 位于 5－羟色胺转运体基 因编码序列上游的转录调控区域，该多态性是基因 启动子上的插入/缺失，共 4 个等位基因。López－ León ( 2008) 对 24 个研究进行 meta 分析发现 5 － HTTLPＲ S 等位基因和纯合子与抑郁症相关，而多 态性位点 intron 2 VNTＲ 与抑郁症无关。来自 meta 分析的结果同样支持 5－HTTLPＲ 与双相情感障碍的 关联性，Jiang ［2］发现 5－HTTLPＲ S 等位基因与双相 情感障碍相关，而之前 Cho ( 2005) 的 meta 分析发 现 5 － HTTLPＲ 和 intron 2 VNTＲ 均 与 双 相 有 关。 Philibert 等 ( 2008) 发现 5－HTTLPＲ S 等位基因与 mＲNA 低转录水平有关，并因此导致了 5－羟色胺转 运体和 5－羟色胺摄取的降低。Eker ( 2011) 发现 5 －HTTLPＲ S / S 纯合子抑郁症患者与对照组相比有更 小的海马体积，同时 Shah ( 2009) 发现 5 －HTTL- 国际精神病学杂志 JOUＲNAL OF INTEＲNATIONAL PSYCHIATＲY 2015 年第 42 卷第 1 期 — 16 —
—62 国际精神病学杂志JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY2015年第42卷第1期 PR?S等位基因与双相患者腹侧前扣带回功能紊乱 相相关的多态性位点有s4290270、rs1386482和 相关。 s1386486、s1711056。TPH2基因多态性位点与双 在基因环境相互作用研究中，Caspi（2010) 相的关系目前缺乏meta分析的证实，与抑郁症相 发现5-HTTLPR能缓解压力生活事件对抑郁的影 关的多态性位点并未证实与双相相关，Shamir 响，S等位基因携带者比L等位基因纯合子个体表 (2005)研究抑郁症TPH2表达也未找到相关证据： 现出更多的抑郁症状、可诊断的抑郁和与压力生活 尸检发现项叶皮层TPH2mRNA在精神分裂症和心 事件相关的自杀。之后Bogdan(2013)成功复制了 境障碍的患者中都没有明显改变。 这一结果，而Fergusson(2011)则未能重复。相关 3.儿茶酚胺甲基转移酶(COMT基因 的meta分析结果不一致B-,Risch(201l)纳入 COMT是儿茶酚胺类神经递质的主要代谢酶， 了14项研究并得出阴性结果，而Karg(2012)纳 是多巴胺代谢过程中的关键酶。Zhang(2009)纳 入了54项研究，其结果支持5-HTTLPR缓解压力 入19个研究的mata分析发现COMT Val/Met 和抑郁之间关系的假设。 (s4680)多态性位点中的低活性等位基因增加汉 2.色氨酸羟化酶(TPH)基因 族人双相的患病风险。Massat(2005)研究COMT TPH是5-HT生物合成过程中的限速酶，有两 (Vall58Met)与心境障碍的关系，发现高活性的 种亚型：TPH1,TPH2。TPH1与心境障碍关联的 COMT Val等位基因尤其是Val/Val基因型与早发型 研究结果并不一致，Chen纳入了9个TPHI 抑郁症相关，他之后的一个研究(2011)则发现 A218C与双相的研究和14个TPH1A218C与抑郁 s737865与早发型抑郁相关，而s4680与早发型抑 症的研究，发现TPH1218AA基因型增加欧洲人双 郁和早发型双相均相关，s4680GG+AG基因型与 综 相患病风险，但与抑郁症无关。Koh(2012)发现 早发型抑郁相关。Hatzimanolis（2013)发现 抑郁症患者具有更高的TPHIC等位基因和CC纯合 s2020917,s737865与抑郁症状相关，同时他们认 ◎ 子频率；而Wang(2011)发现TPH1218A/C与抑 为s4680与抑郁心境无关，而Serretti(2006)发现 o 郁症相关并且抑郁症患者具有更高的A等位基因频 COMT与心境障碍无关。 率。而i(2009)并未发现TPH1与抑郁症相关。 Van Rheenen(2013)认为COMT基因多态性 Porter(2008)发现女性的TPH1218A/C多态性位 增加前额叶神经认识功能异常的易感性，而此区域 点与色氨酸血清水平降低相关。其它可能的多态性 负责处理和调节情绪。Seok等(2013)发现COMT 位点有T27224C等。基于目前的研究结果，TPH1 val158 met GG基因型抑郁症患者与AA/AG等位基 与抑郁症的关系还需更多的证据。 因携带者相比两侧颢中回、右额叶、右扣带回区域 TPH2s4570625T等位基因与抑郁症的关联性 FA值明显降低。 得到了meta分析的支持。而TPH2与双相的关系 在基因环境相互作用研究中，Mandelli(2007) 研究有着不一致的结果，Choi(2010)的研究得到 发现COMT与逆境结合增加抑郁症和双相发病的危 了阴性结果，Van Den Bogaert(20O6)对TPH2单 险性，Doornbos(2009)发现COMT与MOA0一起 体型分析发现一个在上游调控区单体型标记的多态 显著增加产后抑郁量表得分。 性位点rs4131348与双相相关，Lin(2007)发现 4.单胺氧化酶(MAOA)基因 TPH2与双相相关，并且外显子2和启动子区多态 MAOA由于其在不同的生物胺包括神经递质5- 性位点等位基因的改变会分别导致启动子和酶的功 羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺代谢过程中的关键 能缺失；Grigoroiu-Serbanescu(2008)发现一个位 作用，因而一直被认为参与了人类行为和生理机 于TPH23端的单体型与双相I相关。Cichon 能。一项meta)分析证明MAOA UVNTR与亚洲人 (2008)发现s11178997(近5端的单体型区)小 群抑郁症相关，MAOA CA与欧洲人群双相相关， 等位基因和编码Pro206Ser替换的rs17110563与双 似乎不同的多态性位点和等位基因在抑郁症和双相 相相关。Inoue(2010)发现TPH2具有神经元特异 中发挥着不同的作用。Lung(2011)发现MA0A 性并主要表达在大脑中缝核的血清素神经元中，T 4R等位基因女性抑郁症患者的自杀易感性。 等位基因携带者比G等位基因纯合子有更小的双边 MAOA与环境相互作用研究中，Byrd(2014) 杏仁核和海马体积和更高的奖赏依赖性。其它与双 的meta分析纳入了11064位男性受试对象，发现与 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
◎ 综 述 ◎S um ma ri z PＲ? S 等位基因与双相患者腹侧前扣带回功能紊乱 相关。 在基因环境相互作用研究中，Caspi ( 2010) 发现 5－HTTLPＲ 能缓解压力生活事件对抑郁的影 响，S 等位基因携带者比 L 等位基因纯合子个体表 现出更多的抑郁症状、可诊断的抑郁和与压力生活 事件相关的自杀。之后 Bogdan ( 2013) 成功复制了 这一结果，而 Fergusson ( 2011) 则未能重复。相关 的 meta 分析结果不一致［3－4］，Ｒisch ( 2011) 纳入 了 14 项研究并得出阴性结果，而 Karg ( 2012) 纳 入了 54 项研究，其结果支持 5－HTTLPＲ 缓解压力 和抑郁之间关系的假设。 2. 色氨酸羟化酶 ( TPH) 基因 TPH 是 5－HT 生物合成过程中的限速酶，有两 种亚型: TPH1，TPH2。TPH1 与心境障碍关联的 研究 结 果 并 不 一 致，Chen［5］ 纳 入 了 9 个 TPH1 A218C 与双相的研究和 14 个 TPH1 A218C 与抑郁 症的研究，发现 TPH1 218AA 基因型增加欧洲人双 相患病风险，但与抑郁症无关。Koh ( 2012) 发现 抑郁症患者具有更高的 TPH1C 等位基因和 CC 纯合 子频率; 而 Wang ( 2011) 发现 TPH1 218A /C 与抑 郁症相关并且抑郁症患者具有更高的 A 等位基因频 率。而 Illi ( 2009) 并未发现 TPH1 与抑郁症相关。 Porter ( 2008) 发现女性的 TPH1 218A /C 多态性位 点与色氨酸血清水平降低相关。其它可能的多态性 位点有 T27224C 等。基于目前的研究结果，TPH1 与抑郁症的关系还需更多的证据。 TPH2 rs4570625 T 等位基因与抑郁症的关联性 得到了 meta 分析的支持［6］。而 TPH2 与双相的关系 研究有着不一致的结果，Choi ( 2010) 的研究得到 了阴性结果，Van Den Bogaert ( 2006) 对 TPH2 单 体型分析发现一个在上游调控区单体型标记的多态 性位点 rs4131348 与双相相关，Lin ( 2007) 发现 TPH2 与双相相关，并且外显子 2 和启动子区多态 性位点等位基因的改变会分别导致启动子和酶的功 能缺失; Grigoroiu－Serbanescu ( 2008) 发现一个位 于 TPH2 3' 端的单体型与双相 I 相 关。Cichon ( 2008) 发现 rs11178997 ( 近 5' 端的单体型区) 小 等位基因和编码 Pro206Ser 替换的 rs17110563 与双 相相关。Inoue ( 2010) 发现 TPH2 具有神经元特异 性并主要表达在大脑中缝核的血清素神经元中，T 等位基因携带者比 G 等位基因纯合子有更小的双边 杏仁核和海马体积和更高的奖赏依赖性。其它与双 相相关的多态性位点有 rs4290270、rs1386482 和 rs1386486、rs1711056。TPH2 基因多态性位点与双 相的关系目前缺乏 meta 分析的证实，与抑郁症相 关的多态性位点并未证实与双相相关，Shamir ( 2005) 研究抑郁症 TPH2 表达也未找到相关证据: 尸检发现顶叶皮层 TPH2 mＲNA 在精神分裂症和心 境障碍的患者中都没有明显改变。 3. 儿茶酚胺甲基转移酶 ( COMT) 基因 COMT 是儿茶酚胺类神经递质的主要代谢酶， 是多巴胺代谢过程中的关键酶。Zhang ( 2009) 纳 入 19 个 研 究 的 mata 分 析 发 现 COMT Val /Met ( rs4680) 多态性位点中的低活性等位基因增加汉 族人双相的患病风险。Massat ( 2005) 研究 COMT ( Val158Met) 与心境障碍的关系，发现高活性的 COMT Val 等位基因尤其是 Val /Val 基因型与早发型 抑郁症相关，他之后的一个研究 ( 2011) 则发现 rs737865 与早发型抑郁相关，而 rs4680 与早发型抑 郁和早发型双相均相关，rs4680 GG+AG 基因型与 早 发 型 抑 郁 相 关。 Hatzimanolis ( 2013 ) 发 现 rs2020917，rs737865 与抑郁症状相关，同时他们认 为 rs4680 与抑郁心境无关，而 Serretti ( 2006) 发现 COMT 与心境障碍无关。 Van Ｒheenen ( 2013) 认为 COMT 基因多态性 增加前额叶神经认识功能异常的易感性，而此区域 负责处理和调节情绪。Seok 等 ( 2013) 发现 COMT val158met GG 基因型抑郁症患者与 AA /AG 等位基 因携带者相比两侧颞中回、右额叶、右扣带回区域 FA 值明显降低。 在基因环境相互作用研究中，Mandelli ( 2007) 发现 COMT 与逆境结合增加抑郁症和双相发病的危 险性，Doornbos ( 2009) 发现 COMT 与 MOAO 一起 显著增加产后抑郁量表得分。 4. 单胺氧化酶 ( MAOA) 基因 MAOA 由于其在不同的生物胺包括神经递质 5－ 羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺代谢过程中的关键 作用，因而一直被认为参与了人类行为和生理机 能。一项 meta［7］分析证明 MAOA uVNTＲ 与亚洲人 群抑郁症相关，MAOA CA 与欧洲人群双相相关， 似乎不同的多态性位点和等位基因在抑郁症和双相 中发挥着不同的作用。Lung ( 2011) 发现 MAOA 4Ｒ 等位基因女性抑郁症患者的自杀易感性。 MAOA 与环境相互作用研究中，Byrd ( 2014) 的 meta 分析纳入了 11064 位男性受试对象，发现与 — 26 — 国际精神病学杂志 JOUＲNAL OF INTEＲNATIONAL PSYCHIATＲY 2015 年第 42 卷第 1 期
国际精神病学杂志JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY20I5年第42卷第1期 63 高活性等位基因携带者相比，在低活性等位基因携 大而恶化。 带者早期逆境更能预测反社会结果，尤其是虐待； 7.亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因 而对7588位女性受试对象的分析显示MAOA与早 MTHFR在叶酸代谢中起着重要的作用，它不 期的生活逆境不存在交互效应。 可逆地把5,10-亚甲基四氢叶酸转换为叶酸的主要 5.5-羟色胺受体基因 循环形式：5-亚甲基四氢叶酸。5-亚甲基四氢叶酸 最近的一项meta分析图证实HTR1Ars6295(C- 提供甲基给同型半胱氨酸以合成活性腺苷甲硫氨 1019G)和s878567与抑郁症和双相相关，患者与对 酸，是大脑内甲基的主要来源。最新的一项meta 照组相比有更高频率的GG基因型和/或G等位基 分析证明MTHFR C677T(T等位基因)增加抑郁症 因。Le Francois(20O8)发现与CC基因型的人相 患病风险，尤其在亚洲人群表现明显☒，Gilbody 比，GG基因型的个体有较低的突触后5-HT1A受体 (2007)的meta分析纳入了10项抑郁症研究和4 表达水平，并且Benjamini(2001)发现5-HT1A受 项双相研究，发现MTHFR C677TTT基因型与抑郁 体激活能增加内侧前额叶皮质、纹状体和海马的多 症和双相相关。Lucock(2000)发现MTHFR 巴胺释放。有可能GG基因型个体脑内减少的5- C677T和A1298C影响核苷酸合成与DNA甲基化， HT1A受体表达降低了多巴胺在内侧前额叶皮质、杏 Molloy(1997)发现MTHFR C677T与叶酸生物利用 仁核、下丘脑、纹状体、鼻中隔和海马体的释放， 度和叶酸代谢产物降低相关，并且“模仿”叶酸低 因而促进了心境障碍等疾病的发展和表现图。 膳食摄入。 对于HTR2A与抑郁症和双相的关系，研究的 8.脑源性神经营养因子(BDNF)基因 阴性结多于阳性结果。研究最多的多态性位点是 BDNF是神经营养素家族中的主要成员之一，它 HTR2A-1438A/G,但是之前的meta分析并不支持 在促进和修改增长、神经元数量的发展和生存、神 这一位点与抑郁症回和双相的关系@。 综 经系统的成熟中扮演着重要的角色，并参与神经元 6.多巴胺系统 的可塑性。这些年来关于BDNF与心境障碍的关联 O 多巴胺系统的紊乱一直被认为与心境障碍的病 性研究结果并不一致，Verhagen（2010)的meta分 因相关，DRD2 TagI A1多态性位点与心境障碍的关 析纳入了l4项研究发现BDNF Vale66Met多态性与男 联已被一项meta分析证实，并且AlA1基因型的个 性抑郁症相关，而与女性无关，最近的一项meta分 体比A2A1和A2A2的个体更易患心境障碍m。 析纳入了28项研究认为BDNF与抑郁症无关国。 TaqI A1多态性位点位于DRD2下游IOKb处，属于 关于BDNF与双相的研究，几个meta分析有不 一个相邻基因的蛋白质编码区域，这个基因叫做锚 一致的结果，Fernandes(201l)得出结论BDNF与 定蛋白重复结构域蛋白激酶1(ANKK1)。Jonsson 双相相关，Seifuddin(2012)则得出阴性结果。要 (1999)发现这个多态性位点的等位基因A1与腹侧 验证BDNF与双相的关系也许需要更为广泛的证 尾状核和壳核、纹状体和偏远区域的DRD2密度和 据。 结合降低相关。这些与情绪调节密切相关的区域内 9.DISC1、TSNAX基因 葡萄糖代谢和DRD2密度的降低可能导致A1等位 DISC1因染色体易位(1：11)而发现与家族 基因的个体更易感心境障碍。 性精神病相关，DISC1蛋白在大脑皮质的发育及功 对于DRD3与双相的关联性研究，阴性结果多 能发挥方面扮演着重要角色，可能是精神分裂症、 于阳性结果，因此DRD3可能不是抑郁症和双相的 情绪障碍和自闭症等精神疾病的主要易感因素。关 共同致病基因。 于DISC1与双相的研究有的发现阳性结果，而有的 关于DRD4的研究，大多数的基因关联性研究 则为阴性，而相关的多态性位点也不一致。 并未发现其与双相的关系，几个联合疾病研究显示 Hodgkinson(2004)发现DISC1与精神分裂症、分 不一致的结果：Gon alves(2012)发现DRD4VNTR 裂样情感障碍和双相相关，在外显子1延伸至外显 7R基因型与早发型双相相关，并且Cosgrove 子9的4个单体型区域内存在几个单体型(1区里 (2012)发现此基因型与年龄的相互作用影响青年 的hap8和hapl4、4区里的hapl和hap7)与双相 双相患者的抑郁症状评估，可能部分由于基因型的 相关，并且rs6675281(Phe607)的T等位基因及 影响而导致少年双相患者的抑郁症状随着年龄的变 包含它的单体型与双相和分裂样情感障碍有着密切 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
◎ 综 述 ◎S um ma ri z 高活性等位基因携带者相比，在低活性等位基因携 带者早期逆境更能预测反社会结果，尤其是虐待; 而对 7588 位女性受试对象的分析显示 MAOA 与早 期的生活逆境不存在交互效应。 5. 5－羟色胺受体基因 最近的一项 meta 分析［8］证实 HTＲ1A rs6295 ( C－ 1019G) 和 rs878567 与抑郁症和双相相关，患者与对 照组相比有更高频率的 GG 基因型和/或 G 等位基 因。Le Francois ( 2008) 发现与 CC 基因型的人相 比，GG 基因型的个体有较低的突触后 5－HT1A 受体 表达水平，并且 Benjamini ( 2001) 发现 5－HT1A 受 体激活能增加内侧前额叶皮质、纹状体和海马的多 巴胺释放。有可能 GG 基因型个体脑内减少的 5－ HT1A 受体表达降低了多巴胺在内侧前额叶皮质、杏 仁核、下丘脑、纹状体、鼻中隔和海马体的释放， 因而促进了心境障碍等疾病的发展和表现［8］。 对于 HTＲ2A 与抑郁症和双相的关系，研究的 阴性结多于阳性结果。研究最多的多态性位点是 HTＲ2A－1438A /G，但是之前的 meta 分析并不支持 这一位点与抑郁症［9］和双相的关系［10］。 6. 多巴胺系统 多巴胺系统的紊乱一直被认为与心境障碍的病 因相关，DＲD2 TaqI A1 多态性位点与心境障碍的关 联已被一项 meta 分析证实，并且 A1A1 基因型的个 体比 A2A1 和 A2A2 的个体更易患心境障碍［11］。 TaqI A1 多态性位点位于 DＲD2 下游 10Kb 处，属于 一个相邻基因的蛋白质编码区域，这个基因叫做锚 定蛋白重复结构域蛋白激酶 1 ( ANKK1) 。Jonsson ( 1999) 发现这个多态性位点的等位基因 A1 与腹侧 尾状核和壳核、纹状体和偏远区域的 DＲD2 密度和 结合降低相关。这些与情绪调节密切相关的区域内 葡萄糖代谢和 DＲD2 密度的降低可能导致 A1 等位 基因的个体更易感心境障碍。 对于 DＲD3 与双相的关联性研究，阴性结果多 于阳性结果，因此 DＲD3 可能不是抑郁症和双相的 共同致病基因。 关于 DＲD4 的研究，大多数的基因关联性研究 并未发现其与双相的关系，几个联合疾病研究显示 不一致的结果: Gon alves ( 2012) 发现 DＲD4 VNTＲ 7Ｒ 基因型与早发型双相相关， 并 且 Cosgrove ( 2012) 发现此基因型与年龄的相互作用影响青年 双相患者的抑郁症状评估，可能部分由于基因型的 影响而导致少年双相患者的抑郁症状随着年龄的变 大而恶化。 7. 亚甲基四氢叶酸还原酶 ( MTHFＲ) 基因 MTHFＲ 在叶酸代谢中起着重要的作用，它不 可逆地把 5，10－亚甲基四氢叶酸转换为叶酸的主要 循环形式: 5－亚甲基四氢叶酸。5－亚甲基四氢叶酸 提供甲基给同型半胱氨酸以合成活性腺苷甲硫氨 酸，是大脑内甲基的主要来源。最新的一项 meta 分析证明 MTHFＲ C677T ( T 等位基因) 增加抑郁症 患病风险，尤其在亚洲人群表现明显［12］，Gilbody ( 2007) 的 meta 分析纳入了 10 项抑郁症研究和 4 项双相研究，发现 MTHFＲ C677T TT 基因型与抑郁 症 和 双 相 相 关。 Lucock ( 2000 ) 发 现 MTHFＲ C677T 和 A1298C 影响核苷酸合成与 DNA 甲基化， Molloy ( 1997) 发现 MTHFＲ C677T 与叶酸生物利用 度和叶酸代谢产物降低相关，并且 “模仿”叶酸低 膳食摄入。 8. 脑源性神经营养因子 ( BDNF) 基因 BDNF 是神经营养素家族中的主要成员之一，它 在促进和修改增长、神经元数量的发展和生存、神 经系统的成熟中扮演着重要的角色，并参与神经元 的可塑性。这些年来关于 BDNF 与心境障碍的关联 性研究结果并不一致，Verhagen ( 2010) 的 meta 分 析纳入了 14 项研究发现 BDNF Val66Met 多态性与男 性抑郁症相关，而与女性无关，最近的一项 meta 分 析纳入了 28 项研究认为 BDNF 与抑郁症无关［13］。 关于 BDNF 与双相的研究，几个 meta 分析有不 一致的结果，Fernandes ( 2011) 得出结论 BDNF 与 双相相关，Seifuddin ( 2012) 则得出阴性结果。要 验证 BDNF 与双相的关系也许需要更为广泛的证 据。 9. DISC1、TSNAX 基因 DISC1 因染色体易位 ( 1: 11) 而发现与家族 性精神病相关，DISC1 蛋白在大脑皮质的发育及功 能发挥方面扮演着重要角色，可能是精神分裂症、 情绪障碍和自闭症等精神疾病的主要易感因素。关 于 DISC1 与双相的研究有的发现阳性结果，而有的 则为 阴 性， 而相关的多态 性位点也不一致。 Hodgkinson ( 2004) 发现 DISC1 与精神分裂症、分 裂样情感障碍和双相相关，在外显子 1 延伸至外显 子 9 的 4 个单体型区域内存在几个单体型 ( 1 区里 的 hap8 和 hap14、4 区里的 hap1 和 hap7) 与双相 相关，并且 rs6675281 ( Phe607) 的 T 等位基因及 包含它的单体型与双相和分裂样情感障碍有着密切 国际精神病学杂志 JOUＲNAL OF INTEＲNATIONAL PSYCHIATＲY 2015 年第 42 卷第 1 期 — 36 —
64 国际精神病学杂志JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY2015年第42卷第1期 的联系。Xiao(2011)发现了另一个与双相相关的 porter gene conferring risk of bipolar disorder in European pop- 单体型[s2738864(C)-s16841582(C)]。其 ulations.Neurosci Lett.2013:549:191-196. 他与双相相关的的多态性位点有s2492367、 3.Risch N,Herrell R,Lehner T,et al.Interaction between the s1934909,而MeDonald（2012)发现s1934909、 serotonin transporter gene (5-HTTLPR),stressful life events, s2492367只与双相Ⅱ相关而与双相I无关，Ram and risk of depression:a meta-analysis.JAMA.2009:301 (23):2462-2471. Murthy(2012)发现rs766288与双相的关联性只存 4.Karg K,Burmeister M,Shedden K,et al.The serotonin 在于女性患者中。Maeda(20O6)发现双相患者淋 transporter promoter variant (5-HTTLPR),stress,and de- 巴母细胞内DISC1mRNA水平明显比对照组低。 pression meta-analysisrevisited:evidence of genetic modera- Chakirova（2011)发现双相患者中的DISC1 tion.Arch Gen Psychiatry,2011:68(5):444-454. s821633携带者顶下小叶和左扣带回皮质的激活水 5.Chen D,Liu F,Yang C,et al.Association between the TPHI 平明显下降。在DISC1与抑郁症的研究中，Hashi- A218C polymorphism and risk ofmood disorders and alcohol moto(2006)发现DISC1Ser704Cys多态性的 dependence:evidence from the current studies.J Affect Dis- Cys704等位基因增加抑郁症患病风险，并与ERK ord.2012;138(1-2):27-33. 信号通路低活性和减小的大脑灰质体积相关。 6.Gao J,Pan Z,Jiao Z,et al.TPH2 gene polymorphisms and major depression.PLoS One,2012:7(5):e36721. TSNAX位于DISC1的上游，因而一直被认为 7.Fan M,Liu B,Jiang T,et al.Meta-analysis of the associa- 是与精神疾病相关的候选基因，Plo(2007)发现 tion between the monoamine oxidase-A gene and mood disor- DISC13端的单体型和TSNAX5端的一个单体型 ders.Psychiatr Genet.2010;(1):1-7. 与双相相关，Okuda(2010)发现女性TSNAX 8.Kishi T,Yoshimura R,Fukuo Y,et al.The serotonin 1A re- s766288与日本女性抑郁症相关。 ceptor gene confer susceptibility to mood disorder:results from 述 10.血管紧张素转化酶(ACE)基因 an extended meta-analysis of patients with major depression 一项meta分析证实ACE与抑郁症相关，在 and bipolar disorder.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 欧洲人群中DD纯合子携带者比Ⅱ纯合子和杂合子 2013:263(2):105-118. 携带者更易感抑郁症；Zou(2011)的meta分析发 9.Jin C,Xu W,Yuan J,et al.Meta-analysis of association be- 现亚洲人群中DD纯合子携带者比Ⅱ纯合子和杂合 tween the-1438A/G (rs6311)polymorphism of the serotonin 2A receptorgene and major depressive disorder.Neurol Res. 子携带者更易感双相，ACE与心境障碍的联系可能 2013:35(1):7-14 存在种族异质性。 10.Gu L,Long J,Yan Y,et al.HTR2A-1438A/G polymor- ACE是催化血管紧张素I转化为血管紧张素Ⅱ phism influences the risk of schizophrenia but not bipolar dis- 过程中的关键酶，被认为影响下丘脑-垂体-肾上腺 order or major depressive disorder:a meta-analysis.J Neu- 轴(HPA),而心境障碍患者有HPA功能的异常。 rosci Res..2013:91(5):623-633. Baghai(2006)发现ACEs4291T等位基因与抑郁 11.Zou YF,Wang F,Feng XL,et al.Association of DRD2 症相关并且T等位基因携带者有更高的血浆ACE gene polymorphisms with mood disorders:a meta-analysis.J 活性和HPA轴的过度反应。Firouzabadi(2012)发 Affect Disord.2012:136(3):229-237. 现抑郁症患者比健康对照组有更高的血浆ACE活 12.Wu YL,Ding XX,Sun YH,et al.Association between 性和更高的舒张压，ACEA2350G多态性GG基因 MTHFR C677T polymorphism and depression:An updated? meta-analysis of 26 studies.Prog Neuropsychopharmacol Biol 型抑郁症患者比AA或AG型患者有着更高的血浆 Psychiatry,2013;46:78-85. ACE活性，这些发现更加支持了抑郁症患者HPA 13.Gyekis JP,Yu W,Dong S,et al.No association of genetic 轴过度反应的假设。 variants in BDNF with major depression:a meta-and gene- 参考文献 based analysis.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Gen- et.2013:162B(1):61-70. 1.Liu Y,Blackwood DH,Caesar S,et al.Meta-analysis of ge- 14.Wu Y,Wang X,Shen X,et al.The I/D polymorphism of nome-wide association data of bipolar disorder and major de- angiotensin-converting enzyme gene in majordepressive disor- pressive disorder.Mol Psychiatry,2011:16(1):2-4. der and therapeutic outcome:a case-control study and meta- 2.Jiang HY,Qiao F,Xu XF,et al.Meta-analysis confirms a analysis.J Affect Disord.2012:136(3):971-978. functional polymorphism (5-HTTLPR)in the serotonin trans- (收稿日期：2014年3月17日) ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
◎ 综 述 ◎S um ma ri z 的联系。Xiao ( 2011) 发现了另一个与双相相关的 单体型 ［rs2738864 ( C) － rs16841582 ( C) ］。其 他与双相相关的的多态性位点有 rs2492367、 rs1934909，而 McDonald ( 2012) 发 现 rs1934909、 rs2492367 只与双相 II 相关而与双相 I 无关，Ｒam Murthy ( 2012) 发现 rs766288 与双相的关联性只存 在于女性患者中。Maeda ( 2006) 发现双相患者淋 巴母 细 胞 内 DISC1 mＲNA 水平明显比对照组低。 Chakirova ( 2011 ) 发现双相患者中的 DISC1 rs821633 携带者顶下小叶和左扣带回皮质的激活水 平明显下降。在 DISC1 与抑郁症的研究中，Hashimoto ( 2006 ) 发 现 DISC1 Ser704Cys 多 态 性 的 Cys704 等位基因增加抑郁症患病风险，并与 EＲK 信号通路低活性和减小的大脑灰质体积相关。 TSNAX 位于 DISC1 的上游，因而一直被认为 是与精神疾病相关的候选基因，Palo ( 2007) 发现 DISC1 3' 端的单体型和 TSNAX 5' 端的一个单体型 与双 相 相 关，Okuda ( 2010 ) 发 现 女 性 TSNAX rs766288 与日本女性抑郁症相关。 10. 血管紧张素转化酶 ( ACE) 基因 一项 meta 分析［14］证实 ACE 与抑郁症相关，在 欧洲人群中 DD 纯合子携带者比 II 纯合子和杂合子 携带者更易感抑郁症; Zou ( 2011) 的 meta 分析发 现亚洲人群中 DD 纯合子携带者比 II 纯合子和杂合 子携带者更易感双相，ACE 与心境障碍的联系可能 存在种族异质性。 ACE 是催化血管紧张素 I 转化为血管紧张素Ⅱ 过程中的关键酶，被认为影响下丘脑－垂体－肾上腺 轴 ( HPA) ，而心境障碍患者有 HPA 功能的异常。 Baghai ( 2006) 发现 ACE rs4291 T 等位基因与抑郁 症相关并且 T 等位基因携带者有更高的血浆 ACE 活性和 HPA 轴的过度反应。Firouzabadi ( 2012) 发 现抑郁症患者比健康对照组有更高的血浆 ACE 活 性和更高的舒张压，ACE A2350G 多态性 GG 基因 型抑郁症患者比 AA 或 AG 型患者有着更高的血浆 ACE 活性，这些发现更加支持了抑郁症患者 HPA 轴过度反应的假设。 参 考 文 献 1. Liu Y，Blackwood DH，Caesar S，et al. Meta－analysis of genome－wide association data of bipolar disorder and major depressive disorder. Mol Psychiatry，2011; 16( 1) : 2－4. 2. Jiang HY，Qiao F，Xu XF，et al. Meta－analysis confirms a functional polymorphism ( 5－HTTLPＲ) in the serotonin transporter gene conferring risk of bipolar disorder in European populations. Neurosci Lett. 2013; 549: 191－196. 3. Ｒisch N，Herrell Ｒ，Lehner T，et al. Interaction between the serotonin transporter gene ( 5－HTTLPＲ) ，stressful life events， and risk of depression: a meta － analysis. JAMA. 2009; 301 ( 23) : 2462－2471. 4. Karg K，Burmeister M，Shedden K，et al. The serotonin transporter promoter variant ( 5 － HTTLPＲ) ，stress，and depression meta － analysisrevisited: evidence of genetic moderation. Arch Gen Psychiatry，2011; 68( 5) : 444－454. 5. Chen D，Liu F，Yang C，et al. Association between the TPH1 A218C polymorphism and risk ofmood disorders and alcohol dependence: evidence from the current studies. J Affect Disord. 2012; 138( 1－2) : 27－33. 6. Gao J，Pan Z，Jiao Z，et al. TPH2 gene polymorphisms and major depression. PLoS One，2012; 7( 5) : e36721. 7. Fan M，Liu B，Jiang T，et al. Meta－analysis of the association between the monoamine oxidase－A gene and mood disorders. Psychiatr Genet. 2010; ( 1) : 1－7. 8. Kishi T，Yoshimura Ｒ，Fukuo Y，et al. The serotonin 1A receptor gene confer susceptibility to mood disorder: results from an extended meta － analysis of patients with major depression and bipolar disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2013; 263( 2) : 105－118. 9. Jin C，Xu W，Yuan J，et al. Meta－analysis of association between the －1438A/G ( rs6311) polymorphism of the serotonin 2A receptorgene and major depressive disorder. Neurol Ｒes. 2013; 35( 1) : 7－14 10. Gu L，Long J，Yan Y，et al. HTＲ2A－ 1438A/G polymorphism influences the risk of schizophrenia but not bipolar disorder or major depressive disorder: a meta－analysis. J Neurosci Ｒes. 2013; 91( 5) : 623－633. 11. Zou YF，Wang F，Feng XL，et al. Association of DＲD2 gene polymorphisms with mood disorders: a meta－analysis. J Affect Disord. 2012; 136( 3) : 229－237. 12. Wu YL，Ding XX，Sun YH，et al. Association between MTHFＲ C677T polymorphism and depression: An updated? meta－analysis of 26 studies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2013; 46: 78－85. 13. Gyekis JP，Yu W，Dong S，et al. No association of genetic variants in BDNF with major depression: a meta－ and gene－ based analysis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2013; 162B( 1) : 61－70. 14. Wu Y，Wang X，Shen X，et al. The I /D polymorphism of angiotensin－converting enzyme gene in majordepressive disorder and therapeutic outcome: a case－control study and meta－ analysis. J Affect Disord. 2012; 136( 3) : 971－978. ( 收稿日期: 2014 年 3 月 17 日) — 46 — 国际精神病学杂志 JOUＲNAL OF INTEＲNATIONAL PSYCHIATＲY 2015 年第 42 卷第 1 期