学习指南 1教学要求 .掌握药物杂质限量的定义与计算方法。掌握一般杂质——氯化物、重金属、砷盐和残留溶剂的检査原理、方法和 注意事项。掌握TLC、HPLC、GC法检查有关物质(特殊杂质)的原理与方法。 2.熟悉药物的纯度概念、药物中杂质的来源与分类。熟悉药物中其他一般杂质的检查原理、方法和注意事项。熟悉 药物中特殊杂质的其它检查方法与应用 学习重点 1杂质的来源和分类 杂质来源—生产过程中引入和贮藏过程中产生 杂质分类—按来源分为一般杂质和特殊杂质,按结构分为无机杂质、有机杂质和残留溶剂,按性质分为信号杂质 和毒性杂质 杂质检查项下内容—纯度、有效性、安全性和均一性 2杂质的限量—指药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几(%)或百万分之几(ppm)来表示。采用限 量检查法,杂质限量计算如下: 杂质限量(%)=杂质最大允许量x10 标准溶液浓度(C)x标准溶液体积(V x10 供试品量 供试品量(S) 二、一般杂质的检查——如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、干燥失重、炽灼残渣、有机溶剂残留量等。 氯化物—在稀硝酸条件下,以标准氯化钠溶液(10μgclm为对照,适宜浓度范围为50~8oμgcJ50m反应液, 与硝酸银作用,形成氯化银沉淀。 2重金属——以标准硝酸铅溶液(10 ug Pb/m为对照,适宜浓度范围为10~20ygPb27m反应液。有三种测定方 法:(1)在醋酸盐缓冲液(pH35中用硫代乙酰胺试液显色。(2)三酸(硫酸、硝酸、盐酸)处理后按第-法测 (3)在碱性溶液中用硫化钠试液显色 砷盐——古蔡氏法:与溴化汞试纸形成砷斑。在盐酸性溶液中,以标准三氧化二砷溶液(1μgAsm为对照,适宜 浓度范囤为2gAs反应液。Ag(DDC)法:以Ag(DDC)为显色剂,形成红色胶态银。 4残留溶剂——采用GC法测定,采用内标法、外标法或标准加入法定量。 5干燥失重—指药物在规定的条件下经干燥后所减失的重量。主要指药物中的水分,也包括其他挥发性杂质。 炽灼残渣——指药物经加热灼烧至炭化,再加硫酸适量并髙温炽灼至完全灰化后遗留的金属氧化物或其硫酸盐。 炽灼温度一般为700~800°℃,残渣留作重金属检查时,温度应控制在500~600°C
1 2 学习指南 教学要求 1. 掌握药物杂质限量的定义与计算方法。掌握一般杂质——氯化物、重金属、砷盐和残留溶剂的检查原理、方法和 注意事项。掌握TLC、HPLC、GC法检查有关物质（特殊杂质）的原理与方法。 2. 熟悉药物的纯度概念、药物中杂质的来源与分类。熟悉药物中其他一般杂质的检查原理、方法和注意事项。熟悉 药物中特殊杂质的其它检查方法与应用。 学习重点 一、概述 1.杂质的来源和分类 杂质来源——生产过程中引入和贮藏过程中产生。 杂质分类——按来源分为一般杂质和特殊杂质，按结构分为无机杂质、有机杂质和残留溶剂，按性质分为信号杂质 和毒性杂质。 杂质检查项下内容——纯度、有效性、安全性和均一性。 2.杂质的限量——指药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几（％）或百万分之几（ppm）来表示。采用限 量检查法，杂质限量计算如下： 二、一般杂质的检查——如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、干燥失重、炽灼残渣、有机溶剂残留量等。 1.氯化物——在稀硝酸条件下，以标准氯化钠溶液(10μg Cl/ml)为对照，适宜浓度范围为50～80μg Cl/50ml反应液， 与硝酸银作用，形成氯化银沉淀。 2.重金属——以标准硝酸铅溶液(10μg Pb/ml)为对照，适宜浓度范围为10～20μg Pb/27ml反应液。有三种测定方 法：（1）在醋酸盐缓冲液(pH3.5)中用硫代乙酰胺试液显色。（2）三酸（硫酸、硝酸、盐酸）处理后按第一法测定。 （3）在碱性溶液中用硫化钠试液显色。 3.砷盐——古蔡氏法：与溴化汞试纸形成砷斑。在盐酸性溶液中，以标准三氧化二砷溶液(1μgAs/ml)为对照，适宜 浓度范围为2μgAs/反应液。Ag(DDC)法：以Ag(DDC)为显色剂，形成红色胶态银。 4.残留溶剂——采用GC法测定，采用内标法、外标法或标准加入法定量。 5.干燥失重——指药物在规定的条件下经干燥后所减失的重量。主要指药物中的水分，也包括其他挥发性杂质。 6.炽灼残渣——指药物经加热灼烧至炭化，再加硫酸适量并高温炽灼至完全灰化后遗留的金属氧化物或其硫酸盐。 炽灼温度一般为700～800℃，残渣留作重金属检查时，温度应控制在500～600℃
恒重——系指在规定条件下供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在03mg以下的重量;干燥至恒重的第二次及 以后各次称重均应在规定条件下继续干燥仇后进行。炽灼至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼 30mn后进行。 三、特殊杂质的检查 薄层色谱法—采用:①杂质对照品法,②供试品溶液自身稀释对照法,③杂质对照品法与供试品溶液自身稀释 对照法并用,④对照药物法,⑤以试验条件下显色剂对杂质的检岀限来控制杂质限量。系统适用性试验:检测灵敏度 七移值、分离效能。 2高效液相色谱法—采用:①内标法,②外标法,③加校正因子的主成分自身对照法,④不加校正因子的主成分 自身对照法,⑤面积归化法,也可多种方法结合使用 3.气相色谱法——①内标法,②外标法,③面积归一化法,④标准溶液加入法。 4.其它检查方法——毛细管电泳法、离子色谱法、紫外、比色、红外、原子吸收光谱 5.氧瓶燃烧法——这是一种有机破坏方法,将含卤素或硫、磷、硒等元素的有机药物置充满氧气的密闭燃烧瓶内进 行燃烧,用剧烈的氧化分解方法使其无机化,然后采用适当方法进行分析测定。 关键词 药物纯度、限度检查、一般杂质、特殊杂质、残留溶剂
3 恒重——系指在规定条件下供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg 以下的重量；干燥至恒重的第二次及 以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h 后进行。炽灼至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼 30min 后进行。 三、特殊杂质的检查 1. 薄层色谱法——采用：①杂质对照品法，②供试品溶液自身稀释对照法，③杂质对照品法与供试品溶液自身稀释 对照法并用，④对照药物法，⑤以试验条件下显色剂对杂质的检出限来控制杂质限量。系统适用性试验：检测灵敏度、 比移值、分离效能。 2. 高效液相色谱法——采用：①内标法，②外标法，③加校正因子的主成分自身对照法，④不加校正因子的主成分 自身对照法，⑤面积归一化法，也可多种方法结合使用。 3. 气相色谱法——①内标法，②外标法，③面积归一化法，④标准溶液加入法。 4. 其它检查方法——毛细管电泳法、离子色谱法、紫外、比色、红外、原子吸收光谱。 5. 氧瓶燃烧法——这是一种有机破坏方法，将含卤素或硫、磷、硒等元素的有机药物置充满氧气的密闭燃烧瓶内进 行燃烧，用剧烈的氧化分解方法使其无机化，然后采用适当方法进行分析测定。 关键词 药物纯度、限度检查、一般杂质、特殊杂质、残留溶剂