第八章氢化可的松的生产工艺原理 第一节概述 氢化可的松( Hydrocortisone) 化学名11B,17αx,21-三羟基孕甾-4-烯一3,20二酮 H2 CO -OH HH
第八章 氢化可的松的生产工艺原理 第一节 概述 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮 HO CO CH2O H OH H O
氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用: 能影响糖代谢,并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗 过敏作用,临床用途广泛,主要用于肾上腺皮质功能 不足,自身免疫性疾病(如肾病性慢性肾炎、系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎),变态反应性疾病(如 支气管哮喘、药物性皮炎),以及急性白血病、眼炎 及何杰金氏病,也用于某些严重感染所致的高热综合 治疗。 副作用:对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用;对重 症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用 氢化可的松作为天然皮质激素,疗效确切,在临床上 直不减其重要作用
氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗 过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能 不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如 支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎 及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合 治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重 症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一 直不减其重要作用
第二节合成路线及其选择 全合成需要30多步化学反应,工艺工程复杂,总收率太 低,无工业化生产价值 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如 从薯芧科植物得到薯芋皂素,从剑麻中得到剑麻皂素, 从龙舌竺中得到番麻皂素,从油脂废气物中获得豆甾 醇和β一谷甾醇,从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以 作为合成甾体药物半合成原料。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素,近年来, 由于薯芋皂素资源迅速减少,以及C一17边链微生物氧 化降解成功,国外以豆甾醇、β一谷甾醇作原料的比例 口上升
第二节 合成路线及其选择 全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太 低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如 从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素， 从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾 醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以 作为合成甾体药物半合成原料。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来， 由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧 化降解成功，国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例 已上升
82薯芋皂素 8-3剑麻皂素 84番麻皂素 8-5 醇 HO HO 8-6β-谷甾醇 87胆甾醇
OO HO OO HO H H OO HO H O HO HO HO 8-2 8-3 8-4 8-5 8-6 8-7 薯芋 皂素 剑 麻皂素 番麻皂素 豆甾醇 β －谷甾醇 胆甾醇
薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致,A环带有 羟基,B环带有双键,易于转化为Δ4-3-酮的活性结构, 合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原 料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富,但 尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构,可知必须 去掉薯芋皂素中的E、F环,而薯芋皂素经开环裂解去 掉E、F环后,可得到关键中间体一双烯醇酮醋酸酯 (8-8)。从8-8到氢化可的松,除将C-3羟基转化为 酮基,C一5,6双键移到C-4,5位,还需引入三个特定 的羟基
薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有 羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4 -3-酮的活性结构， 合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原 料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但 尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须 去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去 掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯 （8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C－3羟基转化为 酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定 的羟基
无法显示该图片 开环裂解 Aco 82薯芋皂素 CH OH CO OH 氢化可的松
OO HO CO AcO CH3 CO O CH2OH HO OH 8-2 薯芋 皂素 8-8 开环裂 解 氢 化可 的 松
这些基团的转化和引入,有的交易进行。如C-3 位的羟基经直接氧化可直接得到酮基,同时还伴有Δ5 双键的转位。C-21上有活泼氢,可通过卤代之后再转 化为羟基;利用Δ16双键存在,开经过环氧化反应转为 C-17位羟基,并且由于甾环的立体效应使得C-17位 羟基刚好为α一构型。最关键一步是C-11β一羟基的 引入。 由于C-11位周围没有活性功能基团的影响,采用化学 法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题 黑根霉菌和犁头霉菌:前者专一性的在C-11位引入a 羟基,而后者引入β羟基 工艺路线
这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C－3 位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5 双键的转位。C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转 化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为 C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位 羟基刚好为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的 引入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学 法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。 黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α 羟基，而后者引入β羟基。 工艺路线
黑根霉菌 CH, OAc O CH,I NNHCNH 犁头霉菌
OO HO CO CH2OH HO OH O CO AcO CH3 CO HO CH3 O CO O CH3 O CO O CH3 OH Br CO O CH3 OH CO O CH2 I OH CO O CH2OAc OH CO O CH3 O HO CO O CH3 O O CO O CH3 O Br OH CO O CH3 O OH CO O CH2 I O OH CO O CH2OAc O OH H2NCNHN CH2OAc O OH NNHCNH2 O O H2NCNHN CH2OAc OH NNHCNH2 HO O O 犁头霉菌 黑根霉菌
第三节生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 △5,16-孕甾二烯-3β一醇-20-酮一3-醋酸酯的制备 1.工艺原理 氧化开环,水解,消除等过程 (1)加压消除开环 在薯芋皂素结构中,边链是一个特殊的螺环系统,其 中E、F两环相连,且以螺环缩酮的形式相连,当缩酮 的α位含有活泼氢时,能在酸碱地协同催化下发生消除 而形成双键,其过程如下:
第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制备 1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程 （1）加压消除开环 在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其 中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮 的α位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除 而形成双键，其过程如下：
H A H OAc 人。Ho Aco
O O H HO O O H O HO O AcO OAc A+ B-