先导化合物结构优化策略(三) 改善化合物的血脑屏障通透性 戴青松
先导化合物结构优化策略(三) 改善化合物的血脑屏障通透性 戴青松
·血脑屏障是人体的天然屏障,它在保护中枢神经系统免受外 来物质干扰和伤害的同时,也阻碍了许多潜在的中枢神经系 统药物进入中枢增加了中枢神经系统药物研发的难度。简 述了化合物透过血脑屏障研究的新进展,从药物化学角度综 述了几种通过结构优化改善化合物透过血脑屏障的方法旨 在为中枢神经系统药物的优化提供思路。常用的几种改善 化合物血脑屏障通透性的策略包括:增加脂溶性、减少氢键 供体、简化分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基、 前药策略、修饰为主动转运体底物及规避易被P-糖蛋白识 别的结构等
• 血脑屏障是人体的天然屏障,它在保护中枢神经系统免受外 来物质干扰和伤害的同时,也阻碍了许多潜在的中枢神经系 统药物进入中枢,增加了中枢神经系统药物研发的难度。简 述了化合物透过血脑屏障研究的新进展,从药物化学角度综 述了几种通过结构优化改善化合物透过血脑屏障的方法,旨 在为中枢神经系统药物的优化提供思路。常用的几种改善 化合物血脑屏障通透性的策略包括:增加脂溶性、减少氢键 供体、简化分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基、 前药策略、修饰为主动转运体底物及规避易被P-糖蛋白识 别的结构等
随着社会老龄化和竞争压力的增大,中枢神经系统 ( centraInervoussystem,CNS)疾病已成为继心血管疾病之后 的第二大疾病。然而中枢神经系统药物研发的成功率却 很低,与心血管疾病药物20%的成功率相比中枢药物的成功 率只有8%。影响中枢药物研发成功的一个主要因素就是血 脑屏障,几乎阻挡了100%的大分子药物及大于98%的小分 子药物。因此除了需要具有较好的活性和代谢性质及较 低的毒性等性质之外,中枢神经系统药物还需要克服血脑 屏障在中枢系统达到足够的暴露量这是中枢药物研发成 功的关键前提
• 随着社会老龄化和竞争压力的增大,中枢神经系统 (centralnervoussystem,CNS)疾病已成为继心血管疾病之后 的第二大疾病。然而,中枢神经系统药物研发的成功率却 很低,与心血管疾病药物20%的成功率相比,中枢药物的成功 率只有8%。影响中枢药物研发成功的一个主要因素就是血 脑屏障，几乎阻挡了100%的大分子药物及大于98%的小分 子药物。因此,除了需要具有较好的活性和代谢性质及较 低的毒性等性质之外,中枢神经系统药物还需要克服血脑 屏障,在中枢系统达到足够的暴露量,这是中枢药物研发成 功的关键前提
·本文基于化合物透过血脑屏障的新研究概况,综述了几种通 过结构优化改善化合物透过血脑屏障的策略。这些策略包 括增加脂溶性、减少氢键供体、简化分子、增加刚性、降 低极性表面积、剔除羧基、前药策略、修饰为主动转运体 底物及规避易被P-糖蛋白识别的结构等期望这些改造策略 能够为中枢神经系统药物的研发提供理论指导和实践经验
• 本文基于化合物透过血脑屏障的新研究概况,综述了几种通 过结构优化改善化合物透过血脑屏障的策略。这些策略包 括增加脂溶性、减少氢键供体、简化分子、增加刚性、降 低极性表面积、剔除羧基、前药策略、修饰为主动转运体 底物及规避易被P-糖蛋白识别的结构等,期望这些改造策略 能够为中枢神经系统药物的研发提供理论指导和实践经验
1血脑屏障及其转运机制 ·血脑屏障由脑毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、基底 膜、周细胞以及星形胶质细胞等围成的神经胶质膜构成,其 中内皮细胞是血脑屏障的主要结构中枢药物必须透过内皮 细胞才能进入脑细胞。除内皮细胞与星形胶质细胞等形成 的物理屏障外,血脑屏障还包括各种酶与转运体形成的生化 屏障
1血脑屏障及其转运机制 • 血脑屏障由脑毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、基底 膜、周细胞以及星形胶质细胞等围成的神经胶质膜构成,其 中内皮细胞是血脑屏障的主要结构,中枢药物必须透过内皮 细胞才能进入脑细胞。除内皮细胞与星形胶质细胞等形成 的物理屏障外,血脑屏障还包括各种酶与转运体形成的生化 屏障
血脑屏障通透机制包括被动扩散、主动转运和外排转运等。 被动扩散是小分子药物进入大脑的主要方式。在正常情况 下脑毛细血管内皮细胞的有效孔径为14~18nm,直径小 于18nm的小分子可由被动扩散透过血脑屏障。主动转运 是一类需要能量和载体蛋白参与的逆浓度差、逆电化学梯 度的特殊转运方式。而外排转运系统主要通过P糖蛋主动 将毒性代谢物和异源性物质排出,以维持大脑正常的生理功 能
• 血脑屏障通透机制包括被动扩散、主动转运和外排转运等。 被动扩散是小分子药物进入大脑的主要方式。在正常情况 下,脑毛细血管内皮细胞的有效孔径为1.4～1.8nm,直径小 于1.8nm的小分子可由被动扩散透过血脑屏障。主动转运 是一类需要能量和载体蛋白参与的逆浓度差、逆电化学梯 度的特殊转运方式。而外排转运系统主要通过P-糖蛋主动 将毒性代谢物和异源性物质排出,以维持大脑正常的生理功 能
星形胶质细胞 周细胞 基底膜 毛细微血管腔 脑细胞外围 紧密连接 摄取转运体 外排转运体 神经元 被动散 转运 内皮细 9运 图1脑毛细血管截面示意图及血脑屏障的通透机制
2评价血脑屏障的常用参数 ·21评价血脑屏障的理化参数 与非中枢神经系统药物相比,氢键、脂溶性和分子大小等理化性 质较大地影响化合物的血脑屏障通透能力如①中枢神经系统药 物脂溶性一般较高,其LogP在2~5之间;②分子质量通常小于 450Da;③多为中性或弱碱性分子,pKa在7.5~10.5之间;④较少的 氢键供体数目(HBD,一般小于3:⑤较低的氢键结合能力,△LogP 通常小于2;⑥较低的分子极性表面积(PSA),般低于90A2;⑦多为 球形分子,增加支链会降低透过血脑屏障的能力;⑧分子柔性较低, 可旋转键数目少
2评价血脑屏障的常用参数 • 2.1评价血脑屏障的理化参数 • 与非中枢神经系统药物相比,氢键、脂溶性和分子大小等理化性 质较大地影响化合物的血脑屏障通透能力,如①中枢神经系统药 物脂溶性一般较高,其LogP在2～5之间;②分子质量通常小于 450Da;③多为中性或弱碱性分子,pKa在7.5～10.5之间;④较少的 氢键供体数目(HBD),一般小于3;⑤较低的氢键结合能力,△LogP 通常小于2;⑥较低的分子极性表面积(PSA),一般低于90Å2;⑦多为 球形分子,增加支链会降低透过血脑屏障的能力;⑧分子柔性较低, 可旋转键数目少
表1中枢药物的常用理化性质参数 主要参数 建议范围 评价 LogP 亲脂性分子更容易进入CNS MW ≤45051 CNS药物的分子通常较小 PSA <90A28 CNS药物的PSA较小 pKa 75~10.5 中性及弱碱性化合物易进入CNS HBD CNS药物的HBD数目较少 △LogP<2 [] CNS药物的△LoP更低 分子柔性7个环外的支链:CNS药物的柔性更小 0~8个可旋转键
22评价血脑屏障的实验参数 ·常用评价血脑屏障透过性质的实验参数包括:脑与血浆中全 药浓度的比值(B/P)、表观渗透系数(Papp)、外排率(ER)、 游离药物在脑与血浆中比值(Kp,u)、游离药物在血浆和脑 及脑脊液中的浓度(Cp,U、Cb,u、CCSF)等。 表2常用衡量血脑屏障通透性的实验参数.CNS表示可进 入中枢的化合物,CNS表示不可进入中枢的化合物 主要参数 建议范围 评价 B/P CNS: B/P>0.3 反映化合物的分布情况 CNS: B/P15×10°cm1衡量化合物过脑速率 CNs:Pan2.5 脑的能力 反映游离化合物的分布 情况 C 评价药物在各组织中的 CcsE 游离浓度
• 2.2评价血脑屏障的实验参数 • 常用评价血脑屏障透过性质的实验参数包括:脑与血浆中全 药浓度的比值(B/P)、表观渗透系数(Papp)、外排率(ER)、 游离药物在脑与血浆中比值(Kp,uu)、游离药物在血浆和脑 及脑脊液中的浓度(Cp,u、Cb,u、CCSF)等