手性合成导 Introduction to Chiral Synthesis 沙耀武 62783878 shay(tsinghua. edu.cn
手性合成导论 Introduction to Chiral Synthesis 沙耀武 62783878 shayw@tsinghua.edu.cn
参考书 《手性合成》-林国强,陈耀全,陈新滋,李月明蓍 科学出版社,2000年3月 《立体化学》--叶秀林著;北京大学出版社,1999 年10月。 《手性化合物的现代研究方法》-尤田巴著;中国 科学技术大学出版社,1993年 《不对称催化反应进展》-般元骐,蒋耀忠主编;科 学出版社,2000,6月
参 考 书 • 《不对称催化反应进展》--殷元骐，蒋耀忠主编；科 学出版社，2000，6月。 •《手性合成》--林国强，陈耀全，陈新滋，李月明 著； 科学出版社，2000年3月。 •《立体化学》--叶秀林 著；北京大学出版社，1999 年10月。 •《手性化合物的现代研究方法》--尤田巴 著；中国 科学技术大学出版社，1993年
第一章绪论 手性合成( Chiral Synthesis)=不对称合成( Asymetric Synthesis 高等有机化学( Advanced Organic Chemistry) 高等有机化学:有效的反应+反应机理+立体化学。 手性合成:有效的反应+反应机理+立体化学+手性+合成 看问题,分析问题,解决问题
第一章 绪 论 手性合成：有效的反应+反应机理＋立体化学＋手性＋合成 看问题，分析问题，解决问题 手性合成(Chiral Synthesis)=不对称合成(Asymetric Synthesis) 高等有机化学(Advanced Organic Chemistry) 高等有机化学：有效的反应+反应机理＋立体化学
绪论内容 立体结构的表征 手性基本概念 手性的意义 命名中手性的表征 对映体的组成分析 绝对构型的测定
绪 论 内 容 • 立体结构的表征 • 手性基本概念 • 手性的意义 • 命名中手性的表征 • 对映体的组成分析 • 绝对构型的测定
1.立体结构的表征 CHO CHO CHO OH OH OH H OH CH2OH H OH CH,OH OH CH,OH OH CH,OH 立体结构式 Fischer式 锯木架式 Newmann式 飞楔式 立体结构式(飞楔式): 优点:最直观、真实地反应分子的立体特征。 缺点:1、书写烦琐。2、研究构象问题时不太方便。 Fischer投影式 优点:表达对映体和非对映体关系时方便 缺点:不能直观地表达出整个大分子的立体形象。 锯木架式 优点:书写方便和大分子立体形象方面都能兼顾 缺点:在准确表达某一个碳的立体构型时,力度不够。 lemann投影式 优点:表征两个相邻碳上取代基的重叠关系时很形象,书写方便。 缺点:只限于表征两个相邻碳上取代基的重叠关系时使用。 赤式-苏式
1. 立体结构的表征 H H CHO CH2OH OH OH CHO H OH H OH CH2OH H H CHO CH2OH OH OH OH OHC H CH2OH H OH 立体结构式 飞楔式 Fischer式 锯木架式 Newmann式 Newmann投影式： 优点：表征两个相邻碳上取代基的重叠关系时很形象，书写方便。 缺点：只限于表征两个相邻碳上取代基的重叠关系时使用。 赤式-----------苏式 立体结构式(飞楔式)： 优点：最直观、真实地反应分子的立体特征。 缺点：1、书写烦琐。2、研究构象问题时不太方便。 Fischer投影式： 优点：表达对映体和非对映体关系时方便。 缺点：不能直观地表达出整个大分子的立体形象。 锯木架式： 优点：书写方便和大分子立体形象方面都能兼顾 缺点：在准确表达某一个碳的立体构型时，力度不够
2手性基本概念 狭义手性:左手和右手互成镜像但又不能重合的性质 义手性:一个物体不能与其镜像重合的性质。 手性物体,手性分子,对映体,非对映体 光学性质:手性分子能够使偏振光的震动平面发生偏转 =(-),d=(+),(dl)=(±)=rec
2 手性基本概念 狭义手性：左手和右手互成镜像但又不能重合的性质。 广义手性：一个物体不能与其镜像重合的性质。 手性物体，手性分子，对映体，非对映体 光学性质：手性分子能够使偏振光的震动平面发生偏转: l=(-), d=(+), (dl)=()=rec
3.手性的意义 人类所做的一切努力都是为了生存和不断改善生存的质 量。人得病,要吃药。手性技术的最大市场是制药领坷 1997年全球单一手性药物的年销售额达到900亿美元。目 前正在开发的1200种新药中,三分之二是手性的。预计 到2005年,世界上合成新药中约有60%为单一对映体药物。 美国FDA已经规定,已批准的消旋体药物的单一对映体 为新的化学实体(NCE) ·每一个不对称反应的发现,都可以促使一些新的手性药 物走向市场。手性药物的发展又促进了手性合成的发展
3 . 手性的意义 •每一个不对称反应的发现，都可以促使一些新的手性药 物走向市场。手性药物的发展又促进了手性合成的发展。 •人类所做的一切努力都是为了生存和不断改善生存的质 量。人得病，要吃药。手性技术的最大市场是制药领域。 •1997年全球单一手性药物的年销售额达到900亿美元。目 前正在开发的1200种新药中，三分之二是手性的。预计 到2005年，世界上合成新药中约有60%为单一对映体药物。 •美国FDA已经规定，已批准的消旋体药物的单一对映体 为新的化学实体(NCE)
31相同活性,但程度不同 COOH COOH COOH COOH H3C H CH CHCH3 H3CHC CH? CH2 D-S OCH3 H3CO R CH CH L, R S/R=35Times S/R=28Times
3.1相同活性，但程度不同 COOH H3C H OCH3 COOH H CH3 D-, S H3CO L-, R Naproxen 萘普生 S/R=35Times D-, S L-, R COOH H3C H CHCH3 CH2 CH3 COOH H CH3 H3CHC CH2 CH3 Ibuprofen 布洛芬 S/R=28Times
3单一对映体有希望的活性 CHOH Cl2CHCONH-+H NHCOCHCI HO Chloramphenicol 氯霉素 L-,(R,R) NO, 02 广谱抗生素治疟药 完全没有药效 COOH COOH L-,S-,(-),l- H,N H3C NH2 降血压药物 CH2 a-Methyldopa 甲基多巴 D,R,(+) OH OH 没有药效 OH D, R,(+), d
3.2单一对映体有希望的活性 CH2OH Cl2CHCONH H H OH NO2 CH2OH NHCOCHCl H 2 HO H NO2 L-, (R,R)- D-, (S,S)- Chloramphenicol 氯霉素 广谱抗生素治疟药 完全没有药效 COOH CH2 H2N CH3 OH OH COOH CH2 H3C NH2 OH OH a-Methyldopa a-甲基多巴 L-, S-, (-), l- D,R,(+),d L-, S-, (-), l- 降血压药物 D,R,(+),d 没有药效
33对映体有相反的活性 CH2CHMe CH2 CHMez H3C CH3 S(-),神经抑制剂 CH,CH3 O CH,CH3 O R(+),神经兴奋剂, NH IN、NH 引起痉挛 O O S(-) H3C d-有类吗啡强兴奋作用。 1-有抗兴奋作用。 XOH Z-Etozoline 1(},代谢物有利尿作用 d-,(+),抑制利尿作用 O
3.3对映体有相反的活性 N OH CH3 H3C * d-有类吗啡强兴奋作用。 l-有抗兴奋作用。 N S O O N O * Z-Etozoline l-,(-)-,代谢物有利尿作用 d-,(+)-,抑制利尿作用 CH2CHMe2 H3C H HN NH O O O CH2CH3 S,(-) CH2CHMe2 H CH3 HN NH O O O CH2CH3 R,(+) S,(-), 神经抑制剂 R,(+), 神经兴奋剂， 引起痉挛